• -Dieses Arzneimittel enthält 1,19 mg Natrium pro ml.
• +Dieses Arzneimittel enthält 1,19 mg Natrium pro ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (i.m.). Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält nominal 0,9 mg Thyrotropin alfa.
• +Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche Thyrogen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 1,0 ml.
• -Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit 30 mCi (1,1 GBq) bis 100 mCi (3,7 GBq) Radiojod zur Ablation von restlichem Schilddrüsengewebe bei Patienten bestimmt, die wegen eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einer fast totalen oder totalen Thyreoidektomie unterzogen wurden und bei denen keine Hinweise auf Fernmetastasen des Schilddrüsenkarzinoms vorliegen.
• +Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit 30 mCi (1,1 GBq) bis 100 mCi (3,7 GBq) Radiojod zur Ablation von restlichem Schilddrüsengewebe bei Patienten bestimmt, die wegen eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einer fast totalen oder totalen Thyreoidektomie unterzogen wurden und bei denen keine Hinweise auf Fernmetastasen des Schilddrüsenkarzinoms vorliegen.
• -Als Dosierung werden zwei Injektionen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 24-stündigem Abstand bei ausschliesslich intramuskulärer Verabreichung empfohlen.
• -Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml der Lösung (0,9 mg Thyrotropin alfa) durch intramuskuläre Injektion ins Gesäss verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Zur Durchführung der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder Ablation sollte das Radiojod 24 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion verabreicht werden. Die diagnostische Szintigraphie sollte 48 bis 72 Stunden nach der Radiojod-Verabreichung durchgeführt werden, während die posttherapeutische Szintigraphie nach der Ablation um einige Tage hinausgezögert werden kann, damit die Hintergrundaktivität abnehmen kann.
• -Um für das diagnostische Follow-up einen Serum-Thyreoglobulin-Test (Tg) durchzuführen, sollte die Serumprobe 72 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion entnommen werden.
• +Als Dosierung werden zwei Injektionen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 24-stündigem Abstand bei ausschliesslich intramuskulärer Verabreichung empfohlen.
• +Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml der Lösung (0,9 mg Thyrotropin alfa) durch intramuskuläre Injektion ins Gesäss verabreicht (siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Zur Durchführung der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder Ablation sollte das Radiojod 24 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion verabreicht werden. Die diagnostische Szintigraphie sollte 48 bis 72 Stunden nach der Radiojod-Verabreichung durchgeführt werden, während die posttherapeutische Szintigraphie nach der Ablation um einige Tage hinausgezögert werden kann, damit die Hintergrundaktivität abnehmen kann.
• +Um für das diagnostische Follow-up einen Serum-Thyreoglobulin-Test (Tg) durchzuführen, sollte die Serumprobe 72 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion entnommen werden.
• -Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Eine Dosierungsempfehlung ist daher nicht möglich. Es gibt keine Studien zu alternativen Thyrogen-Dosen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD), die als Richtlinie für eine verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig vom Facharzt für Nuklearmedizin festgelegt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht (siehe auch "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Eine Dosierungsempfehlung ist daher nicht möglich. Es gibt keine Studien zu alternativen Thyrogen-Dosen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD), die als Richtlinie für eine verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig vom Facharzt für Nuklearmedizin festgelegt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Ergebnisse aus kontrollierten Studien weisen darauf hin, dass es keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Thyrogen zwischen erwachsenen Patienten unter 65 Jahren und Patienten über 65 Jahren gibt, wenn Thyrogen für diagnostische Zwecke verwendet wird.
• +Die Ergebnisse aus kontrollierten Studien weisen darauf hin, dass es keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Thyrogen zwischen erwachsenen Patienten unter 65 Jahren und Patienten über 65 Jahren gibt, wenn Thyrogen für diagnostische Zwecke verwendet wird.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Schwangerschaft.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +-Schwangerschaft.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei 18–40 % der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist die Anwesenheit von Tg-Autoantikörpern (TgAb) zu erwarten. Daraus können sich falsch-negative Tg-Serum-Messwerte ergeben. Daher sind sowohl TgAb- wie Tg-Bestimmungen erforderlich.
• +Bei 18–40 % der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist die Anwesenheit von Tg-Autoantikörpern (TgAb) zu erwarten. Daraus können sich falsch-negative Tg-Serum-Messwerte ergeben. Daher sind sowohl TgAb- wie Tg-Bestimmungen erforderlich.
