• -Cubicin 350 mg enthält 0,60 mg Natrium pro Durchstechflasche und Cubicin 500 mg enthält 0,86 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• +Cubicin 350 mg enthält 0,60 mg Natrium pro Durchstechflasche und Cubicin 500 mg enthält 0,86 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung in einer Durchstechflasche.
• +Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat.
• +Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 350 mg Daptomycin:
• +Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)
• +Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.
• +Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 500 mg Daptomycin:
• +Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)
• +Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.
• -Cubicin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit folgenden Infektionen, verursacht durch Gram-positive Bakterien, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Cubicin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit folgenden Infektionen, verursacht durch Gram-positive Bakterien, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -·Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.
• +-Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.
• -·Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch empfindliche Stämme von:
• +-Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch empfindliche Stämme von:
• -·Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).
• -Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.
• +-Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).
• +Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.
• -Cubicin 4 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cubicin 4 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Cubicin 6 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cubicin 6 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Deshalb sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <30 ml/min, einschliesslich von Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), eine Dosisintervallanpassung vorgenommen werden. Bei einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosisintervallanpassung erforderlich.
• -Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die empfohlene Dosierung für Patienten mit CrCl <30 ml/min, beträgt 4 mg/kg (cSSTI) oder 6 mg/kg (Blutinfektionen mit S. aureus) einmal alle 48 Stunden. Bei Hämodialysepatienten kann die Dosisgabe alternativ dreimal wöchentlich erfolgen.
• +Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Deshalb sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <30 ml/min, einschliesslich von Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), eine Dosisintervallanpassung vorgenommen werden. Bei einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosisintervallanpassung erforderlich.
• +Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die empfohlene Dosierung für Patienten mit CrCl <30 ml/min, beträgt 4 mg/kg (cSSTI) oder 6 mg/kg (Blutinfektionen mit S. aureus) einmal alle 48 Stunden. Bei Hämodialysepatienten kann die Dosisgabe alternativ dreimal wöchentlich erfolgen.
• -Cubicin sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +Cubicin sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Eine Dosisanpassung von Cubicin bei älteren Patienten mit CrCl ≥30 ml/min ist nicht angezeigt. Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von >65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. Cubicin sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden.
• +Eine Dosisanpassung von Cubicin bei älteren Patienten mit CrCl ≥30 ml/min ist nicht angezeigt. Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von >65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. Cubicin sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden.
• -Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen und sind so gewählt, dass ähnliche Expositionen (AUC) erreicht werden wie bei Erwachsenen bei der für diese Indikation empfohlenen Dosierung (4 mg/kg/d).
• +Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen und sind so gewählt, dass ähnliche Expositionen (AUC) erreicht werden wie bei Erwachsenen bei der für diese Indikation empfohlenen Dosierung (4 mg/kg/d).
• -Cubicin wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen intravenös in 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 30 bis 60 Minuten. Cubicin sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als 2-minütige Injektion verabreicht werden. Cubicin darf nur einmal täglich verabreicht werden und Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte sind zum Baseline-Zeitpunkt und danach in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cubicin wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen intravenös in 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 30 bis 60 Minuten. Cubicin sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als 2-minütige Injektion verabreicht werden. Cubicin darf nur einmal täglich verabreicht werden und Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte sind zum Baseline-Zeitpunkt und danach in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Altersgruppen Dosierung Therapiedauer
• -12 bis 17 Jahre 5 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten Bis zu 14 Tage
• -7 bis 11 Jahre 7 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten
• -2 bis 6 Jahre 9 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• -1 bis < 2 Jahre 10 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• +Altersgruppen Dosierung Therapiedauer
• +12 bis 17 Jahre 5 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten Bis zu 14 Tage
• +7 bis 11 Jahre 7 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten
• +2 bis 6 Jahre 9 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• +1 bis < 2 Jahre 10 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• + 
• +
• -Altersgruppen Dosierung* Therapiedauer(1)
• -12 bis 17 Jahre 7 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten Bis zu 42 Tage
• -7 bis 11 Jahre 9 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten
• -1 bis 6 Jahre 12 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• +Altersgruppen Dosierung* Therapiedauer(1)
• +12 bis 17 Jahre 7 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten Bis zu 42 Tage
• +7 bis 11 Jahre 9 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten
• +1 bis 6 Jahre 12 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• + 
• +
• -Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko von potentiellen Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) besteht, die bei neugeborenen Hunden beobachtet wurden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Präklinische Daten»).
• +Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko von potentiellen Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) besteht, die bei neugeborenen Hunden beobachtet wurden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Präklinische Daten" ).
• -Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bzw. bei übergewichtigen Patienten ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bzw. bei übergewichtigen Patienten ist nicht erforderlich (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Cubicin wird bei Kindern und Jugendlichen als intravenöse (i.v.) Infusion, je nach Alter über 30 bis 60 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise»).
• +Cubicin wird bei Kindern und Jugendlichen als intravenöse (i.v.) Infusion, je nach Alter über 30 bis 60 Minuten angewendet (s. "Sonstige Hinweise" ).
