• -Toctino 10 mg:
• +Toctino 10 mg:
• -Toctino 30 mg
• +Toctino 30 mg
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weichkapseln zu 10 und 30 mg Alitretinoin.
• -Toctino darf nur von Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und über umfassende Kenntnisse über die einhergehenden Risiken und notwendigen Kontrollen besitzen. Die Verschreibung von Toctino muss auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen beschränkt werden. Bei einer fortgesetzten Behandlung ist alle 30 Tage eine erneute Verschreibung erforderlich. Die Abgabe von Toctino muss innerhalb von 7 Tagen nach dem Rezeptdatum erfolgen.
• +Toctino darf nur von Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und über umfassende Kenntnisse über die einhergehenden Risiken und notwendigen Kontrollen besitzen. Die Verschreibung von Toctino muss auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen beschränkt werden. Bei einer fortgesetzten Behandlung ist alle 30 Tage eine erneute Verschreibung erforderlich. Die Abgabe von Toctino muss innerhalb von 7 Tagen nach dem Rezeptdatum erfolgen.
• -Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10 mg – 30 mg.
• -Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg untersucht wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10 mg – 30 mg.
• +Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg untersucht wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Im Falle eines Rezidivs können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Im Falle eines Rezidivs können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik – Ältere Patienten»). Es sollte jedoch die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion berücksichtigt werden.
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (vgl. "Pharmakokinetik – Ältere Patienten" ). Es sollte jedoch die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion berücksichtigt werden.
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms eingehalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Stillzeit
• -·Hypervitaminose A
• -·Leberinsuffizienz
• -·schwere Niereninsuffizienz
• -·unkontrollierte Hypothyreose
• -·unkontrollierte Hypercholesterinämie
• -·unkontrollierte Hypertriglyceridämie
• -·Komedikation mit Tetrazyklinen oder Methotrexat (siehe «Interaktionen»)
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, anderen Retinoiden oder einem der Hilfsstoffe, insbesondere im Falle einer Allergie gegenüber Erdnüssen oder Soja oder bei einer seltenen hereditären Fruktoseintoleranz.
• +-Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" )
• +-Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms eingehalten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Stillzeit
• +-Hypervitaminose A
• +-Leberinsuffizienz
• +schwere Niereninsuffizienz
• +unkontrollierte Hypothyreose
• +unkontrollierte Hypercholesterinämie
• +unkontrollierte Hypertriglyceridämie
• +-Komedikation mit Tetrazyklinen oder Methotrexat (siehe "Interaktionen" )
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, anderen Retinoiden oder einem der Hilfsstoffe, insbesondere im Falle einer Allergie gegenüber Erdnüssen oder Soja oder bei einer seltenen hereditären Fruktoseintoleranz.
• -·die Patienteninformationsbroschüre lesen
• -·das Bestätigungsformular lesen und unterzeichnen
• +die Patienteninformationsbroschüre lesen
• +das Bestätigungsformular lesen und unterzeichnen
• -·zwei effektive und sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden und professionelle Beratung in Bezug auf effektive Empfängnisverhütung erhalten (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• -·sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden.
• -·monatlich medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchführen lassen (siehe Schwangerschaftstests).
• +zwei effektive und sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden und professionelle Beratung in Bezug auf effektive Empfängnisverhütung erhalten (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• +sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden.
• +monatlich medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchführen lassen (siehe Schwangerschaftstests).
• -·sicherstellen, dass die Patientin seit mindestens 1 Monat zwei effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwendet (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• -·zwei separate Schwangerschaftstests im Abstand von mindestens 3 Wochen durchführen, den zweiten am Tag der Verschreibung oder maximal 3 Tage davor (siehe Schwangerschaftstests).
• -·das unterzeichnete Bestätigungsformular aufbewahren.
• +sicherstellen, dass die Patientin seit mindestens 1 Monat zwei effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwendet (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• +zwei separate Schwangerschaftstests im Abstand von mindestens 3 Wochen durchführen, den zweiten am Tag der Verschreibung oder maximal 3 Tage davor (siehe Schwangerschaftstests).