• -In sehr seltenen Fällen wurde bei einer Verabreichung von 0,9 mg Thyrogen an Patienten mit teilweise oder vollständig erhaltener Schilddrüse Hyperthyreose oder Vorhofflimmern beobachtet.
• +In sehr seltenen Fällen wurde bei einer Verabreichung von 0,9 mg Thyrogen an Patienten mit teilweise oder vollständig erhaltener Schilddrüse Hyperthyreose oder Vorhofflimmern beobachtet.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig von einem Radiologen / Facharzt für Nuklearmedizin festgelegt werden.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig von einem Radiologen / Facharzt für Nuklearmedizin festgelegt werden.
• -Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die sich im Anschluss an eine Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand befinden. Daten zur Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion während des euthyreoten Zustandes ungefähr 50 % grösser ist als im hypothyreoten Zustand. Daraus resultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktor muss bei der Bestimmung der Aktivität des Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden, obwohl in der klinischen Studie mit prätherapeutischer Stimulation nur die Wirkung von 3,7 GBq Jod131 untersucht wurde.
• +Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die sich im Anschluss an eine Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand befinden. Daten zur Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion während des euthyreoten Zustandes ungefähr 50 % grösser ist als im hypothyreoten Zustand. Daraus resultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktor muss bei der Bestimmung der Aktivität des Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden, obwohl in der klinischen Studie mit prätherapeutischer Stimulation nur die Wirkung von 3,7 GBq Jod131 untersucht wurde.
• -Das Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH im Rahmen der regelmässigen Nachsorge stören können, kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nach mehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen Thyrotropin alfa gebildet. Weitergehende Studien bezüglich Antikörperbildung wurden jedoch nicht durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, nach der Verabreichung von Thyrogen eine Bestimmung von TSH durchzuführen.
• +Das Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH im Rahmen der regelmässigen Nachsorge stören können, kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nach mehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen Thyrotropin alfa gebildet. Weitergehende Studien bezüglich Antikörperbildung wurden jedoch nicht durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, nach der Verabreichung von Thyrogen eine Bestimmung von TSH durchzuführen.
• -Thyrogen in Kombination mit einer Ganzkörperszintigraphie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»), da der Fötus hohen Dosen von Radiojod ausgesetzt wird.
• +Thyrogen in Kombination mit einer Ganzkörperszintigraphie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ), da der Fötus hohen Dosen von Radiojod ausgesetzt wird.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Kopfschmerzen, die bei etwa 11 % bzw. 6 % der Patienten auftraten.
• -Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen waren solche, die in sechs prospektiven klinischen Studien berichtet wurden (N = 481), sowie Nebenwirkungen, die nach der Zulassung von Thyrogen gemeldet wurden. Da die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen in der Phase nach Markteinführung nicht bekannt ist, sind diese in einer separaten Spalte aufgeführt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100; <1/10) Gelegentlich (≥1/1000; <1/100) Nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Grippe
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Anschwellen einer Neubildung, Metastasen-schmerz
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Exanthem, Pruritus, Flush oder respiratorische Symptome)
• -Endokrine Erkrankungen TSH verringert
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel, Kopfschmerzen Ageusie, Dysgeusie, Parästhesien Tremor, Schlaganfall (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Herzerkrankungen Palpitationen
• -Gefässerkrankungen Hitzewallungen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (11 %) Erbrechen Durchfall
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria, Ausschlag Pruritus, Hyperhidrose
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Nackenschmerzen, Rückenschmerzen Arthralgien, Myalgien
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit, Asthenie Grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Schüttelfrost, Hitzegefühl Unbehagen, Schmerzen, Pruritus, Ausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Kopfschmerzen, die bei etwa 11 % bzw. 6 % der Patienten auftraten.
• +Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen waren solche, die in sechs prospektiven klinischen Studien berichtet wurden (N = 481), sowie Nebenwirkungen, die nach der Zulassung von Thyrogen gemeldet wurden. Da die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen in der Phase nach Markteinführung nicht bekannt ist, sind diese in einer separaten Spalte aufgeführt.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100), "selten" (≥1/10'000 bis <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Systemorganklasse Sehr häufig(≥1/10) Häufig(≥1/100; Gelegentlich(≥1/1000 Nicht bekannt
• + <1/10) ; <1/100)
• +Infektionen und Grippe
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Gutartige, bösartige Anschwellen einer
• + und nicht spezifier Neubildung, Metastas
• +te Neubildungen en-schmerz
• +(einschl. Zysten
• +und Polypen)
• +Erkrankungen des Überempfindlichkeits
• +Immunsystems reaktionen (z.B.
