• -Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Methylnaltrexonbromid in 0,6ml Wasser für Injektionszwecke, mit einer Konzentration von 20 mg/ml Methylnaltrexonbromid.
• +Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Methylnaltrexonbromid in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke, mit einer Konzentration von 20 mg/ml Methylnaltrexonbromid.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38–61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 62 kg.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38 – 61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 62 kg.
• -Methylnaltrexoniumbromid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexoniumbromid wird nur in einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexoniumbromidkeinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.
• +Methylnaltrexoniumbromid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexoniumbromid wird nur in einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexoniumbromid keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Schwangeren vor. Intierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F1 Tiere vermindert (vgl. präklinische Daten).Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Methylnaltrexoniumbromiddarf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F1 Tiere vermindert (vgl. präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Methylnaltrexoniumbromid darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Im Rahmen von doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 198 Patienten mit Relistorbehandelt.
• -Bei49,5 %der mit Relistorbehandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1 %der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
• +Im Rahmen von doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 198 Patienten mit Relistor behandelt.
• +Bei 49,5 % der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
• -Erkrankungen desGastrointestinaltrakts
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oderschwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51 % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent=172mg) und litten an einer Opioidinduzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit > 2Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN[= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• -In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62 % bei 0,15 mg/kg und 58 % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14 %); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27 % unter Placebo, 68 % unter 0,15mg/kg, 64 % unter 0,3mg/kg.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51 % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioidinduzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit > 2 Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• +In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62 % bei 0,15 mg/kg und 58 % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14 %); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27 % unter Placebo, 68 % unter 0,15 mg/kg, 64 % unter 0,3 mg/kg.
• -Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³ 2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16 %); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zweider ersten vierDosen (52 %) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9 %); p<0,0001.
• +Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³ 2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16 %); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52 %) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9 %); p<0,0001.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistorbei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten Behandlung hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der doppelblinden Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuhlentleerung wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverblindeten Behandlung aufrechterhalten.
• -In den Abbildungen 3a,3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentleerung pro Dosis (Anzahl der Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der verabreichten Dosen) während der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung 3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methylnaltrexon behandelten Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlängerung der Methylnaltrexon-Behandlung im Monat 1. Alle vorher mit Placebo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patienten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3 fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw. 3c). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach derjenigen, die man bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt hatte.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistor bei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten Behandlung hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der doppelblinden Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuhlentleerung wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverblindeten Behandlung aufrechterhalten.
• +In den Abbildungen 3a, 3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentleerung pro Dosis (Anzahl der Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der verabreichten Dosen) während der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung 3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methylnaltrexon behandelten Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlängerung der Methylnaltrexon-Behandlung im Monat 1. Alle vorher mit Placebo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patienten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3 fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw. 3c). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach derjenigen, die man bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt hatte.
• -Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
• +Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
• -Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) beträgt etwa8 – 13 Stunden.
• +Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) beträgt etwa 8 – 13 Stunden.
• -Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8 bis 9fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert.Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8 bis 9fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• -EineAuswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Probanden, die subkutan Relistor mit der in den Studien 301 und 302 angewendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnaltrexon mit zunehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosisanpassung (eine 8-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition erreichen lässt.
• +Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Probanden, die subkutan Relistor mit der in den Studien 301 und 302 angewendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnaltrexon mit zunehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosisanpassung (eine 8-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition erreichen lässt.
• -wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.Reproduktionstoxikologie
• -Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten.Dosen bis zu 25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
• +wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologie
• +Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten. Dosen bis zu 25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
• -Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denenMethylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einersubkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
• +Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
• -DRÜCKEN SIE DEN KOLBEN NICHT VOLLSTÄNDIG NACH UNTEN.Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein "Klick"-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.
• +DRÜCKEN SIE DEN KOLBEN NICHT VOLLSTÄNDIG NACH UNTEN. Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein "Klick"-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.