• -Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei der Anwendung fast aller antibakterieller Substanzen einschliesslich Cubicin berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Falls eine allergische Reaktion gegen Cubicin auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• +Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei der Anwendung fast aller antibakterieller Substanzen einschliesslich Cubicin berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Falls eine allergische Reaktion gegen Cubicin auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Fälle von eosinophiler Pneumonie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffuse pulmonale Infiltrate oder organisierende Pneumonie. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Cubicin und bessert sich, wenn Cubicin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes Auftreten der eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Cubicin wurde berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen, einschliesslich einer bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie mit Cubicin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung mit systemischen Steroiden ist empfohlen.
• +Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Fälle von eosinophiler Pneumonie berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffuse pulmonale Infiltrate oder organisierende Pneumonie. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Cubicin und bessert sich, wenn Cubicin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes Auftreten der eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Cubicin wurde berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen, einschliesslich einer bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie mit Cubicin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung mit systemischen Steroiden ist empfohlen.
• -Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich der Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und des vesikulobullösen Ausschlags mit oder ohne Befall der Schleimhaut (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] oder Toxischer Epidermaler Nekrolyse [TEN]), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit Daptomycin berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Cubicin sofort abgesetzt werden und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter Anwendung mit Daptomycin eine schwere Hautreaktion entwickelt hat, darf eine Behandlung mit Daptomycin bei diesem Patienten niemals wieder erfolgen.
• +Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich der Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und des vesikulobullösen Ausschlags mit oder ohne Befall der Schleimhaut (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] oder Toxischer Epidermaler Nekrolyse [TEN]), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit Daptomycin berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Cubicin sofort abgesetzt werden und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter Anwendung mit Daptomycin eine schwere Hautreaktion entwickelt hat, darf eine Behandlung mit Daptomycin bei diesem Patienten niemals wieder erfolgen.
• -Während der Therapie mit Cubicin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und/oder Rhabdomyolyse berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Cubicin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1.9% vs. 0.5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:
• -·Während der Behandlung mit Cubicin sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen oder –Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.
• -·Bei allen Patienten, die Cubicin erhalten, sollten die CPK-Werte zu Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) und häufiger bei Patienten, die gleichzeitig oder kurz vorher mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer behandelt wurde, gemessen werden.
• -·Patienten, die während der Behandlung mit Cubicin Erhöhungen der CPK Werte entwickeln, sollten häufiger als einmal wöchentlich kontrolliert werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.
• -·Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).
• -·Cubicin sollte abgesetzt werden bei Patienten mit unerklärlichen Anzeichen und Symptomen von Myopathie in Verbindung mit erhöhten CPK Werten auf mehr als 1'000 U/l (etwa das 5-Fache des oberen Normalwertes [ULN = upper limit of normal] und bei Patienten ohne gemeldete Symptome, die deutlich erhöhte CPK-Werte grösser als 2'000 U/l (≥10 x ULN) haben.
• -·Cubicin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.
• -·Bei Patienten unter einer Behandlung mit Cubicin sollte ein vorübergehendes Absetzen von in Verbindung mit Rhabdomyolyse stehenden Arzneimitteln wie HMG-CoA Reduktasehemmer in Betracht gezogen werden.
• +Während der Therapie mit Cubicin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und/oder Rhabdomyolyse berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Cubicin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1.9% vs. 0.5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:
• +-Während der Behandlung mit Cubicin sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen oder –Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.
• +-Bei allen Patienten, die Cubicin erhalten, sollten die CPK-Werte zu Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) und häufiger bei Patienten, die gleichzeitig oder kurz vorher mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer behandelt wurde, gemessen werden.
• +-Patienten, die während der Behandlung mit Cubicin Erhöhungen der CPK Werte entwickeln, sollten häufiger als einmal wöchentlich kontrolliert werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.
• +-Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).
• +-Cubicin sollte abgesetzt werden bei Patienten mit unerklärlichen Anzeichen und Symptomen von Myopathie in Verbindung mit erhöhten CPK Werten auf mehr als 1'000 U/l (etwa das 5-Fache des oberen Normalwertes [ULN = upper limit of normal] und bei Patienten ohne gemeldete Symptome, die deutlich erhöhte CPK-Werte grösser als 2'000 U/l (≥10 x ULN) haben.
• +-Cubicin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.
• +-Bei Patienten unter einer Behandlung mit Cubicin sollte ein vorübergehendes Absetzen von in Verbindung mit Rhabdomyolyse stehenden Arzneimitteln wie HMG-CoA Reduktasehemmer in Betracht gezogen werden.
• -Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Cubicin zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (s. «Präklinische Daten»).
• +Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Cubicin zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten" ).
• +Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (s. "Präklinische Daten" ).
• -Im Fall von erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosisintervallanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -Die Verabreichung von Cubicin an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit Cubicin bereits bestehenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• -Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird ausserdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (s. «Interaktionen»).
• +Im Fall von erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosisintervallanpassung erforderlich (s. "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetische Eigenschaften" ). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• +Die Verabreichung von Cubicin an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit Cubicin bereits bestehenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (s. "Pharmakokinetische Eigenschaften" ).
• +Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird ausserdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (s. "Interaktionen" ).
• -Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. "Pharmakokinetische Eigenschaften" ).
• -Über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen, inkl. Cubicin, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen, inkl. Cubicin, berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei der Anwendung bestimmter rekombinanter Thromboplastinreagenzien in dem Assay wurden eine fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) festgestellt (s. «Interaktionen, Labortests»).