• + Urtikaria, Exanthem,
• + Pruritus, Flush
• + oder respiratorische
• + Symptome)
• +Endokrine Erkrankung TSH verringert
• +en
• +Erkrankungen des Schwindel, Kopfschme Ageusie, Dysgeusie, Tremor, Schlaganfall
• +Nervensystems rzen Parästhesien (siehe "Warnhinweis
• + e und Vorsichtsmassn
• + ahmen" )
• +Herzerkrankungen Palpitationen
• +Gefässerkrankungen Hitzewallungen
• +Erkrankungen der Dyspnoe
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Erkrankungen des Übelkeit (11 %) Erbrechen Durchfall
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Erkrankungen der Urtikaria, Ausschlag Pruritus, Hyperhidro
• +Haut und des Unterha se
• +utgewebes
• +Skelettmuskulatur-, Nackenschmerzen, Arthralgien, Myalgie
• +Bindegewebs- und Rückenschmerzen n
• +Knochenerkrankungen
• +Allgemeine Erkrankun Müdigkeit, Asthenie Grippeähnliche Unbehagen, Schmerzen
• +gen und Beschwerden Erkrankung, Pyrexie, , Pruritus, Ausschla
• +am Verabreichungsort Schüttelfrost, g und Urtikaria an
• + Hitzegefühl der Injektionsstelle
• + 
• +
• -Ein älterer Patient erhielt 0,9 mg Thyrogen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und erlitt 2 Tage später Vorhofflimmern und einen tödlichen Myokardinfarkt. Bei einem Patienten wurden nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 3,6 mg und bei einem anderen Patienten nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 0,3 mg die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: starke Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Diaphorese.
• +Ein älterer Patient erhielt 0,9 mg Thyrogen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und erlitt 2 Tage später Vorhofflimmern und einen tödlichen Myokardinfarkt. Bei einem Patienten wurden nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 3,6 mg und bei einem anderen Patienten nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 0,3 mg die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: starke Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Diaphorese.
• -Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS-Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNS kodiert für eine alpha-Untereinheit aus 92 Aminosäureresten mit zwei N-Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118 Aminosäureresten mit einer N-Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat dem natürlichen humanen Schilddrüsen-stimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die Bindung von Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen wird die Aufnahme und die Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) angeregt.
• +Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS-Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNS kodiert für eine alpha-Untereinheit aus 92 Aminosäureresten mit zwei N-Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118 Aminosäureresten mit einer N-Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat dem natürlichen humanen Schilddrüsen-stimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die Bindung von Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen wird die Aufnahme und die Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) angeregt.
• -Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulin-Test, um Schilddrüsenreste und Karzinom-Gewebe zu diagnostizieren, wurden in zwei Studien gezeigt. In einer der beiden Studien wurden zwei Dosierungen untersucht: zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 24 Stunden (0,9 mg × 2), sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 72 Stunden (0,9 mg × 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten im Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Aufnahme von Radiojod für die Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die Sensitivität, die Genauigkeit und den negativen prädiktiven Wert von Thyrotropin-alfa-stimulierten Thyreoglobulinspiegeln allein oder in Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patienten unter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie durchgeführt wurden.
• -In klinischen Studien wurde ein Thyreoglobulin-Test mit einer unteren Nachweisgrenze von 0,5 ng/ml zum Nachweis von Schilddrüsenresten oder des Wiederauftretens von Karzinomen bei thyreoidektomierten Patienten verwendet. Dabei entsprachen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulinspiegel von 3 ng/ml, 2 ng/ml und 1 ng/ml den Thyreoglobulinspiegeln nach dem Absetzen der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie von 10 ng/ml, 5 ng/ml und 2 ng/ml. In diesen Studien erwiesen sich Thyreoglobulin-Tests unter Thyrogen als empfindlicher als Thyreoglobulin-Tests unter THST. Insbesondere in einer Phase-III-Studie mit 164 Patienten lag die Nachweisrate für Schilddrüsengewebe nach einem Thyreoglobulin-Test unter Thyrogen zwischen 73 % und 87 %, während dieser Wert für dieselben Grenzwerte und vergleichbare Referenzstandards bei Thyreoglobulin-Tests unter THST 42 % bis 62 % betrug.
• -Durch Szintigraphie oder Lymphknotenbiopsie wurden in der Nachsorge Metastasen bei 35 Patienten nachgewiesen. Bei allen Patienten lagen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulinspiegel bei über 2 ng/ml, während Werte von über 2 ng/ml für Thyreoglobulin während einer THST bei 79 % dieser Patienten ermittelt wurden.
• +Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulin-Test, um Schilddrüsenreste und Karzinom-Gewebe zu diagnostizieren, wurden in zwei Studien gezeigt. In einer der beiden Studien wurden zwei Dosierungen untersucht: zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 24 Stunden (0,9 mg × 2), sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 72 Stunden (0,9 mg × 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten im Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Aufnahme von Radiojod für die Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die Sensitivität, die Genauigkeit und den negativen prädiktiven Wert von Thyrotropin-alfa-stimulierten Thyreoglobulinspiegeln allein oder in Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patienten unter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie durchgeführt wurden.
• +In klinischen Studien wurde ein Thyreoglobulin-Test mit einer unteren Nachweisgrenze von 0,5 ng/ml zum Nachweis von Schilddrüsenresten oder des Wiederauftretens von Karzinomen bei thyreoidektomierten Patienten verwendet. Dabei entsprachen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulinspiegel von 3 ng/ml, 2 ng/ml und 1 ng/ml den Thyreoglobulinspiegeln nach dem Absetzen der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie von 10 ng/ml, 5 ng/ml und 2 ng/ml. In diesen Studien erwiesen sich Thyreoglobulin-Tests unter Thyrogen als empfindlicher als Thyreoglobulin-Tests unter THST. Insbesondere in einer Phase-III-Studie mit 164 Patienten lag die Nachweisrate für Schilddrüsengewebe nach einem Thyreoglobulin-Test unter Thyrogen zwischen 73 % und 87 %, während dieser Wert für dieselben Grenzwerte und vergleichbare Referenzstandards bei Thyreoglobulin-Tests unter THST 42 % bis 62 % betrug.
• +Durch Szintigraphie oder Lymphknotenbiopsie wurden in der Nachsorge Metastasen bei 35 Patienten nachgewiesen. Bei allen Patienten lagen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulinspiegel bei über 2 ng/ml, während Werte von über 2 ng/ml für Thyreoglobulin während einer THST bei 79 % dieser Patienten ermittelt wurden.
• -In einer vergleichenden Studie an 60 thyreoidektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne Beweis von Fernmetastasen waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe mit 100 mCi / 3,7 GBq (± 10 %) Radiojod zwischen Patienten, die nach Absetzen der Schilddrüsenhormone ablatiert worden waren, und Patienten, die nach Verabreichung von Thyrogen ablatiert worden waren, vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene (> 18 Jahre) mit neu diagnostiziertem, differenziertem papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, einschliesslich der papillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60 Patienten) im Stadium T1–T2, N0–N1, M0 (TNM-Klassifikation); zwei Patienten im Stadium T4 wurden ebenfalls behandelt. Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und dem Serum-Thyreoglobulin-Test 8 ± 1 Monate nach der Behandlung beurteilt. Alle 28 Patienten (100 %), die nach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle 32 Patienten (100 %), die nach Verabreichung von Thyrogen behandelt worden waren, zeigten entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei <0,1 % der verabreichten Radiojod-Dosis. Der Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhand des Kriteriums des durch Thyrogen stimulierten Tg-Serumspiegels von <2 ng/ml acht Monate nach der Ablation untersucht, aber nur bei Patienten, die keine Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86 %) in der Gruppe mit Absetzen der THST bzw. bei 23/24 Patienten (96 %) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung Schilddrüsenrestgewebe durch Ablation erfolgreich entfernt wurde.
• +In einer vergleichenden Studie an 60 thyreoidektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne Beweis von Fernmetastasen waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe mit 100 mCi / 3,7 GBq (± 10 %) Radiojod zwischen Patienten, die nach Absetzen der Schilddrüsenhormone ablatiert worden waren, und Patienten, die nach Verabreichung von Thyrogen ablatiert worden waren, vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene (> 18 Jahre) mit neu diagnostiziertem, differenziertem papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, einschliesslich der papillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60 Patienten) im Stadium T1–T2, N0–N1, M0 (TNM-Klassifikation); zwei Patienten im Stadium T4 wurden ebenfalls behandelt. Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und dem Serum-Thyreoglobulin-Test 8 ± 1 Monate nach der Behandlung beurteilt. Alle 28 Patienten (100 %), die nach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle 32 Patienten (100 %), die nach Verabreichung von Thyrogen behandelt worden waren, zeigten entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei <0,1 % der verabreichten Radiojod-Dosis. Der Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhand des Kriteriums des durch Thyrogen stimulierten Tg-Serumspiegels von <2 ng/ml acht Monate nach der Ablation untersucht, aber nur bei Patienten, die keine Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86 %) in der Gruppe mit Absetzen der THST bzw. bei 23/24 Patienten (96 %) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung Schilddrüsenrestgewebe durch Ablation erfolgreich entfernt wurde.
