• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Carvedilol Spirig HC 3,125: Tabletten zu 3,125 mg Carvedilol
• +Carvedilol Spirig HC 6,25: Tabletten zu 6,25 mg Carvedilol
• +Carvedilol Spirig HC 12,5: Tabletten zu 12,50 mg Carvedilol
• +Carvedilol Spirig HC 25: Tabletten zu 25 mg Carvedilol
• -Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.
• +Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.
• -Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und moderat bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und moderat bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich (siehe auch "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol Spirig HC kontraindiziert (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen»).
• +Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol Spirig HC kontraindiziert (siehe auch "Pharmakokinetik" , "Kontraindikationen" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -·Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen
• -·Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen
• -·Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf)
• -·Allergische Rhinitis
• -·Glottisödem
• -·Cor pulmonale
• -·Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block)
• -·Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg)
• -·Atrioventrikulärer (AV-) Block II. und III. Grades
• -·Schwere Bradykardie (weniger als 45–50 Schläge/min in Ruhe)
• -·Kardiogener Schock
• -·Herzinfarkt mit Komplikationen
• -·Klinisch manifeste Leberinsuffizienz
• -·Metabolische Azidose
• -·Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)
• -·Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ
• -·Stillzeit
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +-Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen
• +-Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen
• +-Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf)
• +-Allergische Rhinitis
• +-Glottisödem
• +-Cor pulmonale
• +-Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block)
• +-Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg)
• +-Atrioventrikulärer (AV-) Block II. und III. Grades
• +-Schwere Bradykardie (weniger als 45–50 Schläge/min in Ruhe)
• +-Kardiogener Schock
• +-Herzinfarkt mit Komplikationen
• +-Klinisch manifeste Leberinsuffizienz
• +-Metabolische Azidose
• +-Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)
• +-Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ
• +-Stillzeit
• -·Kindern
• -·Labiler oder sekundärer Hypertonie
• -·Instabiler Angina pectoris
• -·Kompletten Schenkelblockbildern
• -·Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom), da Beta-Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können
• -·Frischem Herzinfarkt
• -·Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase)
• -·Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (Alpha1-Rezeptor-Antagonisten)
• +-Kindern
• +-Labiler oder sekundärer Hypertonie
• +-Instabiler Angina pectoris
• +-Kompletten Schenkelblockbildern
• +-Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom), da Beta-Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können
• +-Frischem Herzinfarkt
• +-Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase)
• +-Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (Alpha1-Rezeptor-Antagonisten)
• -Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung»). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.
• +Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung" ). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.
• -In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7% und Synkope bei 3,4 % der Herzinsuffizienzpatienten unter Carvedilol-Therapie vor, versus 3,6% resp. 2,5% bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7% und Synkope bei 3,4 % der Herzinsuffizienzpatienten unter Carvedilol-Therapie vor, versus 3,6% resp. 2,5% bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe «Interaktionen».
• +Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe "Interaktionen" .
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol Spirig HC auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Spirig HC-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Spirig HC-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE-Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol Spirig HC eine AV-Überleitung verlangsamen können und Carvedilol Spirig HC den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol Spirig HC auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Spirig HC-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Spirig HC-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE-Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol Spirig HC eine AV-Überleitung verlangsamen können und Carvedilol Spirig HC den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch "Interaktionen" ).
• -·sie sollten die Therapie mit Carvedilol Spirig HC nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
• -·Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
• -·Sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
• -·sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
• -·Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
• -·herzinsuffiziente Patienten sollten Carvedilol Spirig HC während des Essens einnehmen;
• -·diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihrer Blutzuckerwerte ihrem Arzt mitteilen;
• +sie sollten die Therapie mit Carvedilol Spirig HC nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
• +-Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
• +-Sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
• +sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
• +-Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
• +herzinsuffiziente Patienten sollten Carvedilol Spirig HC während des Essens einnehmen;
• +diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihrer Blutzuckerwerte ihrem Arzt mitteilen;
• -Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf einen Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf einen Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe "Interaktionen" ).
• -In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
• +In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
• -Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
• +Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
• -Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
• +Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe "Pharmakokinetik" und "Metabolismus" ). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine in-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine in-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.
• -In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
• +In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
• -Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Falls die Behandlung mit Carvedilol Spirig HC perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
• +Falls die Behandlung mit Carvedilol Spirig HC perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe "Überdosierung" für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Beta-Blocker verringern die plazentare Perfusion, was zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und Frühgeburten führen kann. Ausserdem können bei Föten und Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Bei Neugeborenen kann während der postnatalen Phase ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen bestehen. Es liegen keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien für teratogene Wirkungen von Carvedilol vor.
