• -Injektionslösung.
• +Injektionslösung zur subkutanen (s.c.) Injektion.
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• -Bei 49,5 % der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
• +Bei 49,5 % der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
• -Häufig Schwindelgefühl
• -Häufig Symptome, die denen bei Opioid-Entzug ähneln wie Schüttelfrost, Tremor, Rhinorrhoe, Piloarrektion, Hitzewallungen, Palpitationen, Hyperhidrose, Erbrechen, abdominale Schmerz).
• +Häufig Schwindelgefühl
• +Häufig Symptome, die denen bei Opioid-Entzug ähneln wie Schüttelfrost, Tremor, Rhinorrhoe, Piloarrektion, Hitzewallungen, Palpitationen, Hyperhidrose, Erbrechen, abdominale Schmerz).
• -Sehr häufig Abdominaler Schmerz,  Durchfall, Übelkeit, Flatulenz
• -Häufig Erbrechen
• -Nicht bekannt Perforation im Gastrointestionaltrakt (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
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• +Sehr häufig Abdominaler Schmerz, Durchfall, Übelkeit, Flatulenz
• +Häufig Erbrechen
• +Nicht bekannt Perforation im Gastrointestinaltrakt (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• -Häufig Allgemeine Beschwerden an der Injektionsstelle (z.B. Stechen, Brennen, Schmerz, Rötung, Ödem)
• +Häufig Allgemeine Beschwerden an der Injektionsstelle (z.B. Stechen, Brennen, Schmerz, Rötung, Ödem)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51 % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioidinduzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit > 2 Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• -In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62 % bei 0,15 mg/kg und 58 % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14 %); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27 % unter Placebo, 68 % unter 0,15 mg/kg, 64 % unter 0,3 mg/kg.
• - 
• -Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³ 2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16 %); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52 %) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9 %); p<0,0001.
• -In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88 %).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51 % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioidinduzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit > 2 Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• +In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62 % bei 0,15 mg/kg und 58 % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14 %); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27 % unter Placebo, 68 % unter 0,15 mg/kg, 64 % unter 0,3 mg/kg.
• +Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³ 2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16 %); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52 %) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9 %); p<0,0001.
• +In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88 %).
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• -Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
• +Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
• -Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml sowie 593 ± 111 ng·h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82 %.
• +Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml sowie 593 ± 111 ng·h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82 %.
• -Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0 % bis 16,4 %). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.
• +Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0 % bis 16,4 %). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.
• -Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) beträgt etwa 8 – 13 Stunden.
• +Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) beträgt etwa 8 – 13 Stunden.
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• -wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologie
• -Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten. Dosen bis zu 25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
• -Es gab bei Ratten oder Kaninchen keinen Anhaltspunkt für eine Teratogenität. Subkutane Injektionen von Relistor mit 150/100 mg/kg/Tag bei Ratten führten zu einem verringerten Gewicht des Wurfes. Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag (das 18-Fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutan gegebenen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Effekt auf die Wehentätigkeit, die Geburt, das Überleben und das Wachstum des WurfesErgebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit 3H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wirdToxizitätstudien an juvenilen Tieren
• -Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
• -Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.
• +wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Reproduktionstoxikologie
• +Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten. Dosen bis zu 25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
• +Es gab bei Ratten oder Kaninchen keinen Anhaltspunkt für eine Teratogenität. Subkutane Injektionen von Relistor mit 150/100 mg/kg/Tag bei Ratten führten zu einem verringerten Gewicht des Wurfes. Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag (das 18-Fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutan gegebenen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Effekt auf die Wehentätigkeit, die Geburt, das Überleben und das Wachstum des Wurfes.
• +Ergebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit 3H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wird.
• +Toxizitätsstudien an juvenilen Tieren
• +Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
• +Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.
• -DRÜCKEN SIE DEN KOLBEN NICHT VOLLSTÄNDIG NACH UNTEN. Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein "Klick"-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.
• +DRÜCKEN SIE DEN KOLBEN NICHT VOLLSTÄNDIG NACH UNTEN.
• +Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein "Klick"-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Oktober 2023
• +Oktober 2025