• -·Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE).
• +·Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.
• -Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit während einer Mahlzeit eingenommmen werden.
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
• +Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommmen werden.
• +Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
• -Xarelto 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden.
• -Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für
• +Xarelto 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für
• -Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE)
• -Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Xarelto 15 mg zweimal täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Xarelto 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.
• +Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE)
• +Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Xarelto 15 mg zweimal täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Xarelto 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.
• -Xarelto 20 mg und Xarelto 15 mg sollten während einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Xarelto 20 mg und Xarelto 15 mg sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Xarelto
• -Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulanz verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• -Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien
• -Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulanz sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.
• +Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Xarelto
• +Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• +Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulantien
• +Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.
• -Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulanz sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu einer erhöhten INR beitragen kann. Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Xarelto-Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann jederzeit eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt.
• +Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu einer erhöhten INR beitragen kann. Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Xarelto-Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann jederzeit eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.
• +Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.
• -·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinaler ulzerativer Erkrankungen;
• +·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• -Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig im Hinblick auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Bludruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSARs), ASS, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulanzien behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Bludruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Es liegen keine Resultate klinischer Studien zum Einsatz von Xarelto bei Hüftfrakturen vor.
• +Es liegen keine Resultate interventioneller klinischer Studien zum Einsatz von Xarelto bei Hüftfrakturen vor.
• -Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach TIA) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.
• +Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.
• -Die folgende Empfehlung gilt nur für die Indikation «Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen»: Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, solllte der Arzt vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen.
• +Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, solllte der Arzt vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen.
• -Xarelto enthält Laktose. Patienten mit einer Galaktose-Intoleranz, mit einem Lapp-Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Xarelto deshalb nicht einnehmen.
• +Xarelto enthält Laktose. Patienten mit einer Laktose- oder Galaktose-Intoleranz, mit einem Lapp-Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Xarelto deshalb nicht einnehmen.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von Pgp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• +Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.
• -Starke CYP 3A4 Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulanzien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.
• -Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential additiv waren.
• -Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
• +Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• +Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
• -Häufigkeit nicht bekannt:
• -Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet. Oder sie stammen aus der postmarketing Überwachung, für welche keine Häufigkeit angegeben werden kann.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung.
• -Häufig: Anämie
• -Gelegentlich: Thrombozytose
• +Häufig: Anämie.
• +Gelegentlich: Thrombozytose.
• +Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie.
• -Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität
• -Häufigkeit nicht bekannt: Allergisches Ödem, Angioödem
• +Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.
• +Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.
• -Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen)
• +Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).
• -Gelegentlich: Tachykardie
• +Gelegentlich: Tachykardie.
• -Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie)
• -Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen
• -Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung
• -Häufigkeit nicht bekannt: Blutungen der Nebenniere
• +Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).
• +Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.
• +Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.
• +Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.
• -Häufig: Epistaxis, Hämoptysis
• +Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.
• -Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit
• +Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• -Häufig: Erhöhung der Transaminasen
• -Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT
• -Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg)
• +Häufig: Erhöhung der Transaminasen.
• +Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.
• +Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).
• +Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).
• -Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen
• -Gelegentlich: Urtikaria
• +Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.
• +Gelegentlich: Urtikaria.
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten
• -Gelegentlich: Hämarthrose
• -Selten: Muskelblutung
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung
• +Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• +Gelegentlich: Hämarthrose.
• +Selten: Muskelblutung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Sekundäreffekt eine Blutung kann Hypoperfusion auslösen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Sekundäreffekt einer Blutung kann Hypoperfusion auslösen.
• -Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit)
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion
• -Selten: Lokalisiertes Ödem
• +Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.
• +Selten: Lokalisiertes Ödem.
• +Postmarketing Erfahrungen
• +Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie.
• +Störungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.
• +Funktionsstörungen von Leber/Pankreas: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.
• -Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam.
• +Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam.
• -Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, so sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:
• -·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC);
• -·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC).
• -Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.
• +Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:
• +·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• +·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• +Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Xarelto einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• +Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.
• -Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert gleich 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
• +Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
• -Chromogene Anti-Faktor Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene AntiXa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhätlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert, werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• +In einer pharmakologischen Studie zur Aufhebung der Rivaroxaban Wirkung wurde der Effekt einer Einzeldosis (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCCs (3-Faktor-PCC [Faktor II, IX, X], 4-Faktor PCC [Faktor II, VII, IX, X]) an gesunden Probanden untersucht. Das Konzentrat 3-Faktor-PCC reduzierte den mittleren Neoplastin®-PT-Wert um ca. 1 Sekunde innert 30 Minuten, verglichen mit einer Reduktion von 3,5 Sekunden mit dem 4-Faktor-PCC. Im Gegensatz dazu hatte der 3-Faktor-PCC eine grössere und schnellere Wirkung auf den Umkehreffekt der endogenen Thrombingenerierung als der 4-Faktor-PCC.