• +das unterzeichnete Bestätigungsformular aufbewahren. 
• -·die Patientin monatlich sehen, um die Einhaltung der Empfängnisverhütung sicherzustellen und vor dem erneuten Verschreiben von Toctino einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -·sicherstellen, dass alle Schwangerschaften und deren Ausgänge an «pv.swiss@gsk.com» oder an Swissmedic (www.swissmedic.ch) gemeldet werden.
• +die Patientin monatlich sehen, um die Einhaltung der Empfängnisverhütung sicherzustellen und vor dem erneuten Verschreiben von Toctino einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
• +sicherstellen, dass alle Schwangerschaften und deren Ausgänge an "pv.swiss@gsk.com" oder an Swissmedic (www.swissmedic.ch) gemeldet werden.
• -Primäre Methoden* Sekundäre Methoden*
• -·Sterilisation (Tubenligatur) ·Vasektomie des Partners ·Kupferhaltige oder hormonhaltige Intrauterinpessare (IUP) ·Hormonale Kontrazeptiva (Kombinationspille, Verhütungspflaster, Dreimonatsspritze, Implantat oder Verhütungsring). ·Kondome für den Mann, mit oder ohne Spermizidbeschichtung ·Diaphragma, zusammen mit Spermiziden ·Portiokappe, zusammen mit Spermiziden ·Verhütungsschwamm (enthält Spermizide)
• +Primäre Methoden* Sekundäre Methoden*
• +-Sterilisation (Tubenligatur)-Vasektomie des -Kondome für den Mann, mit oder ohne
• +Partners-Kupferhaltige oder hormonhaltige Spermizidbeschichtung-Diaphragma,
• +Intrauterinpessare (IUP)-Hormonale Kontrazeptiva zusammen mit Spermiziden-Portiokappe,
• +(Kombinationspille, Verhütungspflaster, zusammen mit Spermiziden-Verhütungsschwamm
• +Dreimonatsspritze, Implantat oder Verhütungsring). (enthält Spermizide)
• + 
• +
• -Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• +Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Anzeichen einer benignen intrakraniellen Hypertonie sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Im Falle einer benignen intrakraniellen Hypertonie muss die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abgebrochen werden.
• +Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Anzeichen einer benignen intrakraniellen Hypertonie sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Im Falle einer benignen intrakraniellen Hypertonie muss die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abgebrochen werden.
• -Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die letal verlaufen kann.
• +Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die letal verlaufen kann.
• -Dieses Arzneimittel enthält 20,08 mg Sorbitol pro 10 mg Weichkapsel resp. 25,66 mg pro 30 mg Weichkapsel, eine Quelle für Fructose. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• +Dieses Arzneimittel enthält 20,08 mg Sorbitol pro 10 mg Weichkapsel resp. 25,66 mg pro 30 mg Weichkapsel, eine Quelle für Fructose. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduktion der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.
• -Wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Valproinsäure) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden,.
• +Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduktion der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.
• +Wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Valproinsäure) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden,.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hepatotoxizität beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hepatotoxizität beschrieben (siehe "Kontraindikationen"  und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Toctino darf bei schwangeren Frauen unter keinen Umständen verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Toctino eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Feten.
• +Toctino darf bei schwangeren Frauen unter keinen Umständen verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" ). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Toctino eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Feten.
• -Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Es ist nicht zu erwarten, dass diese geringen Mengen zu einer Gefährdung des Feten führen könnten, falls die Partnerin schwanger ist.
• +Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Es ist nicht zu erwarten, dass diese geringen Mengen zu einer Gefährdung des Feten führen könnten, falls die Partnerin schwanger ist.
• -Gemäss präklinischer Daten könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin beeinträchtigt werden. (siehe «Präklinische Daten»).