• +In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Beta-Blocker verringern die plazentare Perfusion, was zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und Frühgeburten führen kann. Ausserdem können bei Föten und Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Bei Neugeborenen kann während der postnatalen Phase ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen bestehen. Es liegen keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien für teratogene Wirkungen von Carvedilol vor.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (< 1/10, ≥1/100), Gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000), Selten (< 1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (< 1/10'000).
• -Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: Chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (< 1/10, ≥1/100), Gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000), Selten (< 1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (< 1/10'000).
• +Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: Chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.
• -Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• +Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• -Häufig: Anämie.
• -Selten: Thrombozytopenie.
• -Sehr selten: Leukopenie.
• +Häufig: Anämie.
• +Selten: Thrombozytopenie.
• +Sehr selten: Leukopenie.
• -Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).
• +Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).
• -Häufig: Hypervolämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus.
• +Häufig: Hypervolämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus.
• -Häufig: Depression, depressive Verstimmung.
• -Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.
• -Sehr selten: Psychosen.
• +Häufig: Depression, depressive Verstimmung.
• +Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.
• +Sehr selten: Psychosen.
• -Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Häufig: Synkope, Präsynkope.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• +Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Synkope, Präsynkope.
• +Gelegentlich: Parästhesie.
• -Häufig: Sehstörungen, verminderte Tränensekretion (trockenes Auge), Augenreizung.
• +Häufig: Sehstörungen, verminderte Tränensekretion (trockenes Auge), Augenreizung.
• -Sehr häufig: Herzinsuffizienz.
• -Häufig: Bradykardie.
• -Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.
• +Sehr häufig: Herzinsuffizienz.
• +Häufig: Bradykardie.
• +Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.
• -Sehr häufig: Hypotonie.
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.
• +Sehr häufig: Hypotonie.
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.
• -Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.
• -Selten: Nasale Kongestion.
• +Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.
• +Selten: Nasale Kongestion.
• -Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.
• -Gelegentlich: Obstipation.
• -Selten: Mundtrockenheit.
• +Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.
• +Gelegentlich: Obstipation.
• +Selten: Mundtrockenheit.
• -Sehr selten: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gammaglutamyltransferase (GGT).
• +Sehr selten: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gammaglutamyltransferase (GGT).
• -Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).
• -Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).
• +Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).
• +Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• +Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• -Häufig: Nierenversagen und anomale Nierenfunktion bei Patienten mit diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz.
• -Selten: Miktionsstörungen.
• -Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.
• +Häufig: Nierenversagen und anomale Nierenfunktion bei Patienten mit diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz.
• +Selten: Miktionsstörungen.
• +Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• -Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).
• -Häufig: Ödeme, Schmerzen.
• +Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).
• +Häufig: Ödeme, Schmerzen.
• -Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5 %) als auch bei mit Carvedilol (15,4 %) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.
• -Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5 %) als auch bei mit Carvedilol (15,4 %) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.
• +Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,
• -·in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,
• -·selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
• -·Lichen-planus-ähnliche Reaktionen,
• -·Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis.
• -Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,
• +in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,
• +selten leichte Leberschädigung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ),
• +-Lichen-planus-ähnliche Reaktionen,
• +-Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis.
• +Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Carvedilol nach Markteinführung identifiziert. Da die Meldungen dieser Ereignisse aus einer Patientengruppe unbestimmter Grösse stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen und/oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel nachzuweisen.
• +Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Carvedilol nach Markteinführung identifiziert. Da die Meldungen dieser Ereignisse aus einer Patientengruppe unbestimmter Grösse stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen und/oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel nachzuweisen.
• -Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
• +Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
• -Alopezie, Hyperhidrose, schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Alopezie, Hyperhidrose, schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
• +Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
• -Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.
• +Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.
• -Der beta-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
• +Der beta-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
• -Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmassnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.
• +Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmassnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.
• -Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz»
• +Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation "Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz"
• -In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2 x mal täglich, gut vertragen.
• +In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2 x mal täglich, gut vertragen.
• -Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie «Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).
• +Die kombinierten sekundären Endpunkte "Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz" , "Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten" sowie "Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache" fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in-vivo bei gesunden Probanden bestätigt.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in-vivo bei gesunden Probanden bestätigt.
• -Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3,9 ng/ml, M4 4,1 ng/ml, M5 3,3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
• +Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3,9 ng/ml, M4 4,1 ng/ml, M5 3,3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
• -Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer in-vitro-Studie deuten darauf hin, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.
• +Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer in-vitro-Studie deuten darauf hin, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.
• -Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50 mg Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
• +Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50 mg Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
• -Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• -In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• +Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• +In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• -Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung»).
• +Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls "Kontraindikationen" und "Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung" ).
• -Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
• +Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
• -Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.
• +Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.