• +Bei der Anwendung bestimmter rekombinanter Thromboplastinreagenzien in dem Assay wurden eine fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) festgestellt (s. "Interaktionen, Labortests" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Obwohl kleine Veränderungen der Pharmakokinetik von Daptomycin und Tobramycin während der Co-Administration in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion und einer Dosis Cubicin von 2 mg/kg beobachtet wurden, waren die Veränderungen statistisch nicht signifikant. Eine Interaktion zwischen Daptomycin und Tobramycin unter Anwendung einer klinischen Dosis von Cubicin ist nicht bekannt. Vorsicht ist angezeigt, wenn Cubicin zusammen mit Tobramycin angewendet wird.
• +Obwohl kleine Veränderungen der Pharmakokinetik von Daptomycin und Tobramycin während der Co-Administration in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion und einer Dosis Cubicin von 2 mg/kg beobachtet wurden, waren die Veränderungen statistisch nicht signifikant. Eine Interaktion zwischen Daptomycin und Tobramycin unter Anwendung einer klinischen Dosis von Cubicin ist nicht bekannt. Vorsicht ist angezeigt, wenn Cubicin zusammen mit Tobramycin angewendet wird.
• -Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und Cubicin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit Cubicin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• +Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und Cubicin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit Cubicin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten" ).
• -Es wurde festgestellt, dass klinisch relevante Konzentrationen von Daptomycin eine beträchtliche, konzentrationsabhängige fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) verursachen, wenn in dem Assay bestimmte rekombinante Thromboplastinreagenzien verwendet werden. Die Möglichkeit eines fälschlicherweise erhöhten PT/INR Resultates aufgrund einer Interaktion mit rekombinanten Thromboplastin Reagens lässt sich vermindern, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden. Jedoch können auch die Daptomycin-Konzentrationen bei Talspiegeln ausreichend sein, um eine Wechselwirkung zu verursachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wurde festgestellt, dass klinisch relevante Konzentrationen von Daptomycin eine beträchtliche, konzentrationsabhängige fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) verursachen, wenn in dem Assay bestimmte rekombinante Thromboplastinreagenzien verwendet werden. Die Möglichkeit eines fälschlicherweise erhöhten PT/INR Resultates aufgrund einer Interaktion mit rekombinanten Thromboplastin Reagens lässt sich vermindern, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden. Jedoch können auch die Daptomycin-Konzentrationen bei Talspiegeln ausreichend sein, um eine Wechselwirkung zu verursachen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tierexperimentelle Studien zur Embryo-foetalen Entwicklung und Teratogenität durchgeführt bei Ratten und Kaninchen lassen nicht auf eine schädliche Auswirkung auf Foeten aufgrund von Daptomycin schliessen (s. «Präklinische Daten»). Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
• +Tierexperimentelle Studien zur Embryo-foetalen Entwicklung und Teratogenität durchgeführt bei Ratten und Kaninchen lassen nicht auf eine schädliche Auswirkung auf Foeten aufgrund von Daptomycin schliessen (s. "Präklinische Daten" ). Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
• -In einer humanen Einzelfallstudie wurde Cubicin an eine stillende Mutter täglich während 28 Tagen in einer Dosierung von 500 mg/Tag intravenös verabreicht, und Proben der Muttermilch der Patientin wurden am Tag 27 während einer Zeitdauer von 24 Stunden gesammelt. Die höchste gemessene Konzentration von Daptomycin in der Brustmilch betrug 0.045 µg/ml, welches eine tiefe Konzentration ist. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin generell beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit Cubicin unterbrochen werden.
• +In einer humanen Einzelfallstudie wurde Cubicin an eine stillende Mutter täglich während 28 Tagen in einer Dosierung von 500 mg/Tag intravenös verabreicht, und Proben der Muttermilch der Patientin wurden am Tag 27 während einer Zeitdauer von 24 Stunden gesammelt. Die höchste gemessene Konzentration von Daptomycin in der Brustmilch betrug 0.045 µg/ml, welches eine tiefe Konzentration ist. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin generell beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit Cubicin unterbrochen werden.
• -Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen (nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet) wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) berichtet.
• +Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen (nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet) wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1'000), "selten" (<1/1'000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000) berichtet.
• -Nicht bekannt*: Überempfindlichkeitsreaktionen, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, Gefühl einer oropharyngealen Schwellung, Anaphylaxie, Reaktionen auf die Infusion mit Symptomen wie: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack, Angioödem,(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt*: Überempfindlichkeitsreaktionen, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, Gefühl einer oropharyngealen Schwellung, Anaphylaxie, Reaktionen auf die Infusion mit Symptomen wie: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack, Angioödem,(s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr selten: eosinophile Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: eosinophile Pneumonie (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht bekannt*: vesikulobullöser Ausschlag mit oder ohne Beteiligung der Schleimhaut (Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epdidermale Nekrolyse (TEN)), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), akutes generalisiertes pustulöses Exanthem
• +Nicht bekannt*: vesikulobullöser Ausschlag mit oder ohne Beteiligung der Schleimhaut (Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epdidermale Nekrolyse (TEN)), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), akutes generalisiertes pustulöses Exanthem
• -Nicht bekannt*: tubulo-interstitielle Nephritis (TIN) (auch als allergische interstitielle oder eosinophile Nephritis bezeichnet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt*: tubulo-interstitielle Nephritis (TIN) (auch als allergische interstitielle oder eosinophile Nephritis bezeichnet) (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Daptomycin zeigt in vitro und in in vivo-Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.
• +Daptomycin zeigt in vitro und in in vivo-Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.
• -Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten mit MIC >1 mg/l.
• +Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten mit MIC >1 mg/l.
• -Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤1 mg/l und resistent >1 mg/l.
• +Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤1 mg/l und resistent >1 mg/l.
• + 
• +
• -Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSTI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.
• +Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSTI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.
• -Primäre Diagnose Studie 9801 Cubicin/ Vergleichspräparata N=264/N=266 Studie 9901 Cubicin/ Vergleichspräparata N=270/N=292 kombiniert Cubicin/ Vergleichspräparata N=534/N=558
• -Wundinfektion 99 (37.5%)/ 116 (43.6%) 102 (37.8%)/ 108 (37.0%) 201 (37.6%)/ 224 (40.1%)
• -Grösserer Abszess 55 (20.8%)/ 43 (16.2%) 59 (21.9%)/ 65 (22.3%) 114 (21.3%)/ 108 (19.4%)
• -Ulkusinfektion 71 (26.9%)/ 75 (28.2%) 53 (19.6%)/ 68 (23.3%) 124 (23.2%)/ 143 (25.6%)
• -Andere Infektionb 39 (14.8%)/ 32 (12.0%) 56 (20.7%)/ 51 (17.5%) 95 (17.8%)/ 83 (14.9%)
• +Primäre Diagnose Studie 9801Cubicin/Vergl Studie 9901Cubicin/Vergle kombiniertCubicin/Verglei
• + eichspräparataN=264/N=26 ichspräparataN=270/N=292 chspräparataN=534/N=558
• + 6
• +Wundinfektion 99 (37.5%)/116 (43.6%) 102 (37.8%)/108 (37.0%) 201 (37.6%)/224 (40.1%)
• +Grösserer Abszess 55 (20.8%)/43 (16.2%) 59 (21.9%)/65 (22.3%) 114 (21.3%)/108 (19.4%)
• +Ulkusinfektion 71 (26.9%)/75 (28.2%) 53 (19.6%)/68 (23.3%) 124 (23.2%)/143 (25.6%)
• +Andere Infektionb 39 (14.8%)/32 (12.0%) 56 (20.7%)/51 (17.5%) 95 (17.8%)/83 (14.9%)
• + 
• +
• -Pathogen Erfolgsrate
• -Cubicin n/N (%) Vergleichspräparata n/N (%)
• -Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA)b 170/198 (85.9) 180/207 (87.0)
• -Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)b 21/28 (75.0) 25/36 (69.4)
• -Streptococcus pyogenes 79/84 (94.0) 80/88 (90.9)
• -Streptococcus agalactiae 23/27 (85.2) 22/29 (75.9)
• -Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis 8/8 (100) 9/11 (81.8)
• -Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche) 27/37 (73.0) 40/53 (75.5)
• +Pathogen Erfolgsrate
• +Cubicinn/N (%) Vergleichspräparatan/N (%)
• +Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA)b 170/198 (85.9) 180/207 (87.0)
• +Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)b 21/28 (75.0) 25/36 (69.4)
• +Streptococcus pyogenes 79/84 (94.0) 80/88 (90.9)
• +Streptococcus agalactiae 23/27 (85.2) 22/29 (75.9)
• +Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis 8/8 (100) 9/11 (81.8)
• +Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche) 27/37 (73.0) 40/53 (75.5)
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit von Cubicin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S. aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie Cubicin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung (2 g semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin [Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin] i.v. alle 4 h oder aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1 mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage). Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten 93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der Cubicin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.
• -Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet (mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschlussdiagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem «Therapie-blinden» Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.
• -Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von ≥18 Jahren (124 Cubicin, 122 Vergleichsmedikation) mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Cubicin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235 Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in der Cubicin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren ≥65 Jahre alt. Von den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156 (66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt.
• +Die Wirksamkeit von Cubicin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S. aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie Cubicin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung (2 g semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin [Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin] i.v. alle 4 h oder aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1 mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage). Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten 93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der Cubicin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.
• +Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet (mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschlussdiagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem "Therapie-blinden" Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.
• +Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von ≥18 Jahren (124 Cubicin, 122 Vergleichsmedikation) mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Cubicin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235 Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in der Cubicin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren ≥65 Jahre alt. Von den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156 (66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt.
• -Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei ≥220 µmol/l lag oder bei denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von <220 µmol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.
• +Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei ≥220 µmol/l lag oder bei denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von <220 µmol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.