• +Gemäss präklinischer Daten könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin beeinträchtigt werden. (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Sicherheit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren erhöhte Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhtes Serum-Cholesterin (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) und erniedrigte Schilddrüsenwerte (30 mg: 11%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren erhöhte Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhtes Serum-Cholesterin (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) und erniedrigte Schilddrüsenwerte (30 mg: 11%; siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig Anämie, erhöhte Eisenbindungskapazität, Monozytopenie; Thrombozytose
• +Häufig Anämie, erhöhte Eisenbindungskapazität
• + , Monozytopenie; Thrombozytose
• -Nicht bekannt anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Nicht bekannt anaphylaktische Reaktionen und andere
• + Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Häufig TSH erniedrigt, freies T4 erniedrigt
• +Häufig TSH erniedrigt, freies T4 erniedrigt
• -Sehr häufig erhöhte Triglyceride im Blut (35%), erhöhtes Serumcholesterin (28%), erniedrigtes HDL (12%)
• +Sehr häufig erhöhte Triglyceride im Blut (35%),
• + erhöhtes Serumcholesterin (28%),
• + erniedrigtes HDL (12%)
• -Häufig Depression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Nicht bekannt Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken
• +Häufig Depression (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" )
• +Nicht bekannt Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• -Häufig Schwindel
• -Selten Benigne intrakranielle Hypertonie
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• +Häufig Schwindel
• +Selten Benigne intrakranielle Hypertonie
• -Häufig Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation
• -Gelegentlich Verschwommensehen, Katarakt
• -Nicht bekannt vermindertes Nachtsehvermögen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Häufig Konjunktivitis, trockenes Auge,
• + Augenirritation
• +Gelegentlich Verschwommensehen, Katarakt
• +Nicht bekannt vermindertes Nachtsehvermögen (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + )
• -Häufig Tinnitus
• +Häufig Tinnitus
• -Häufig Flush, Hypertonie
• -Selten Vaskulitis
• +Häufig Flush, Hypertonie
• +Selten Vaskulitis
• -Gelegentlich Epistaxis
• +Gelegentlich Epistaxis
• -Häufig Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen
• -Gelegentlich Dyspepsie
• -Nicht bekannt entzündliche Darmerkrankung
• +Häufig Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen
• +Gelegentlich Dyspepsie
• +Nicht bekannt entzündliche Darmerkrankung
• -Häufig erhöhte Transaminasen1)
• +Häufig erhöhte Transaminasen1)
• -Häufig trockene Haut, trockene Lippen, Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1) , Erythem, Alopezie
• -Gelegentlich Pruritus, Hautausschlag, Hautexfoliation, asteatotisches Ekzem
• -Nicht bekannt Nagelveränderungen, abnormale Haarstruktur, Photosensitivitätsreaktionen
• +Häufig trockene Haut, trockene Lippen,
• + Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1) ,
• + Erythem, Alopezie
• +Gelegentlich Pruritus, Hautausschlag,
• + Hautexfoliation, asteatotisches Ekzem
• +Nicht bekannt Nagelveränderungen, abnormale
• + Haarstruktur, Photosensitivitätsreakti
• + onen
• -Häufig Arthralgien1), Myalgien1), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• -Gelegentlich Exostosen, Hyperostosen, Spondylitis ankylosans (siehe „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“
• +Häufig Arthralgien1), Myalgien1), erhöhte
• + Kreatinphosphokinase im Blut
• +Gelegentlich Exostosen, Hyperostosen, Spondylitis
• + ankylosans (siehe „Warnhinweise/Vorsic
• + htsmassnahmen“
• -Häufig Müdigkeit
• -Nicht bekannt periphere Ödeme
• -1)Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe
• +Häufig Müdigkeit
• +Nicht bekannt periphere Ödeme
• +1) Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht
• +höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der
• +entsprechenden Placebogruppe
• + 
• +
• -Tabelle 1: Ergebnisse: Primäre Endpunkte
• - BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• -Primärer Endpunkt 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• -ITT-Population N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• +Tabelle 1: Ergebnisse: Primäre Endpunkte
• + BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• +Primärer Endpunkt 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• +ITT-Population N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• -Gesamtansprechrate 115 (27.5%) 195 (47.7%) 34 (16.6%) 118 (39.6%) 44 (14.8%)
• -Symptomfrei 39 (9.3%) 90 (22.0%) 6 (2.9%) 58 (19.5%) 14 (4.7%)
• -Nahezu symptomfrei 76 (18.2%) 105 (25.7%) 28 (13.7%) 60 (20.1%) 30 (10.1%)
• -Vergleich zu Placebo P = 0.004 P <0.001 NA P <0.001 NA
• -
• +Gesamtansprechrate 115 (27.5%) 195 (47.7%) 34 (16.6%) 118 (39.6%) 44 (14.8%)
• +Symptomfrei 39 (9.3%) 90 (22.0%) 6 (2.9%) 58 (19.5%) 14 (4.7%)