• +Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhätlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• -Studien- population 4541 Patienten mit totaler Hüftersatz- operation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatz- operation 2531 Patienten mit totaler Knieersatz- operation
• -Dosis und Dauer der Behandlung nach Operation Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 35 ± 4 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 12 ± 2 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p
• +Studien- population 4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation
• +Dosis und Dauer der Behandlung nach Operation Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 35 ± 4 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 12 ± 2 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p
• -Massive VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
• -Sympto- matische VTE 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
• -Grössere Blutungen 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
• +Massive VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
• +Sympto- matische VTE 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
• +Grössere Blutungen 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
• +Zusätzlich zum RECORD-Programm wurde nach Zulassung eine nicht-interventionelle, open-label Kohortenstudie (XAMOS) mit 17'413 Patienten durchgeführt, die sich einer grösseren orthopädischen Knie- oder Hüftoperation unterziehen mussten, um Rivaroxaban mit anderen Standardbehandlungen in der Thromboseprophylaxe unter Praxisbedingungen zu vergleichen. Symptomatische tiefe Venenthrombosen traten in 57 (0.6%) der Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n=8778) und bei 88 Patienten (1.0%) unter Standardbehandlung (n=8635) auf (HR 0.63; 95% CI 0.43-0.91; safety population). Grössere Blutungen traten bei 35 (0.4%) Patienten der Rivaroxaban-Gruppe und bei 29 (0.3%) Patienten unter Standardbehandlung auf. Diese nicht-interventionelle Studie bestätigt die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem RECORD-Programm.
• +
• -Im Rahmen der 3-wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• +Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• -Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p= 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.
• +Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.
• -Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p= 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• +Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• -Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 4)
• -In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevanteBlutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.
• +Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 4).
• +In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.
• -Studienpopulation 3449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefen Venenthrombose
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate n= 1731 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate n= 1718
• +Studienpopulation 3449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefen Venenthrombose
• +Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate n=1731 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate n=1718
• -Letale LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• +Letale LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• -a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.
• -b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -* p <0,0001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p= 0,076 (Überlegenheit).
• +a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.
• +b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• +* p <0,0001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (Überlegenheit).
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate N= 2.419 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N= 2.413
• +Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate N=2419 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=2413
• -Letale LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• +Letale LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• -a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• -b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• +a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• +b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase II-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE
• -Studienpopulation 8281 Patienten mit akuter symptomatischer TVT oder LE
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate N= 4150 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N= 4.131
• +Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE
• +Studienpopulation 8281 Patienten mit akuter symptomatischer TVT oder LE
• +Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate N=4150 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=4131
• -Letale LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• +Letale LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• -a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• -b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• +a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• +b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -Studienpopulation 1197 Patienten mit verlängerter Behandlung zur sekundären Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien
• +Studienpopulation 1197 Patienten mit verlängerter Behandlung zur sekundären Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien
• -Letale LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• +Letale LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• -a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• +a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• -In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14264 Patienten entweder mit Xarelto 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30 - 49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
• +In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Xarelto 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
• -Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) P-Wert
• -Schlaganfall und systemische Embolie* 189 (1,70%) 243 (2,15%) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• -Schlaganfall, systemische Embolie und vaskulärer Tod* 346 (3,11%) 410 (3,63%) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• -Schlaganfall, systemische Embolie, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt* 433 (3,91%) 519 (4,62%) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• +Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• +Schlaganfall und systemische Embolie* 189 (1,70%) 243 (2,15%) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• +Schlaganfall, systemische Embolie und vaskulärer Tod* 346 (3,11%) 410 (3,63%) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• +Schlaganfall, systemische Embolie, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt* 433 (3,91%) 519 (4,62%) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• -a) Sicherheitspopulation in Behandlung.
• +a Sicherheitspopulation in Behandlung.
• -Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) P-Wert
• -Schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1475 (14,91%) 1449 (14,52%) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• +Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• +Schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1475 (14,91%) 1449 (14,52%) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• -Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut* 183 (1,65%) 149 (1,32%) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• -Nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1185 (11,80%) 1151 (11,37%) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• +Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut* 183 (1,65%) 149 (1,32%) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• +Nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1185 (11,80%) 1151 (11,37%) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• -a) Sicherheitspopulation in Behandlung.
• +a Sicherheitspopulation in Behandlung.
• -Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb während einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Absorbtion von Rivaroxaban ist abhänging vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zur oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorbtion und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• -Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
• +Die Absorption von Rivaroxaban ist abhänging vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• +Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• +Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert von 215 µg/l (22-535 µg) bezw. 32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.
• +
• -Bezüglich Pharmakokinetik Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.
• +Bezüglich Pharmakokinetik / Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.
• -Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um einen Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
• +Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
• -Für die nicht-klinische Sicherheitsevaluation wurde Rivaroxaban in konventionellen und geeigneten Studien der Sicherheitspharmakologie, Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität getestet. In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• -Ein Invitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.
• +Ein Invitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.
• -10 mg Filmtabletten: Packungen zu 10 oder 30 Filmtabletten und Klinikpackungen zu 10x 1 Filmtabletten (B)
• -15 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Klinikpackungen zu 10x 1 Filmtablette (B)
• -20 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Klinikpackungen zu 10x 1 Filmtabletten (B)
• +10 mg Filmtabletten: Packungen zu 10 oder 30 Filmtabletten und Klinikpackungen zu 10× 1 Filmtabletten (B)
• +15 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Klinikpackungen zu 10× 1 Filmtabletten (B)
• +20 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Klinikpackungen zu 10× 1 Filmtabletten (B)
• -Februar 2014.
• +November 2015.