• -Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Cubicin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7 mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten Isolate von 6 Cubicin-behandelten Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs (reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Cubicin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7 mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten Isolate von 6 Cubicin-behandelten Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs (reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Population Cubicin 6 mg/kg n/N (%) Vergleichspräparata n/N (%) Differenz: Cubicin − Vergleichspräparat (Konfidenzintervall)
• -Insgesamt 53/120 (44.2%) 48/115 (41.7%) 2.4% (−10.2, 15.1)c
• -Baseline-Pathogen
• -MSSA 33/74 (44.6%) 34/70 (48.6%) −4.0% (−22.6, 14.6)d
• -MRSA 20/45 (44.4%) 14/44 (31.8%) 12.6% (−10.2, 35.5)d
• +Population Cubicin6 mg/kgn/N Vergleichspräparatan Differenz:Cubicin −
• + (%) /N (%) Vergleichspräparat(Konfiden
• + zintervall)
• +Insgesamt 53/120 (44.2%) 48/115 (41.7%) 2.4% (−10.2, 15.1)c
• +Baseline-Pathogen
• +MSSA 33/74 (44.6%) 34/70 (48.6%) −4.0% (−22.6, 14.6)d
• +MRSA 20/45 (44.4%) 14/44 (31.8%) 12.6% (−10.2, 35.5)d
• -Gesicherte oder mögliche infektiöse Endokarditis 41/90 (45.6%) 37/91 (40.7%) 4.9% (−11.6, 21.4)d
• -Nicht nachweisbare infektiöse Endokarditis 12/30 (40.0%) 11/24 (45.8%) −5.8% (−36.2, 24.5)d
• +Gesicherte oder mögliche 41/90 (45.6%) 37/91 (40.7%) 4.9% (−11.6, 21.4)d
• +infektiöse Endokarditis
• +Nicht nachweisbare 12/30 (40.0%) 11/24 (45.8%) −5.8% (−36.2, 24.5)d
• +infektiöse Endokarditis
• +
• -Unkomplizierte Bakteriämie 18/32 (56.3%) 16/29 (55.2%) 1.1% (−31.7, 33.9)e
• -Komplizierte Bakteriämie 26/60 (43.3%) 23/61 (37.7%) 5.6% (−17.3, 28.6)e
• -Rechtsseitige infektiöse Endokarditis 8/19 (42.1%) 7/16 (43.8%) −1.6% (−44.9, 41.6)e
• -Unkomplizierte rechtsseitige infektiöse Endokarditis 3/6 (50.0%) 1/4 (25.0%) 25.0% (−51.6, 100.0)e
• -Komplizierte rechtsseitige infektiöse Endokarditis 5/13 (38.5%) 6/12 (50.0%) −11.5% (−62.4, 39.4)e
• -Linksseitige infektiöse Endokarditis 1/9 (11.1%) 2/9 (22.2%) −11.1% (−55.9, 33.6)e
• +Unkomplizierte Bakteriämie 18/32 (56.3%) 16/29 (55.2%) 1.1% (−31.7, 33.9)e
• +Komplizierte Bakteriämie 26/60 (43.3%) 23/61 (37.7%) 5.6% (−17.3, 28.6)e
• +Rechtsseitige infektiöse 8/19 (42.1%) 7/16 (43.8%) −1.6% (−44.9, 41.6)e
• +Endokarditis
• +Unkomplizierte rechtsseitig 3/6 (50.0%) 1/4 (25.0%) 25.0% (−51.6, 100.0)e
• +e infektiöse Endokarditis
• +Komplizierte rechtsseitige 5/13 (38.5%) 6/12 (50.0%) −11.5% (−62.4, 39.4)e
• +infektiöse Endokarditis
• +Linksseitige infektiöse 1/9 (11.1%) 2/9 (22.2%) −11.1% (−55.9, 33.6)e
• +Endokarditis
• +
• -a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti- Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin
• + 
• +a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti- Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin
• -·Altersgruppe 1 (n = 21): 12- bis 17-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder mit der Standardtherapie (SOC) als Vergleichspräparat behandelt wurden;
• -·Altersgruppe 2 (n = 28): 7- bis 11-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC behandelt wurden;
• -·Altersgruppe 3 (n = 32): 1- bis 6-Jährige, die mit 12 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC behandelt wurden;
• -Das Primärziel von Studie DAP-PEDBAC-11-02 bestand in der Beurteilung der Sicherheit von intravenösem Daptomycin im Vergleich zu SOC-Antibiotika. Zu den Sekundärzielen zählten: klinisches Ansprechen nach Einschätzung des verblindeten Beurteilers (Erfolg [Heilung, Besserung], fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) bei «test-of cure» (TOC)-Visite und mikrobiologisches Ansprechen (Erfolg, fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) nach Beurteilung der Infektionserreger bei TOC zu Studienbeginn.
• +-Altersgruppe 1 (n = 21): 12- bis 17-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder mit der Standardtherapie (SOC) als Vergleichspräparat behandelt wurden;
• +-Altersgruppe 2 (n = 28): 7- bis 11-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC behandelt wurden;
• +-Altersgruppe 3 (n = 32): 1- bis 6-Jährige, die mit 12 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC behandelt wurden;
• +Das Primärziel von Studie DAP-PEDBAC-11-02 bestand in der Beurteilung der Sicherheit von intravenösem Daptomycin im Vergleich zu SOC-Antibiotika. Zu den Sekundärzielen zählten: klinisches Ansprechen nach Einschätzung des verblindeten Beurteilers (Erfolg [Heilung, Besserung], fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) bei "test-of cure" (TOC)-Visite und mikrobiologisches Ansprechen (Erfolg, fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) nach Beurteilung der Infektionserreger bei TOC zu Studienbeginn.