• +Nahezu symptomfrei 76 (18.2%) 105 (25.7%) 28 (13.7%) 60 (20.1%) 30 (10.1%)
• +Vergleich zu Placebo P = 0.004 P <0.001 NA P <0.001 NA
• + 
• +
• -In einer weiteren Phase III-Studie (BAP00091 – Kohorte A) wurden Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten untersucht, die in Studie BAP00089 zunächst auf die Behandlung angesprochen hatten, dann aber innerhalb von 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die entweder die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo erhielten (n=70 Alitretinoin, n=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
• +In einer weiteren Phase III-Studie (BAP00091 – Kohorte A) wurden Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten untersucht, die in Studie BAP00089 zunächst auf die Behandlung angesprochen hatten, dann aber innerhalb von 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die entweder die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo erhielten (n=70 Alitretinoin, n=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
• -Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1 x tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% lag die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei 177 ng/mL und die mittlere Exposition (AUC(0-τ)) bei 405 ng*hr/mL.
• -Cmax und AUC gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen.
• +Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1 x tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% lag die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei 177 ng/mL und die mittlere Exposition (AUC(0-τ)) bei 405 ng*hr/mL.
• +Cmax und AUC gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen.
• -Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende zu den endogenen Konzentrationen zurück.
• +Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende zu den endogenen Konzentrationen zurück.
• -Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Faezes ausgeschieden. Die in Urin und Faezes am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
• -Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden bei Alitretinoin und 10 Stunden bei 4-oxo-Alitretinoin.
• +Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Faezes ausgeschieden. Die in Urin und Faezes am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
• +Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden bei Alitretinoin und 10 Stunden bei 4-oxo-Alitretinoin.
• -Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik bei älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4oxo-Alitretinoin zu bestehen.
• +Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik bei älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4oxo-Alitretinoin zu bestehen.
• -Eine leichtgradige Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin. Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) lag die durchschnittliche AUC bei 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg. Cmax und AUC(0-tau) von 4oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%). Zu Patienten mit moderater, schwerer (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• +Eine leichtgradige Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin. Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) lag die durchschnittliche AUC bei 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg. Cmax und AUC(0-tau) von 4oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%). Zu Patienten mit moderater, schwerer (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Die akute Toxizität von Alitretinoin wurde an Mäusen und Ratten ermittelt. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4'000 mg/kg nach 24 Stunden und 1'400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD50 nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3'000 mg/kg.
• +Die akute Toxizität von Alitretinoin wurde an Mäusen und Ratten ermittelt. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4'000 mg/kg nach 24 Stunden und 1'400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD50 nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3'000 mg/kg.
• -Aufgrund des teratogenen Potentials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter 1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Aufgrund des teratogenen Potentials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter 1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie beim Mensch erreicht wurden.
• -Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Hoden beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
• +Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie beim Mensch erreicht wurden.
• +Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Hoden beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
• -Toctino darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Toctino darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Toctino 10 mg: 30 Weichkapseln (A)
• -Toctino 30 mg: 30 Weichkapseln (A)
• +Toctino 10 mg: 30 Weichkapseln (A)
• +Toctino 30 mg: 30 Weichkapseln (A)
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar