• -Eine Filmtablette enthält 0,275 mg Natrium.
• +Eine Filmtablette enthält 0,275 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 200 mg.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 400 mg (2 Tabletten à 200 mg) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 800 mg).
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 400 mg (2 Tabletten à 200 mg) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 800 mg).
• -Das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Reduktion der Dosis und/oder einen Unterbruch der Behandlung mit Nexavar notwendig machen. Im Bedarfsfall wird eine Dosisreduktion auf 200 mg (1 Tablette) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 400 mg) empfohlen.
• +Das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Reduktion der Dosis und/oder einen Unterbruch der Behandlung mit Nexavar notwendig machen. Im Bedarfsfall wird eine Dosisreduktion auf 200 mg (1 Tablette) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 400 mg) empfohlen.
• -Im Bedarfsfall sollte die Dosis auf 600 mg täglich bei geteilter Gabe (zwei Tabletten zu 200 mg und eine Tablette zu 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) verringert werden.
• -Ist eine weitere Dosisreduktion erforderlich, kann Nexavar auf eine Tagesdosis von 400 mg (1 Tablette zu 200 mg 2× täglich), in einem weiteren Dosisreduktionsschritt auf 200 mg pro Tag, reduziert werden. Nach Besserung von nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Nexavar-Dosis wieder gesteigert werden.
• +Im Bedarfsfall sollte die Dosis auf 600 mg täglich bei geteilter Gabe (zwei Tabletten zu 200 mg und eine Tablette zu 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) verringert werden.
• +Ist eine weitere Dosisreduktion erforderlich, kann Nexavar auf eine Tagesdosis von 400 mg (1 Tablette zu 200 mg 2× täglich), in einem weiteren Dosisreduktionsschritt auf 200 mg pro Tag, reduziert werden. Nach Besserung von nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Nexavar-Dosis wieder gesteigert werden.
• -Patienten mit einer milden, mässigen oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Dialysepatienten vor.
• +Patienten mit einer milden, mässigen oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Dialysepatienten vor.
• -Hand-Fuss-Haut-Reaktion und Rash sind die häufigsten Hautreaktionen. Im Allgemeinen sind sie leicht bis mittelschwer und treten in den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nexavar auf. Je nach Schweregrad ist eine topische Behandlung, eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In schwerwiegenden oder persistierenden Fällen muss die Behandlung mit Nexavar abgebrochen werden.
• +Hand-Fuss-Haut-Reaktion und Rash sind die häufigsten Hautreaktionen. Im Allgemeinen sind sie leicht bis mittelschwer und treten in den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nexavar auf. Je nach Schweregrad ist eine topische Behandlung, eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). In schwerwiegenden oder persistierenden Fällen muss die Behandlung mit Nexavar abgebrochen werden.
• -Nexavar beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. In der Phase-III Studie zum differenzierten Schilddrüsenkrebs lag der Ausgangsspiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) bei 99% der Patienten unter 0.5 mU/L. Eine Erhöhung der TSH - Spiegel auf über 0.5 mU/L (beeinträchtigte TSH-Suppression) wurde in 41% der mit Nexavar behandelten Patienten und in 16% der mit Placebo behandelten Patienten gemessen. Bei diesen Patienten betrug der mediane TSH – Wert unter Nexavar – Behandlung 1.6 mU/L und 25% dieser Patienten zeigten TSH-Spiegel über 4.4 mU/L. Die TSH-Werte sollten monatlich überwacht werden und wenn nötig sollte die Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs angepasst werden.
• +Nexavar beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. In der Phase-III Studie zum differenzierten Schilddrüsenkrebs lag der Ausgangsspiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) bei 99% der Patienten unter 0.5 mU/L. Eine Erhöhung der TSH - Spiegel auf über 0.5 mU/L (beeinträchtigte TSH-Suppression) wurde in 41% der mit Nexavar behandelten Patienten und in 16% der mit Placebo behandelten Patienten gemessen. Bei diesen Patienten betrug der mediane TSH – Wert unter Nexavar – Behandlung 1.6 mU/L und 25% dieser Patienten zeigten TSH-Spiegel über 4.4 mU/L. Die TSH-Werte sollten monatlich überwacht werden und wenn nötig sollte die Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs angepasst werden.
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotischthrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Sorafenib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Sorafenib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• +Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotischthrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Sorafenib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Sorafenib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• -Zur Einnahme bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) liegen keine Daten vor. Da Sorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz erhöht sein (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Zur Einnahme bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) liegen keine Daten vor. Da Sorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz erhöht sein (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Auf Grund der Resultate aus präklinischen Studien muss davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die weibliche und männliche Fertilität einschränken kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Auf Grund der Resultate aus präklinischen Studien muss davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die weibliche und männliche Fertilität einschränken kann (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In-vitro Untersuchungen zeigen, dass Sorafenib die Glukuronidierung über UGT 1A1 und UGT 1A9 hemmt. Die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter durch UGT 1A1 metabolisiert wird, führte zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 67-120%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Sorafenib mit Substraten von UGT 1A1 und UGT 1A9 könnte somit zu erhöhten Spiegeln dieser Substrate führen. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Nexavar mit Arzneimitteln, welche hauptsächlich glukuronidiert werden (z.B. Barbiturate, Irinotecan, Paclitaxel, Estradiol, Propofol), ist deshalb Vorsicht geboten.
• +In-vitro Untersuchungen zeigen, dass Sorafenib die Glukuronidierung über UGT 1A1 und UGT 1A9 hemmt. Die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter durch UGT 1A1 metabolisiert wird, führte zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 67-120%.
• +Die gleichzeitige Gabe von Sorafenib mit Substraten von UGT 1A1 und UGT 1A9 könnte somit zu erhöhten Spiegeln dieser Substrate führen. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Nexavar mit Arzneimitteln, welche hauptsächlich glukuronidiert werden (z.B. Barbiturate, Irinotecan, Paclitaxel, Estradiol, Propofol), ist deshalb Vorsicht geboten.
• -Sorafenib hemmt in vitro CYP 2C19, CYP 2D6 und CYP 3A4. Nach 4-wöchiger Behandlung mit Sorafenib änderte die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Midazolam (Substrat von CYP 3A4), Dextromethorphan (Substrat von CYP 2D6) oder Omeprazol (Substrat von CYP 2C19) die Kinetik dieser Substrate jedoch nicht. Aus diesem Grunde erscheint eine klinische pharmakokinetische Interaktion mit Substraten der genannten CYP-Isoformen wenig wahrscheinlich.
• -Weiterhin hemmt Sorafenib in vitro CYP 2B6, CYP 2C8 und CYP 2C9. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Paclitaxel zu einer Erhöhung statt einer Abnahme in der Exposition von 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP 2C8 entsteht. Daten mit anderen CYP 2C8 Substraten wie Rosiglitazon oder Repaglinid liegen nicht vor.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib und Cyclophosphamid wurde eine geringe Abnahme der Cyclophosphamid-Exposition, aber keine Abnahme der systemischen Exposition von 4-OH Cyclophosphamid, dem aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid, der hauptsächlich durch CYP 2B6 gebildet wird, beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Sorafenib in vivo kein Inhibitor von CYP 2B6 ist.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Substraten dieser CYP-Isoenzyme könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Bei Kombination mit Coumarin-Derivaten (CYP 2C9) ist Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP 3A4 Inhibitoren
• -Die Einnahme des starken CYP 3A4-Inhibitors Ketoconazol (1× täglich während 7 Tagen) hatte keinen Einfluss auf die AUC bei Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Sorafenib und CYP 3A4-Inhibitoren erscheint deshalb unwahrscheinlich.
• -CYP 3A4 Induktoren
• +Sorafenib hemmt in vitro CYP 2C19, CYP 2D6 und CYP 3A4. Nach 4-wöchiger Behandlung mit Sorafenib änderte die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Midazolam (Substrat von CYP 3A4), Dextromethorphan (Substrat von CYP 2D6) oder Omeprazol (Substrat von CYP 2C19) die Kinetik dieser Substrate jedoch nicht. Aus diesem Grunde erscheint eine klinische pharmakokinetische Interaktion mit Substraten der genannten CYP-Isoformen wenig wahrscheinlich.
• +Weiterhin hemmt Sorafenib in vitro CYP 2B6, CYP 2C8 und CYP 2C9. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Paclitaxel zu einer Erhöhung statt einer Abnahme in der Exposition von 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP 2C8 entsteht. Daten mit anderen CYP 2C8 Substraten wie Rosiglitazon oder Repaglinid liegen nicht vor.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib und Cyclophosphamid wurde eine geringe Abnahme der Cyclophosphamid-Exposition, aber keine Abnahme der systemischen Exposition von 4-OH Cyclophosphamid, dem aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid, der hauptsächlich durch CYP 2B6 gebildet wird, beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Sorafenib in vivo kein Inhibitor von CYP 2B6 ist.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Substraten dieser CYP-Isoenzyme könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Bei Kombination mit Coumarin-Derivaten (CYP 2C9) ist Vorsicht geboten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +CYP 3A4 Inhibitoren
• +Die Einnahme des starken CYP 3A4-Inhibitors Ketoconazol (1× täglich während 7 Tagen) hatte keinen Einfluss auf die AUC bei Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Sorafenib und CYP 3A4-Inhibitoren erscheint deshalb unwahrscheinlich.
• +CYP 3A4 Induktoren
• -Die gleichzeitige Einnahme von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2, verabreicht einmal alle 21 Tage) und Sorafenib (200 mg zweimal täglich oder 400 mg zweimal täglich, verabreicht an den Tagen 2 bis 19 eines 21-tägigen Zyklus), mit einer dreitägigen Dosierungspause rund um die Verabreichung von Docetaxel, führte zu einem 36-80%igen Anstieg des AUC-Wertes von Docetaxel und zu einem 16-32%igen Anstieg des Cmax-Wertes von Docetaxel. Klinische Erfahrungen zur Komedikation von Docetaxel und Sorafenib liegen nicht vor. Daher sollte diese Kombination nicht verabreicht werden.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2, verabreicht einmal alle 21 Tage) und Sorafenib (200 mg zweimal täglich oder 400 mg zweimal täglich, verabreicht an den Tagen 2 bis 19 eines 21-tägigen Zyklus), mit einer dreitägigen Dosierungspause rund um die Verabreichung von Docetaxel, führte zu einem 36-80%igen Anstieg des AUC-Wertes von Docetaxel und zu einem 16-32%igen Anstieg des Cmax-Wertes von Docetaxel. Klinische Erfahrungen zur Komedikation von Docetaxel und Sorafenib liegen nicht vor. Daher sollte diese Kombination nicht verabreicht werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Neomycin interferiert mit dem enterohepatischen Kreislauf von Sorafenib, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Sorafenib führt. Bei gesunden Freiwilligen nahm nach fünftägiger Behandlung mit Neomycin die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% ab (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Neomycin interferiert mit dem enterohepatischen Kreislauf von Sorafenib, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Sorafenib führt. Bei gesunden Freiwilligen nahm nach fünftägiger Behandlung mit Neomycin die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% ab (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Es liegen keine Daten über die Verwendung von Sorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Nexavar sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist klar erforderlich.
• +Es liegen keine Daten über die Verwendung von Sorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Nexavar sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist klar erforderlich.
• -Es liegen keine hinreichende klinische Daten vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen jedoch darauf schließen, dass Sorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine hinreichende klinische Daten vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen jedoch darauf schließen, dass Sorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie.
• +Selten: Thrombotische Mikroangiopathie.
• -Ohne Angabe: «Radiation Recall» Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse*.
• +Ohne Angabe: "Radiation Recall" Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse*.
• -Siehe Angaben im Kapitel «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe Angaben im Kapitel "Wirkungsmechanismus" .
• -In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, welche nephrektomiert wurden und bereits eine systemische Tumortherapie vorwiegend mit Zytokinen erhalten hatten, entweder auf Sorafenib 400 mg 2× täglich (n=384) oder auf Placebo (n=385) randomisiert. Bei 137 Patienten wurde die Vortherapie adjuvant oder neoadjuvant verabreicht und Sorafenib war die Ersttherapie der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung.
• -In einer Interimsanalyse wurde im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben mit 167 vs. 84 Tagen ein signifikanter Vorteil bei Sorafenib beobachtet (HR 0.44, CI 0.35, 0.55; p <0.0001). Bei Patienten, welche Sorafenib als Ersttherapie der metastasierten Erkrankung erhielten, betrug das progressionsfreie Überleben 172 Tage unter Sorafenib verglichen mit 85 Tagen unter Placebo (HR 0.56, CI 0.33, 0.93). Die Ansprechrate betrug nach Auswertung durch ein unabhängiges radiologisches Komitee (gemäss Recist-Kriterien) 2.1% vs. 0.0%.
• -In einer kleineren Phase-II-Studie bei 202 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom war das progressionsfreie Überleben 163 vs. 41 Tage (HR 0.29, p=0.0001).
• +In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, welche nephrektomiert wurden und bereits eine systemische Tumortherapie vorwiegend mit Zytokinen erhalten hatten, entweder auf Sorafenib 400 mg 2× täglich (n=384) oder auf Placebo (n=385) randomisiert. Bei 137 Patienten wurde die Vortherapie adjuvant oder neoadjuvant verabreicht und Sorafenib war die Ersttherapie der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung.