• - Daptomycin n/N (%) Vergleichs-präparat n/N (%) % Unterschied
• -Modifizierter Intent-to treat-Vergleich (MITT) 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,3 %
• -Mikrobiologisch modifizierte Intent-to-treat- Vergleich (mMITT) Population 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11,0 %
• -Klinisch auswertbar (Clinically evaluable, CE) 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,0 %
• + Daptomycinn/N (%) Vergleichs-präparatn %Unterschied
• + /N (%)
• +Modifizierter Intent-to 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,3 %
• +treat-Vergleich (MITT)
• +Mikrobiologisch modifizierte 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11,0 %
• +Intent-to-treat- Vergleich
• +(mMITT) Population
• +Klinisch auswertbar (Clinically 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,0 %
• +evaluable, CE)
• + 
• +
• -Erreger Mikrobiologische Erfolgsrate bei Kindern und Jugendlichen mit SAB n/N (%)
• -Daptomycin Vergleichspräparat
• -Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA) 43/44 (97,7 %) 19/19 (100,0 %)
• -Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) 6/7 (85,7 %) 3/3 (100,0 %)
• +Erreger Mikrobiologische Erfolgsrate bei
• + Kindern und Jugendlichen mit SAB n/N (%)
• +Daptomycin Vergleichspräparat
• +Methicillin-empfindlicher 43/44 (97,7 %) 19/19 (100,0 %)
• +Staphylococcus aureus(MSSA)
• +Methicillin-resistenter 6/7 (85,7 %) 3/3 (100,0 %)
• +Staphylococcus aureus (MRSA)
• + 
• -Bei Cubicin in Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin in gesunden Probanden allgemein linear (Dosis-proportional) und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.
• -Bei einer Verabreichung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen Dosierungsbereich von 4 bis 6 mg/kg zeigte Daptomycin bei gesunden Probanden eine Pharmakokinetik, die zur Dosis proportional war.
• -Die mittlere maximale Konzentration (Cmax), die nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion erreicht wurde, betrug 94.7 (±22.6)µg/ml, während die mittlere maximale Konzentration (Cmax) nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige Infusion 88.4 (±12.4) µg/ml betrug. Bei gesunden Probanden wurden nach der Gabe von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder als 30-minütige intravenöse Infusion vergleichbare Werte (AUC und Cmax) ermittelt.
• +Bei Cubicin in Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin in gesunden Probanden allgemein linear (Dosis-proportional) und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.
• +Bei einer Verabreichung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen Dosierungsbereich von 4 bis 6 mg/kg zeigte Daptomycin bei gesunden Probanden eine Pharmakokinetik, die zur Dosis proportional war.
• +Die mittlere maximale Konzentration (Cmax), die nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion erreicht wurde, betrug 94.7 (±22.6)µg/ml, während die mittlere maximale Konzentration (Cmax) nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige Infusion 88.4 (±12.4) µg/ml betrug. Bei gesunden Probanden wurden nach der Gabe von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder als 30-minütige intravenöse Infusion vergleichbare Werte (AUC und Cmax) ermittelt.
• -Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine (mittlerer Bindungsbereich von 90 bis 93%) gebunden. Die Bindung an Serumproteine hatte einen Trend zu tieferen Werten (mittlerer Bindungsbereich von 84 bis 88%) bei Probanden mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder unter Dialyse).
• +Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine (mittlerer Bindungsbereich von 90 bis 93%) gebunden. Die Bindung an Serumproteine hatte einen Trend zu tieferen Werten (mittlerer Bindungsbereich von 84 bis 88%) bei Probanden mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder unter Dialyse).
• -Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.
• +Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.
• -Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».
• +Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. "Dosierung/Anwendung" .
• -Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 4 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion war die mittlere totale Clearance von Daptomycin bei älteren Probanden ungefähr 35% tiefer und die mittlere AUC war ungefähr 58% höher im Vergleich zu denjenigen Werten bei den gesunden jungen Probanden. Es gab keine Unterschiede bei Cmax.
• +Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 4 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion war die mittlere totale Clearance von Daptomycin bei älteren Probanden ungefähr 35% tiefer und die mittlere AUC war ungefähr 58% höher im Vergleich zu denjenigen Werten bei den gesunden jungen Probanden. Es gab keine Unterschiede bei Cmax.
• -Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Cubicin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12–17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und Cmax) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.
• -Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren war im Bereich der untersuchten Dosierungen (4 mg/kg bis 10 mg/kg) linear und dosisproportional. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 4 mg/kg über 30 Minuten, war die AUC von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten niedriger als bei Erwachsenen. Die ungebundene Fraktion (fu) von Daptomycin im Plasma war bei den verschiedenen Altersgruppen der Kinder und bei Erwachsenen vergleichbar. Die auf das Körpergewicht normalisierte Gesamtclearance (CL/kg) nahm mit dem Alter ab und lag zwischen 11.4 und 23.8 ml/h/kg. Das auf das Körpergewicht normalisierte Verteilungsvolumen (Vss/kg) nahm ebenfalls mit dem Alter ab und lag zwischen 113 und 156 ml/kg. Die t1/2 von Daptomycin betrug zwischen 4.9 und 7,5 Stunden und war damit kürzer als bei Erwachsenen (7–9 Stunden). Wie bei Erwachsenen erfolgte die Ausscheidung bei pädiatrischen Patienten hauptsächlich über die Nieren. Die in Prozent angegebene fraktionelle Exkretion (FE%) über den Urin waren bei verschiedenen Altersgruppen der Kinder mit der erwachsenen Population vergleichbar.