• -An Patienten, die bereits die erste Studie beendet hatten, wurde eine Nachfolgestudie durchgeführt. Daten für 51 Patienten liegen vor. Hauptziel der Nachfolgestudie war die Bestätigung des Status der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe durch statische Radiojod-Szintigraphie vom Hals mit Thyrogenstimulation nach einer medianen Beobachtungszeit von 3,7 Jahren (Bereich 3,4 bis 4,4 Jahre) nach der Radiojod-Ablation. Darüber hinaus wurde ein Thyreoglobulin-Test mit Thyrogenstimulation durchgeführt.
• -Die Patienten waren noch erfolgreich ablatiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1 % lag. Bei allen Patienten, die in der ersten Studie als ablatiert galten, wurde die Ablation in der Nachfolgestudie bestätigt. Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten (94 %) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv. 1 Patient hatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder ob es sich um einen persistierenden Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudie festgestellt wurde, handelte). Bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.
• +An Patienten, die bereits die erste Studie beendet hatten, wurde eine Nachfolgestudie durchgeführt. Daten für 51 Patienten liegen vor. Hauptziel der Nachfolgestudie war die Bestätigung des Status der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe durch statische Radiojod-Szintigraphie vom Hals mit Thyrogenstimulation nach einer medianen Beobachtungszeit von 3,7 Jahren (Bereich 3,4 bis 4,4 Jahre) nach der Radiojod-Ablation. Darüber hinaus wurde ein Thyreoglobulin-Test mit Thyrogenstimulation durchgeführt.
• +Die Patienten waren noch erfolgreich ablatiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1 % lag. Bei allen Patienten, die in der ersten Studie als ablatiert galten, wurde die Ablation in der Nachfolgestudie bestätigt. Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten (94 %) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv. 1 Patient hatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder ob es sich um einen persistierenden Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudie festgestellt wurde, handelte). Bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.
• -In zwei grossen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie [Mallick et al., 2012] und ESTIMABL1-Studie [Schlumberger et al., 2012]) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei thyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden Studien wurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131-I oder Absetzen der Schilddrüsenhormone + 100 mCi 131-I. Die Patienten wurden ca. 8 Monate später beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden 438 Patienten (Tumorstadien T1–T3, Nx, N0 und N1, M0) in 29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte Tg-Spiegel (n = 421) ergab Raten einer erfolgreichen Ablation von ca. 86 % in allen vier Behandlungsgruppen. Alle 95%-Konfidenzintervalle der Unterschiede lagen innerhalb ±10 %, was auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen Radiojodaktivität hinweist. Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einer erfolgreichen Ablation in diesen Untergruppen gleichermassen gut ist wie bei Patienten mit geringerem Risiko. Für die ESTIMABL1-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringem Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1<1 cm und N1 oder Nx, pT1>1–2 cm und alle N-Stadien oder pT2 N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten betrug die durch Schilddrüsensonographie und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer global erfolgreichen Ablation 92 %, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den vier Gruppen. In den beiden oben genannten Studien wurde auch die Rezidivrate untersucht. In der Studie ESTIMABL1 (Schlumberger et al., 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 5,4 Jahre (Bereich: 0,5 bis 9,2 Jahre), in der HiLo-Studie (Dehbi et al., 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 6,5 Jahre (Bereich: 4,5 bis 7,6 Jahre). Die Langzeit-Beobachtungsdaten der beiden Studien deuten darauf hin, dass das Rezidivrisiko unabhängig davon ist, ob zur Steigerung der Radiojodaufnahme im Schilddrüsenrestgewebe Thyrotropin alfa verwendet oder die Substitution mit Schilddrüsenhormon vorübergehend abgesetzt wird.