• +In einer Interimsanalyse wurde im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben mit 167 vs. 84 Tagen ein signifikanter Vorteil bei Sorafenib beobachtet (HR 0.44, CI 0.35, 0.55; p <0.0001). Bei Patienten, welche Sorafenib als Ersttherapie der metastasierten Erkrankung erhielten, betrug das progressionsfreie Überleben 172 Tage unter Sorafenib verglichen mit 85 Tagen unter Placebo (HR 0.56, CI 0.33, 0.93). Die Ansprechrate betrug nach Auswertung durch ein unabhängiges radiologisches Komitee (gemäss Recist-Kriterien) 2.1% vs. 0.0%.
• +In einer kleineren Phase-II-Studie bei 202 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom war das progressionsfreie Überleben 163 vs. 41 Tage (HR 0.29, p=0.0001).
• -In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie bei 602 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zeigte das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil für Nexavar gegenüber Placebo mit 324 vs. 241 Tagen (HR 0.69, Cl 95, 0.55, 0.87, p <0.001).
• -Die Zeit bis zur Progression des Tumors (time to tumour progression, TTP, ausgewertet durch unabhängige radiologische Beurteilung) war signifikant länger im Nexavar-Arm (HR 0.58, p <0.001).
• +In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie bei 602 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zeigte das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil für Nexavar gegenüber Placebo mit 324 vs. 241 Tagen (HR 0.69, Cl 95, 0.55, 0.87, p <0.001).
• +Die Zeit bis zur Progression des Tumors (time to tumour progression, TTP, ausgewertet durch unabhängige radiologische Beurteilung) war signifikant länger im Nexavar-Arm (HR 0.58, p <0.001).
• -Der überwiegende Teil der Patienten hatte eine leichtgradige Leberinsuffizienz (Child-Pugh A). 20 Patienten (davon 14 mit Nexavar behandelt) hatten eine Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B (Score 7-9; bei 13 Patienten betrug der Score 7) und ein Patient mit Child-Pugh C wurde randomisiert, aber nicht mit Nexavar behandelt.
• +Der überwiegende Teil der Patienten hatte eine leichtgradige Leberinsuffizienz (Child-Pugh A). 20 Patienten (davon 14 mit Nexavar behandelt) hatten eine Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B (Score 7-9; bei 13 Patienten betrug der Score 7) und ein Patient mit Child-Pugh C wurde randomisiert, aber nicht mit Nexavar behandelt.
• -In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie wurden 417 Patienten mit progredientem, Radiojod-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf Nexavar oder Placebo randomisiert. Die Mehrheit der Patienten (57%) hatte ein papilläres Schilddrüsenkarzinom, 25% hatte ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom und 10% ein wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom.
• -Im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben (PFS, ausgewertet durch eine unabhängige radiologische Beurteilung) wurde mit 10.8 Monaten vs. 5.8 Monaten ein signifikanter Vorteil für Nexavar beobachtet (HR 0.587; 95% CI 0.454, 0.758; p<0.0001).
• -Das Gesamtüberleben war statistisch nicht unterschiedlich für Nexavar gegenüber Placebo (HR 0.80, 95% CI 0.54-1.19, p=0.14). Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Armen nicht erreicht. Die Ansprechrate war signifikant höher in der Nexavar-behandelten Gruppe (12.2 vs. 0.5%, p<0.001).
• +In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie wurden 417 Patienten mit progredientem, Radiojod-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf Nexavar oder Placebo randomisiert. Die Mehrheit der Patienten (57%) hatte ein papilläres Schilddrüsenkarzinom, 25% hatte ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom und 10% ein wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom.
• +Im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben (PFS, ausgewertet durch eine unabhängige radiologische Beurteilung) wurde mit 10.8 Monaten vs. 5.8 Monaten ein signifikanter Vorteil für Nexavar beobachtet (HR 0.587; 95% CI 0.454, 0.758; p<0.0001).
• +Das Gesamtüberleben war statistisch nicht unterschiedlich für Nexavar gegenüber Placebo (HR 0.80, 95% CI 0.54-1.19, p=0.14). Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Armen nicht erreicht. Die Ansprechrate war signifikant höher in der Nexavar-behandelten Gruppe (12.2 vs. 0.5%, p<0.001).
• -Die relative Bioverfügbarkeit von Nexavar Filmtabletten im Vergleich zu einer oralen Sorafeniblösung beträgt 38–49%. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die tmax beträgt etwa 3 Stunden.
• +Die relative Bioverfügbarkeit von Nexavar Filmtabletten im Vergleich zu einer oralen Sorafeniblösung beträgt 38–49%. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die tmax beträgt etwa 3 Stunden.