• -Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit cSSTI, die durch grampositive Erreger verursacht wurden, zu beurteilen. Die Patienten wurden in 4 Altersgruppen aufgenommen und Cubicin-Dosen von 5 bis 10 mg/kg wurden einmal täglich intravenös verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUCss und Cmax,ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 4).
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Cubicin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12–17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und Cmax) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren war im Bereich der untersuchten Dosierungen (4 mg/kg bis 10 mg/kg) linear und dosisproportional. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 4 mg/kg über 30 Minuten, war die AUC von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten niedriger als bei Erwachsenen. Die ungebundene Fraktion (fu) von Daptomycin im Plasma war bei den verschiedenen Altersgruppen der Kinder und bei Erwachsenen vergleichbar. Die auf das Körpergewicht normalisierte Gesamtclearance (CL/kg) nahm mit dem Alter ab und lag zwischen 11.4 und 23.8 ml/h/kg. Das auf das Körpergewicht normalisierte Verteilungsvolumen (Vss/kg) nahm ebenfalls mit dem Alter ab und lag zwischen 113 und 156 ml/kg. Die t1/2 von Daptomycin betrug zwischen 4.9 und 7,5 Stunden und war damit kürzer als bei Erwachsenen (7–9 Stunden). Wie bei Erwachsenen erfolgte die Ausscheidung bei pädiatrischen Patienten hauptsächlich über die Nieren. Die in Prozent angegebene fraktionelle Exkretion (FE%) über den Urin waren bei verschiedenen Altersgruppen der Kinder mit der erwachsenen Population vergleichbar.
• +Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit cSSTI, die durch grampositive Erreger verursacht wurden, zu beurteilen. Die Patienten wurden in 4 Altersgruppen aufgenommen und Cubicin-Dosen von 5 bis 10 mg/kg wurden einmal täglich intravenös verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUCss und Cmax,ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 4).
• -Alter Pharmakokinetische Parameter
• -Dosis (mg/kg) Infusionsdauer (Min.) AUCss (mcg•h/mL) t1/2 (Std) Vss (ml) CLT (ml/h/kg) Cmax,ss (mcg/ml)
• -12 bis 17 Jahre (N=6) 5 30 434 (67.9) 7.1 (0.9) 8200 (3250) 11.8 (2.15) 76.4 (6.75)
• -7 bis 11 Jahre (N=2) 7 30 543* 6.8* 4470* 13.2* 92.4*
• -2 bis 6 Jahre (N=7) 9 60 452 (93.1) 4.6 (0.8) 2750 (832) 20.8 (4.29) 90.3 (14.0)
• -1 bis <2 Jahre (N=27) 10 60 462 (138) 4.8 (0.6) 1670 (446) 23.1 (5.43) 81.6 (20.7)
• +Alter Pharmakokinetische
• + Parameter
• +Dosis(mg/kg) Infusionsdauer AUCss(mcg•h/mL) t1/2(Std) Vss(ml) CLT(ml/h/kg) Cmax,ss(mcg/ml)
• + (Min.)
• +12 bis 17 Jahre 5 30 434 (67.9) 7.1 (0.9) 8200 (3250) 11.8 (2.15) 76.4 (6.75)
• +(N=6)
• +7 bis 11 Jahre (N=2) 7 30 543* 6.8* 4470* 13.2* 92.4*
• +2 bis 6 Jahre (N=7) 9 60 452 (93.1) 4.6 (0.8) 2750 (832) 20.8 (4.29) 90.3 (14.0)
• +1 bis <2 Jahre 10 60 462 (138) 4.8 (0.6) 1670 (446) 23.1 (5.43) 81.6 (20.7)
• +(N=27)
• + 
• +
• -Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit SAB zu beurteilen. Die Patienten wurden in 3 Altersgruppen eingeschlossen und intravenöse Dosen von 7 bis 12 mg/kg wurden einmal täglich verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUCss und Cmax, ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 5).
• +Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit SAB zu beurteilen. Die Patienten wurden in 3 Altersgruppen eingeschlossen und intravenöse Dosen von 7 bis 12 mg/kg wurden einmal täglich verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUCss und Cmax, ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 5).