• +In zwei grossen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie [Mallick et al., 2012] und ESTIMABL1-Studie [Schlumberger et al., 2012]) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei thyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden Studien wurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131-I oder Absetzen der Schilddrüsenhormone + 100 mCi 131-I. Die Patienten wurden ca. 8 Monate später beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden 438 Patienten (Tumorstadien T1–T3, Nx, N0 und N1, M0) in 29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte Tg-Spiegel (n = 421) ergab Raten einer erfolgreichen Ablation von ca. 86 % in allen vier Behandlungsgruppen. Alle 95%-Konfidenzintervalle der Unterschiede lagen innerhalb ±10 %, was auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen Radiojodaktivität hinweist. Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einer erfolgreichen Ablation in diesen Untergruppen gleichermassen gut ist wie bei Patienten mit geringerem Risiko. Für die ESTIMABL1-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringem Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1<1 cm und N1 oder Nx, pT1>1–2 cm und alle N-Stadien oder pT2 N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten betrug die durch Schilddrüsensonographie und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer global erfolgreichen Ablation 92 %, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den vier Gruppen. In den beiden oben genannten Studien wurde auch die Rezidivrate untersucht. In der Studie ESTIMABL1 (Schlumberger et al., 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 5,4 Jahre (Bereich: 0,5 bis 9,2 Jahre), in der HiLo-Studie (Dehbi et al., 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 6,5 Jahre (Bereich: 4,5 bis 7,6 Jahre). Die Langzeit-Beobachtungsdaten der beiden Studien deuten darauf hin, dass das Rezidivrisiko unabhängig davon ist, ob zur Steigerung der Radiojodaufnahme im Schilddrüsenrestgewebe Thyrotropin alfa verwendet oder die Substitution mit Schilddrüsenhormon vorübergehend abgesetzt wird.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht.
• -Nach der Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (Cmax) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr 13 ± 8 Stunden nach der Verabreichung ein.
• +Nach der Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (Cmax) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr 13 ± 8 Stunden nach der Verabreichung ein.
• -Die Halbwertszeit war 22 ± 9 Stunden.
• +Die Halbwertszeit war 22 ± 9 Stunden.
• -Die Pharmakokinetik von Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Elimination von Thyrotropin alfa bei dialyseabhängigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik von Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Elimination von Thyrotropin alfa bei dialyseabhängigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die rekonstituierte Lösung kann bei Bedarf bis zu maximal 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C, vor Licht geschützt, aufbewahrt werden. Dabei ist eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden.
• +Die rekonstituierte Lösung kann bei Bedarf bis zu maximal 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C, vor Licht geschützt, aufbewahrt werden. Dabei ist eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung aufbewahren.
• -Thyrogen wird in 5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off-Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.
• -Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede Durchstechflasche ein Mehrvolumen von 0,2 ml.
• +Thyrogen wird in 5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off-Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.
• +Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede Durchstechflasche ein Mehrvolumen von 0,2 ml.
• -Der Inhalt jeder Durchstechflasche mit Thyrogen-Pulver wird mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt. Den Inhalt der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis er vollständig aufgelöst ist, dabei ist starkes Schütteln der Lösung zu vermeiden. Nach Rekonstitution beträgt das Lösungsvolumen in der Durchstechflasche 1,2 ml. Der pH-Wert der Thyrogen-Lösung liegt bei etwa 7,0.
• +Der Inhalt jeder Durchstechflasche mit Thyrogen-Pulver wird mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt. Den Inhalt der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis er vollständig aufgelöst ist, dabei ist starkes Schütteln der Lösung zu vermeiden. Nach Rekonstitution beträgt das Lösungsvolumen in der Durchstechflasche 1,2 ml. Der pH-Wert der Thyrogen-Lösung liegt bei etwa 7,0.
• -Es werden 1,0 ml der Thyrogen-Lösung aus der Durchstechflasche entnommen. Dies entspricht 0,9 mg Thyrotropin alfa zur Verabreichung.
• -Die gebrauchsfertige Thyrogen-Lösung ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2–8 °C stabil. Da Thyrogen kein Konservierungsmittel enthält, ist die rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischen Gründen spätestens innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution zu verwenden, es sei denn, diese hat unter streng kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Es werden 1,0 ml der Thyrogen-Lösung aus der Durchstechflasche entnommen. Dies entspricht 0,9 mg Thyrotropin alfa zur Verabreichung.
• +Die gebrauchsfertige Thyrogen-Lösung ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2–8 °C stabil. Da Thyrogen kein Konservierungsmittel enthält, ist die rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischen Gründen spätestens innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution zu verwenden, es sei denn, diese hat unter streng kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -2 Durchstechflaschen mit lyophilisiertem Pulver zu 0,9 mg Thyrogen pro Karton (A)
• +2 Durchstechflaschen mit lyophilisiertem Pulver zu 0,9 mg Thyrogen pro Karton (A)