• -Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC erhöhten sich unterproportional, wenn die Dosierung über 400 mg 2× täglich hinausgesteigert wurde. Die Verabreichung von Nexavar während 7 Tagen führte zu einer 2.5- bis 7-fachen Kumulation im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis. Die Steady-State-Konzentration von Sorafenib wird nach 7 Tagen erreicht.
• +Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC erhöhten sich unterproportional, wenn die Dosierung über 400 mg 2× täglich hinausgesteigert wurde. Die Verabreichung von Nexavar während 7 Tagen führte zu einer 2.5- bis 7-fachen Kumulation im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis. Die Steady-State-Konzentration von Sorafenib wird nach 7 Tagen erreicht.
• -Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert, 70–85% der im Plasma zirkulierenden Sorafenibanalyten sind unverändertes Sorafenib. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP 3A4 wie auch durch Glukuronidierung via UGT1A9 und UGT1A1 und es unterliegt daher einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf: Sorafenib-Konjugate können im Verdauungstrakt durch die bakterielle Glucuronidase gespalten werden, was die Reabsorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe von Neomycin interferiert mit diesem Prozess, wodurch sich die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% vermindert.
• +Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert, 70–85% der im Plasma zirkulierenden Sorafenibanalyten sind unverändertes Sorafenib. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP 3A4 wie auch durch Glukuronidierung via UGT1A9 und UGT1A1 und es unterliegt daher einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf: Sorafenib-Konjugate können im Verdauungstrakt durch die bakterielle Glucuronidase gespalten werden, was die Reabsorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe von Neomycin interferiert mit diesem Prozess, wodurch sich die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% vermindert.
• -Die Eliminationshalbwertszeit für Sorafenib liegt bei 25-48 Stunden.
• +Die Eliminationshalbwertszeit für Sorafenib liegt bei 25-48 Stunden.
• -Patienten mit Leberzellkarzinom mit einer milden (Child-Pugh A) oder mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) weisen eine ähnliche Pharmakokinetik von Sorafenib auf wie Patienten ohne Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit Child-Pugh A und Child-Pugh B war vergleichbar mit derjenigen gesunder Freiwilliger. Die Kinetik von Sorafenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberzellkarzinom mit einer milden (Child-Pugh A) oder mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) weisen eine ähnliche Pharmakokinetik von Sorafenib auf wie Patienten ohne Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit Child-Pugh A und Child-Pugh B war vergleichbar mit derjenigen gesunder Freiwilliger. Die Kinetik von Sorafenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe auch Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer klinischen Studie wurde die Kinetik nach oraler Gabe von 400 mg Sorafenib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Patienten mit einer milden (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) mässigen (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht. Dabei konnte kein Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion und der Kinetik von Sorafenib festgestellt werden.
• +In einer klinischen Studie wurde die Kinetik nach oraler Gabe von 400 mg Sorafenib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Patienten mit einer milden (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) mässigen (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht. Dabei konnte kein Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion und der Kinetik von Sorafenib festgestellt werden.
• -Sorafenib wurde den üblichen Genotoxizitätsprüfungen unterzogen. Die Studien ergaben allesamt negative Resultate. Lediglich beim in vitro Test für Klastogenizität bei metabolischer Aktivierung in CHO («Chinese Hamster Ovaries»)-Zellen wurde eine Zunahme der chromosomalen Aberrationen festgestellt. Ein Zwischenprodukt der Sorafenibsynthese, welches als Verunreinigung im Endprodukt vorhanden ist (<0.15%), ergab einen positiven Befund in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test). Sorafenib erwies sich weder im Ames-Test (die verwendete Testsubstanz enthielt 0.34% des besagten Zwischenproduktes) noch in einem in vivo Testsystem («Mouse Micronucleus Assay») als genotoxisch.
• +Sorafenib wurde den üblichen Genotoxizitätsprüfungen unterzogen. Die Studien ergaben allesamt negative Resultate. Lediglich beim in vitro Test für Klastogenizität bei metabolischer Aktivierung in CHO ( "Chinese Hamster Ovaries" )-Zellen wurde eine Zunahme der chromosomalen Aberrationen festgestellt. Ein Zwischenprodukt der Sorafenibsynthese, welches als Verunreinigung im Endprodukt vorhanden ist (<0.15%), ergab einen positiven Befund in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test). Sorafenib erwies sich weder im Ames-Test (die verwendete Testsubstanz enthielt 0.34% des besagten Zwischenproduktes) noch in einem in vivo Testsystem ( "Mouse Micronucleus Assay" ) als genotoxisch.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.