• -Alter Pharmakokinetische Parameters
• -Dosis (mg/kg) Infusion Dauer (min) AUCss (mcg•h/ml) t1/2 (Std) Vss (ml) CLT (ml/h/kg) Cmax,ss (mcg/ml)
• -12 bis 17 Jahre (N=13) 7 30 656 (334) 7.5 (2.3) 6420 (1980) 12.4 (3.9) 104 (35.5)
• -7 bis 11 Jahre (N=19) 9 30 579 (116) 6.0 (0.8) 4510 (1470) 15.9 (2.8) 104 (14.5)
• -2 bis 6 Jahre (N=19) 12 60 620 (109) 5.1 (0.6) 2200 (570) 19.9 (3.4) 106 (12.8)
• +Alter Pharmakokinetische
• + Parameters
• +Dosis(mg/kg) Infusion Dauer (min) AUCss(mcg•h/ml) t1/2(Std) Vss(ml) CLT(ml/h/kg) Cmax,ss(mcg/ml)
• +12 bis 17 Jahre 7 30 656 (334) 7.5 (2.3) 6420 (1980) 12.4 (3.9) 104 (35.5)
• +(N=13)
• +7 bis 11 Jahre 9 30 579 (116) 6.0 (0.8) 4510 (1470) 15.9 (2.8) 104 (14.5)
• +(N=19)
• +2 bis 6 Jahre (N=19) 12 60 620 (109) 5.1 (0.6) 2200 (570) 19.9 (3.4) 106 (12.8)
• + 
• +
• -In die Studie wurden keine Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren eingeschlossen. Eine Simulation mit einem populationspharmakokinetischen Modell zeigte, dass die AUCss von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren, die einmal täglich 12 mg/kg erhielten, vergleichbar wäre mit derjenigen von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 6 mg/kg erhielten.
• +In die Studie wurden keine Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren eingeschlossen. Eine Simulation mit einem populationspharmakokinetischen Modell zeigte, dass die AUCss von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren, die einmal täglich 12 mg/kg erhielten, vergleichbar wäre mit derjenigen von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 6 mg/kg erhielten.
• -Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39,9 kg/m2) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39,9 kg/m2) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.
• -Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 µg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.
• +Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 µg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.
• -Diese Wirkungen waren in erster Linie auf die Plasma-Cmax zurückzuführen. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 9.3 bzw. 6.9-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax (Tag 7), die nach 2-minütiger intravenöser Injektion von 6 mg/kg einmal täglich bei gesunden Probanden erreicht wurde, verglich und 8- bzw. 2-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax, die bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden erreicht wurde, verglich.
• +Diese Wirkungen waren in erster Linie auf die Plasma-Cmax zurückzuführen. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 9.3 bzw. 6.9-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax (Tag 7), die nach 2-minütiger intravenöser Injektion von 6 mg/kg einmal täglich bei gesunden Probanden erreicht wurde, verglich und 8- bzw. 2-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax, die bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden erreicht wurde, verglich.
• -Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden. Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von ≥321 µg/ml bzw. ≥1470 µg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von 147 µg/ml bzw. 717 µg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten Cmax- und AUCinf-Werte bei 62 µg/ml bzw. 247 µg•h/ml lagen.
• -Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und zur Teratogenität bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 75 mg/kg (2- bzw. 4-mal der humanen Dosis von 6 mg/kg auf der Basis der Körperoberfläche) zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung sowie keine Hinweise auf eine Schädigung des Foeten. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden. Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von ≥321 µg/ml bzw. ≥1470 µg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von 147 µg/ml bzw. 717 µg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten Cmax- und AUCinf-Werte bei 62 µg/ml bzw. 247 µg•h/ml lagen.
• +Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und zur Teratogenität bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 75 mg/kg (2- bzw. 4-mal der humanen Dosis von 6 mg/kg auf der Basis der Körperoberfläche) zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung sowie keine Hinweise auf eine Schädigung des Foeten. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Andere als die unten unter «Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel» aufgelisteten neun Arzneimittel sollten nicht Cubicin-Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch oder Infusionsbeuteln zugegeben werden oder gleichzeitig mit Cubicin durch die selbe i.v.-Infusionsleitung infundiert werden, da nur begrenzte Daten zur Kompatibilität verfügbar sind. Falls die gleiche i.v.-Leitung für eine sequentielle Infusion von verschiedenen Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Cubicin mit einer kompatiblen intravenösen Lösung durchzuspülen.
• +Andere als die unten unter "Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel" aufgelisteten neun Arzneimittel sollten nicht Cubicin-Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch oder Infusionsbeuteln zugegeben werden oder gleichzeitig mit Cubicin durch die selbe i.v.-Infusionsleitung infundiert werden, da nur begrenzte Daten zur Kompatibilität verfügbar sind. Falls die gleiche i.v.-Leitung für eine sequentielle Infusion von verschiedenen Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Cubicin mit einer kompatiblen intravenösen Lösung durchzuspülen.
• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten unter Abschnitt «Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten unter Abschnitt "Handhabung und Entsorgung" aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln wurde für eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) bzw. 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. «Handhabung und Entsorgung») darf 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• +Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln wurde für eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) bzw. 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. "Handhabung und Entsorgung" ) darf 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• -Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. «Haltbarkeit nach Anbruch».
• +Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. "Haltbarkeit nach Anbruch" .
• -Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• -Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• +Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• +Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• -3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
• +3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
• -7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
• +7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
• -Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• -Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• +Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• +Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• -3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
• +3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
• -7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
• -8.Das rekonstituierte Cubicin wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml für erwachsene und pädiatrische Patienten älter als 7 Jahre; übliches Volumen: 25 ml für pädiatrische Patienten zwischen 1 und jünger als 7 Jahren).
• +7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
• +8.Das rekonstituierte Cubicin wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml für erwachsene und pädiatrische Patienten älter als 7 Jahre; übliches Volumen: 25 ml für pädiatrische Patienten zwischen 1 und jünger als 7 Jahren).
• -Durchstechflasche zu 350 mg: 1 [A]
• -Durchstechflasche zu 500 mg: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 350 mg: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 500 mg: 1 [A]
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern