• -1 Kapsel Fluvastatin-Mepha 20 mg enthält 99.6 mg Lactose-Monohydrat und 1.12 mg Natrium.
• -1 Kapsel Fluvastatin-Mepha 40 mg enthält 199.2 mg Lactose-Monohydrat und 2.23 mg Natrium.
• +1 Hartkapsel Fluvastatin-Mepha 20 mg enthält 99.6 mg Lactose-Monohydrat und 1.12 mg Natrium.
• +1 Hartkapsel Fluvastatin-Mepha 40 mg enthält 199.2 mg Lactose-Monohydrat und 2.23 mg Natrium.
• -Fluvastatin-Mepha Kapseln werden abends oder vor dem Schlafengehen eingenommen. Fluvastatin-Mepha muss als ganze Kapsel mit einem Glas Wasser eingenommen werden, wobei die Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
• +Fluvastatin-Mepha Hartkapseln werden abends oder vor dem Schlafengehen eingenommen. Fluvastatin-Mepha muss als ganze Hartkapsel mit einem Glas Wasser eingenommen werden, wobei die Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
• -Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin-Mepha entspricht der 20 mg resp. 40 mg Tagesdosis. Für die 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden. Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Hartkapsel Fluvastatin-Mepha entspricht der 20 mg resp. 40 mg Tagesdosis. Für die 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden. Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• -Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin-Mepha entspricht der 20 mg resp. 40 mg Tagesdosis. Für die 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden.
• +Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Hartkapsel Fluvastatin-Mepha entspricht der 20 mg resp. 40 mg Tagesdosis. Für die 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden.
• -In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe "unerwünschte Wirkungen" ). Fluvastatin-Mepha Kapseln sollten bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• +In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe "unerwünschte Wirkungen" ). Fluvastatin-Mepha Hartkapseln sollten bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• -Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Die Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge.
• +Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge.
• -Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/d) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht). Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ionenaustauscherharze: Fluvastatin soll frühestens 4 Stunden nach Einnahme eines Ionenaustauscherharzes (z.B. Colestyramin) gegeben werden, um Interaktionen zu vermeiden, bei denen Fluvastatin an das Harz gebunden wird.
• +Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/d) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht). Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Ionenaustauscherharze: Fluvastatin soll frühestens 4 Stunden nach Einnahme eines Ionenaustauscherharzes (z.B. Colestyramin) gegeben werden, um Interaktionen zu vermeiden, bei denen Fluvastatin an das Harz gebunden wird.
• -Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. "Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin" ).
• +Ciclosporin: Fluvastatin Hartkapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. "Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin" ).
• -Sehr selten: Thrombocytopenie.
• +Sehr selten: Thrombocytopenie.
• -Sehr selten: anaphylaktische Reaktion.
• +Sehr selten: anaphylaktische Reaktion.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel.
• -Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie, auch bekannt im Zusammenhang mit bestehenden Störungen des Lipidstoffwechsels, Polyneuropathie.
• -Nicht bekannt: Myasthenia gravis.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel.
• +Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie, auch bekannt im Zusammenhang mit bestehenden Störungen des Lipidstoffwechsels, Polyneuropathie.
• +Nicht bekannt: Myasthenia gravis.
• -Nicht bekannt: okuläre Myasthenie
• +Nicht bekannt: okuläre Myasthenie
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• +Sehr selten: Vaskulitis.
• -Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe.
• -Sehr selten: Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr selten: Hepatitis.
• +Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Sehr selten: Hepatitis.
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Urtikaria.
• -Sehr selten: andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Urtikaria.
• +Sehr selten: andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion der Cholesterin-Konzentration im Plasma.
• +Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion der Cholesterin-Konzentration im Plasma.
• -In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/Tag) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• -Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3 Vergleichsstudien)
• +In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/Tag) und Fluvastatin Hartkapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Hartkapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• +Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3 Vergleichsstudien)
• -Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d) 84,8 39,0 19,7 9,1
• +Fluvastatin Hartkapseln (40 mg, 1×/d) 84,8 39,0 19,7 9,1
• -In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).
• +In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Hartkapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).
• -Fluvastatin Kapseln -17% -25% +6% +10% -18% -12%
• -(40 mg, 1×/d)
• +Fluvastatin Hartkaps -17% -25% +6% +10% -18% -12%
• +eln (40 mg, 1×/d)
• -Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d) -17% -23% +7% -17% -18%
• +Fluvastatin Hartkapseln (40 mg, 1×/d) -17% -23% +7% -17% -18%
• -In der "Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)" wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35–75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115–190 mg/dl bzw. 3,0–4,9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2,5 Jahren ausgewertet.
• +In der "Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)" wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35–75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115–190 mg/dl bzw. 3,0–4,9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2,5 Jahren ausgewertet.
• -In einer klinischen Studie (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18–80-jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3,5–7,0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0,045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p= 0,958).
• +In einer klinischen Studie (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18–80-jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3,5–7,0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0,045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p= 0,958).
• -In zwei offenen Dosistitrationsstudien (ZA01 und 2301) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluvastatin 20 bis 80 mg je über 2 Jahre bei insgesamt 113 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.
• -Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:
• +In zwei offenen Dosistitrationsstudien (ZA01 und 2301) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluvastatin 20 bis 80 mg je über 2 Jahre bei insgesamt 113 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.
• +Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:
• -oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4,1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.
• +oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4,1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.
• -Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l bzw 3,4 mmol/l betrugen.
• +Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Hartkapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l bzw 3,4 mmol/l betrugen.
• -Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• -Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Kapseln zu 20 bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• -AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
• +Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Hartkapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Hartkapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Hartkapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• +Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Hartkapseln zu 20 bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Hartkapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• +AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Hartkapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Hartkapseln (2 Hartkapseln à 40 mg).
• -Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 µM).
• +Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 µM).
• -Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-fache höher waren als beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom im Vormagen auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht beobachtet.
• -Eine an Mäusen mit 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte – ähnlich wie bei Ratten – einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/d. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0,2-, 10- bzw. 21-fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.
• +Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-fache höher waren als beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom im Vormagen auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht beobachtet.
• +Eine an Mäusen mit 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte – ähnlich wie bei Ratten – einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/d. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0,2-, 10- bzw. 21-fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.
• -In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin – Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese – der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.
• +In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin – Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese – der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.
• -Hinweis zur korrekten Entnahme der Kapseln aus dem Blister
• -Um eine Beschädigung der Kapseln zu vermeiden, sollen diese vorsichtig – wie in der Abbildung gezeigt – aus dem Blister herausgedrückt werden.
• +Hinweis zur korrekten Entnahme der Hartkapseln aus dem Blister
• +Um eine Beschädigung der Hartkapseln zu vermeiden, sollen diese vorsichtig – wie in der Abbildung gezeigt – aus dem Blister herausgedrückt werden.
• -Fluvastatin-Mepha 20 mg/40 mg Kapseln: OP 30 und OP 100 (B)
• +Fluvastatin-Mepha 20 mg/40 mg Hartkapseln: OP 30 und OP 100 (B)
• -Interne Versionsnummer: 11.3
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