• -Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2 × 4 Kapseln/2 × 2 Filmtabletten) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g Myfenax pro Tag (2 × 6 Kapseln/2 × 3 Filmtabletten) angewendet werden.
• +Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2× 4 Kapseln/2× 2 Filmtabletten) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g Myfenax pro Tag (2× 6 Kapseln/2× 3 Filmtabletten) angewendet werden.
• -Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² können Myfenax Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m² können Myfenax Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).
• +Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² können Myfenax Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m² können Myfenax Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).
• -Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²), denen Mycophenolat-Mofetil in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte Myfenax nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen.
• +Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²), denen Mycophenolat-Mofetil in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte Myfenax nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung; Schwangerschaft.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Myfenax ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Myfenax ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Myfenax ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Patienten, die Myfenax als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut. Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Wie bei allen Patienten, die einem erhöhten Hautkrebsrisiko ausgesetzt sind, sollte der Kontakt zu Sonnen- und UV-Licht durch Tragen schützender Kleidung und Verwendung eines Lichtschutzfilters mit hohem Schutzfaktor eingeschränkt werden. Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit – beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Neoplasien
• +Patienten, die Myfenax als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut. Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Wie bei allen Patienten, die einem erhöhten Hautkrebsrisiko ausgesetzt sind, sollte der Kontakt zu Sonnen- und UV-Licht durch Tragen schützender Kleidung und Verwendung eines Lichtschutzfilters mit hohem Schutzfaktor eingeschränkt werden.
• +Infektionen
• +Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit – beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, denen Mycophenolat-Mofetil für die Prophylaxe der Abstossungsreaktion verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl [ANC] <500/µl).
• -Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.
• -Das Auftreten einer Neutropenie kann von Myfenax, den Begleitmedikamenten, einer viralen Infektion oder einer Kombination dieser Faktoren herrühren.
• -Bei Patienten, denen Myfenax verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls Myfenax abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.
• -Patienten, die mit Myfenax behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, jegliche Anhaltspunkte für Infektionen, das unerwartete Auftreten blauer Flecken, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarkaplasie sofort zu melden.
• +Blut und Immunsystem
• -Da Mycophenolat-Mofetil mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Verdauungstrakt – wie gastrointestinale Ulzera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht wird, sollte Myfenax Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Da es sich bei Myfenax um einen Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer (IMPDH) handelt, sollte es aus theoretischen Überlegungen bei Patienten vermieden werden, die an dem seltenen, vererbten Mangel an Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase (HGPRT), zum Beispiel Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom, leiden.
• +Patienten, die mit Myfenax behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, jegliche Anhaltspunkte für Infektionen, das unerwartete Auftreten blauer Flecken, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarkaplasie sofort zu melden.
• +Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, denen Mycophenolat-Mofetil für die Prophylaxe der Abstossungsreaktion verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie [absolute Neutrophilenzahl (ANC) <500/µl].
• +Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.
• +Das Auftreten einer Neutropenie kann von Myfenax, den Begleitmedikamenten, einer viralen Infektion oder einer Kombination dieser Faktoren herrühren.
• +Bei Patienten, denen Myfenax verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls Myfenax abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.
• +Bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen wurden Fälle von Hypogammaglobulinämien mit wiederholten Infektionen berichtet. Bei Patienten die wiederholt Infektionen zeigen, sollten die IgG Serumspiegel gemessen werden und gegebenenfalls die Therapie angepasst werden. In einigen Fällen normalisierten sich die IgG Spiegel nach einem Wechsel von Mycophenolat-Mofetil auf eine alternative immunsuppressive Therapie.
• -Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gastrointestinaltrakt
• +Da Mycophenolat-Mofetil mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Verdauungstrakt – wie gastrointestinale Ulzera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht wird, sollte Myfenax Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Myfenax ist ein Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer (IMPDH); daher sollte Myfenax bei Patienten vermieden werden, die an dem seltenen, vererbten Mangel an Hypoxanthin-Guanin-phosphoribosyltransferase (HGPRT), zum Beispiel Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom, leiden.
• +Interaktionen
• +Vorsicht ist bei der Umstellung von Kombinationstherapien geboten, wenn Therapieschemata mit Immunsuppressiva, die die enterohepatische Rezirkulation von MPA beeinflussen (z.B. Ciclosporin), auf andere, denen dieser Effekt fehlt (wie z.B. Sirolimus oder Belatacept), umgestellt werden -oder umgekehrt-, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen könnte. Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von Myfenax zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).
• +Spezielle Patientengruppen
• +Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten, beispielweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Myfenax ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +
• -Bei Nierentransplantationspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil und Ciclosporin A jedoch zu einer Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition um 30–50%, verglichen mit Patienten, die eine Kombination von Sirolimus und ähnlichen Dosen von Mycophenolat-Mofetil erhielten.
• +Allerdings beeinflusst Ciclosporin A die enterohepatische Rezirkulation von MPA. So führte bei Nierentransplantationspatienten die gleichzeitige Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil und Ciclosporin A zu einem Abfall der MPA-Exposition um 30–50% im Vergleich zu Patienten, welche Sirolimus oder Belatacept und vergleichbare Dosen von Mycophenolat-Mofetil erhielten.
• +Umgekehrt ist mit Veränderungen der MPA-Exposition zu rechnen, wenn Patienten von Ciclosporin A auf eines der Immunosuppressiva ohne Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf von MPA umgestellt werden.
• +Telmisartan
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Telmisartan und Mycophenolat-Mofetil führte zu einer etwa 30%igen Abnahme der Mycophenolsäure-(MPA-)Konzentration. Telmisartan verändert durch verstärkte Expression von PPAR-gamma (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) die MPA-Elimination, was wiederum zu erhöhter UGT1A9-Expression und -Aktivität führt. Beim Vergleich der Raten von Transplantatabstossung und -verlust oder der Nebenwirkungsprofile zwischen Patienten unter Mycophenolat-Mofetil mit gleichzeitiger Telmisartan-Medikation und Patienten unter Mycophenolat-Mofetil ohne Telmisartan-Medikation wurden keine klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktion festgestellt.
• -Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Myfenax nicht beeinflusst. Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05–0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von Mycophenolat-Mofetil auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05–0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von Mycophenolat-Mofetil auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolat-Mofetil nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Norfloxacin und Metronidazol
• -Die Kombination von Norfloxacin und Metronidazol reduzierte die MPA-AUC0–48 um 30% im Anschluss an eine Einzeldosis von Mycophenolat-Mofetil.
• +Antibiotika
• +Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Es liegen Informationen über die folgenden Antibiotika vor:
• +Mycostatin/Tobramycin/Cefuroxim:
• +Bei oraler Anwendung einer Mixtur aus Tobramycin, Cefuroxim und Mycostatin zur selektiven Darmdekontamination nach Lebertransplantation muss mit einer ungefähr 30% geringeren Exposition gegenüber MPA während der Gabe der Antibiotika gerechnet werden.
• +Norfloxacin und Metronidazol: Norfloxacin in Kombination mit Metronidazol reduzierten synergistisch die AUC0-48 von MPA nach einer Einzeldosis Mycophenolat Mofetil um 30%. Wurden diese Antibiotika separat verabreicht, war der Einfluss auf die systemische MPA-Exposition geringeren Ausmasses.
• +Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Bei Anwendung der Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol wurde kein Einfluss auf die systemische MPA-Exposition (AUC, Cmax) festgestellt.
• -Myfenax ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Unerwünschte Wirkungen auf die fetale Entwicklung (einschliesslich Missbildungen) wurden bei Ratten und Kaninchen in niedrigeren Dosen als denjenigen, die beim Muttertier unerwünschte Wirkungen hervorriefen, beobachtet. Die Dosen lagen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis.
• -Es sind keine Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt worden.
• -Congenitale Störungen
• -Angeborene Fehlbildungen einschliesslich Fehlbildungen des Ohrs sind bei Kindern von Patienten berichtet worden, die während der Schwangerschaft mit MMF in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein Schwangerschaftstest (Serum- oder Urinproben), der eine Empfindlichkeit von mindestens 50 mIU/ml aufweist, innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn negativ ausfallen. Es wird empfohlen, dass der Arzt die Therapie mit Myfenax erst dann einleitet, wenn ein negativer Befund des Schwangerschaftstests vorliegt.
• -Vor Behandlungsbeginn, während der Therapie sowie während sechs Wochen nach der Behandlung mit Myfenax muss eine wirksame Kontrazeption durchgeführt werden, und zwar auch bei Infertilität in der Anamnese, sofern diese nicht von einer Hysterektomie herrührt. Es müssen gleichzeitig zwei zuverlässige Verhütungsmethoden angewandt werden, wenn nicht Abstinenz als Methode gewählt wird. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollten Arzt und Patientin darüber sprechen, ob eine Fortsetzung der Schwangerschaft gewünscht wird (siehe «Interaktionen»).
• -Studien mit Ratten haben ergeben, dass Mycophenolat-Mofetil in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Deshalb sollte abgestillt werden.
• +Schwangerschaft
• +Myfenax ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Vor Beginn der Behandlung müssen weibliche und männliche fortpflanzungsfähige Patienten auf das erhöhte Risiko einer Fehlgeburt während der Schwangerschaft sowie von angeborenen Fehlbildungen hingewiesen und bezüglich der Prävention und Planung einer Schwangerschaft beraten werden.
• +Vor Beginn der Therapie mit Myfenax müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urinschwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIE/ml vorweisen; der zweite Test sollte 8-10 Tage nach dem ersten Test und unmittelbar vor Beginn der Anwendung von Myfenax durchgeführt werden. Bei den Routineterminen zur Nachuntersuchungen sollten die Schwangerschaftstests wiederholt werden. Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollten mit der Patientin besprochen werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, falls eine Schwangerschaft eintreten sollte. Aufgrund des mutagenen und teratogenen Potenzials von Myfenax sollten Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Myfenax-Therapie, während der Therapie und nach Beendigung der Therapie sechs Wochen lang zwei zuverlässige Verhütungsmethoden gleichzeitig anwenden, von denen es sich bei mindestens einer um eine hoch wirksame Methode handeln sollte, es sei denn, die Patientin entscheidet sich für sexuelle Enthaltsamkeit als Verhütungsmethode. Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung und nach Behandlungsende mindestens 90 Tage lang Kondome zu verwenden. Dies gilt sowohl für fortpflanzungsfähige als auch für vasektomierte Männer, weil die Risiken in Zusammenhang mit dem Transfer von Samenflüssigkeit auch für Männer gelten, die sich einer Vasektomie unterzogen haben. Darüber hinaus wird auch den Partnerinnen männlicher Patienten empfohlen, während der Behandlung und nach der letzten Dosis von Myfenax insgesamt 90 Tage lang eine hoch wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• +Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden bei Kindern von Patienten mit Exposition gegenüber Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, zum Teil auch multiple Fehlbildungen, beschrieben. Die folgenden Fehlbildungen wurden am häufigsten gemeldet:
• +·Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• +·Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• +·Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• +·Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;
• +·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
• +·Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).
• +In der medizinischen Fachliteratur sind bei 23% bis 27% der Lebendgeburten nach Schwangerschaften mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition Fehlbildungen beschrieben worden. Zum Vergleich liegt das Risiko für Fehlbildungen in der Gesamtbevölkerung geschätzt bei ungefähr 2% und bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolat-Mofetil bei ungefähr 4% bis 5%.
• +Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung»). In der medizinischen Fachliteratur ist das Risiko nach Mycophenolat-Mofetil-Exposition mit 45% bis 49% beziffert, verglichen mit einer Rate zwischen 12% und 33% bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen Immunsuppressiva.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität/Teratogenität bei Ratten und Kaninchen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Stillzeit
• +Myfenax ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Studien mit Ratten haben ergeben, dass Mycophenolat-Mofetil in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist.
• -Maligne Tumoren
• -Patienten, die Myfenax als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom entwickelte sich bei 0,4% bis 1% der Patienten, die Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g) mit anderen Immunsuppressiva im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten erhalten hatten und bis zu einem Jahr nachverfolgt wurden.
• -In kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Followup von 42 Monaten.
• -Nicht-Melanom-Hauttumore traten bei 1,6% bis 4,2% der Patienten auf; andere Arten von Tumoren traten bei 0,7% bis 2,1% der Patienten auf. Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.
• -Opportunistische Infektionen
• -Alle transplantierten Patienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ausgesetzt, das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.
• -Bei Nieren- bzw. Lebertransplantationspatienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infekte bei mit Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin behandelten Patienten ähnlich.
• -Bei herztransplantierten Patienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infektionen unter Mycophenolat-Mofetil etwa 10% höher als unter Azathioprin.
• -Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.
• -Eine Sepsis (im Allgemeinen durch das Zytomegalovirus verursacht) trat bei nierentransplantierten Patienten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, etwas häufiger auf als bei Kontrollpatienten und war bei den Patienten, die täglich 3 g erhielten, etwas häufiger als bei denen, die täglich 2 g erhielten. In der kontrollierten Herztransplantations-Studie ergab sich kein Unterschied in der Sepsis-Inzidenz von mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten und Kontrollpatienten.
• -Unter Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Nierentransplantatabstossung kam es in ähnlicher Häufigkeit (<2%) zu Infektionen mit letalem Ausgang wie unter Vergleichspräparat, dies jeweils in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.
• -In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion traten letale Infektionen/Sepsis bei herztransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil bzw. Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, bei 1,7% (Mycophenolat-Mofetil) bzw. 3,8% (Azathioprin) der Behandelten auf.
• -Harnwegsinfektionen waren in allen nierentransplantierten Behandlungsgruppen häufig zu beobachten, allerdings häufiger bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu den mit Azathioprin oder Placebo behandelten Patienten.
• -Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
• -Diarrhö trat bei nieren- oder herztransplantierten Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu Azathioprin oder Placebo häufiger auf. Auch Emesis trat in diesen beiden Patientengruppen etwas häufiger auf. Diese den Verdauungstrakt betreffenden unerwünschte Wirkungen kamen bei nierentransplantierten Patienten, die täglich 3 g erhielten, häufiger vor als bei denen, die täglich 2 g erhielten.
• -Myelosuppression
• -Leukopenie trat bei den nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil einnahmen, häufiger auf als bei denen der Kontrollgruppen. Am häufigsten war sie bei Patienten, die 3 g Mycophenolat-Mofetil pro Tag erhielten.
• -Im Gegensatz dazu trat Leukopenie bei herztransplantierten Patienten unter Azathioprin häufiger auf als unter Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil.
• -Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Transplantatabstossung erhielten, entwickelten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <500/µl).
• -Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion verabreicht wurde, und keiner der herztransplantierten Patienten unter Azathioprin entwickelten eine schwere Neutropenie.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei >10% und bei 3%–<10% der mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten in den kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation (3 Studien, Daten bei 2 g und 3 g), nach einer Herztransplantation (1 Studie) und nach einer Lebertransplantation (1 Studie) gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
• -Nierentransplantationsstudien mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 1483, davon 991 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
• +Die unerwünschten Wirkungen, die bei >10% und bei 3%–<10% der mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten in den kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation (3 Studien, Daten bei 2 g und 3 g), nach einer Herztransplantation (1 Studie) und nach einer Lebertransplantation (1 Studie) sowie nach Markteinführung gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Nierentransplantationsstudien mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 1483, davon 991 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt) und Daten nach Markteinführung
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• +Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.
• +* bei Lebendgeburten.
• +** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.
• -Herztransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 578, davon 289 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
• +Herztransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 578, davon 289 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt) und Daten nach Markteinführung
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• +Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.
• +* bei Lebendgeburten.
• +** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.
• -Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis, Dysphagie, Malaena, Hernie, vergrössertes Abdomen.
• +Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis, Dysphagie, Melaena, Hernie, vergrössertes Abdomen.
• -Lebertransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 564, davon 277 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
• +Lebertransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 564, davon 277 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt) und Daten nach Markteinführung
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• +Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.
• +* bei Lebendgeburten.
• +** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.
• -Häufig: Sehstörungen, Amblyopie, Konjuntivitis.
• +Häufig: Sehstörungen, Amblyopie, Konjunktivitis.
• -Häufig: Schluckstörungen, Gastritis, Magen-Darmblutungen, Ileus, Malaena, Mundgeschwüre, Ösophagitis, rektale Beschwerden, Magenulkus.
• +Häufig: Schluckstörungen, Gastritis, Magen-Darmblutungen, Ileus, Melaena, Mundgeschwüre, Ösophagitis, rektale Beschwerden, Magenulkus.
• -Häufig: Akne, pilzbedingte Dermatitis, Blutungen, Herpes simplex, Herpes zoster, Hirsutismus, benigne Hauttumoren, Hautgeschwüre, vesikulärbullöses Exanthem, Zellulitis, Skrotalödem, Abszess.
• +Häufig: Akne, pilzbedingte Dermatitis, Blutungen, Herpes simplex, Herpes zoster, Hirsutismus, benigne Hauttumoren, Hautgeschwüre, vesikulär-bullöses Exanthem, Zellulitis, Skrotalödem, Abszess.
• +Weitere Informationen zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• +Maligne Tumoren
• +Patienten, die Myfenax als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom entwickelte sich bei 0,4% bis 1% der Patienten, die Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g) mit anderen Immunsuppressiva im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten erhalten hatten und bis zu einem Jahr nachverfolgt wurden.
• +In kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Follow-up von 42 Monaten.
• +Nicht-Melanom-Hauttumore traten bei 1,6% bis 4,2% der Patienten auf; andere Arten von Tumoren traten bei 0,7% bis 2,1% der Patienten auf. Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.
• +Opportunistische Infektionen
• +Alle transplantierten Patienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ausgesetzt, das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.
• +Bei Nierenbzw. Lebertransplantationspatienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infekte bei mit Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin behandelten Patienten ähnlich.
• +Bei herztransplantierten Patienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infektionen unter Mycophenolat-Mofetil etwa 10% höher als unter Azathioprin.
• +Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/ -Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.
• +Eine Sepsis (im Allgemeinen durch das Zytomegalovirus verursacht) trat bei nierentransplantierten Patienten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, etwas häufiger auf als bei Kontrollpatienten und war bei den Patienten, die täglich 3 g erhielten, etwas häufiger als bei denen, die täglich 2 g erhielten. In der kontrollierten Herztransplantations-Studie ergab sich kein Unterschied in der Sepsis-Inzidenz von mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten und Kontrollpatienten.
• +Unter Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Nierentransplantatabstossung kam es in ähnlicher Häufigkeit (<2%) zu Infektionen mit letalem Ausgang wie unter Vergleichspräparat, dies jeweils in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.
• +In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion traten letale Infektionen/Sepsis bei herztransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil bzw. Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, bei 1,7% (Mycophenolat-Mofetil) bzw. 3,8% (Azathioprin) der Behandelten auf.
• +Harnwegsinfektionen waren in allen nierentransplantierten Behandlungsgruppen häufig zu beobachten, allerdings häufiger bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu den mit Azathioprin oder Placebo behandelten Patienten.
• +Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
• +Diarrhöe trat bei nieren- oder herztransplantierten Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu Azathioprin oder Placebo häufiger auf. Auch Emesis trat in diesen beiden Patientengruppen etwas häufiger auf. Diese den Verdauungstrakt betreffenden unerwünschte Wirkungen kamen bei nierentransplantierten Patienten, die täglich 3 g erhielten, häufiger vor als bei denen, die täglich 2 g erhielten.
• +Myelosuppression
• +Leukopenie trat bei den nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil einnahmen, häufiger auf als bei denen der Kontrollgruppen. Am häufigsten war sie bei Patienten, die 3 g Mycophenolat-Mofetil pro Tag erhielten.
• +Im Gegensatz dazu trat Leukopenie bei herztransplantierten Patienten unter Azathioprin häufiger auf als unter Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil.
• +Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Transplantatabstossung erhielten, entwickelten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <500/µl).
• +Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion verabreicht wurde, und keiner der herztransplantierten Patienten unter Azathioprin entwickelten eine schwere Neutropenie.
• +
• -Erkrankungen, die mit der Immunsuppression zusammenhängen
• +Infektionen
• -Über Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) wurde bei Patienten berichtet, die mit Mycophenolat Mofetil in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Blut und Immunsystem
• +Über Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) und Hypogammaglobulinämie wurden bei Patienten berichtet, die mit Mycophenolat Mofetil in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kongenitale Störungen:
• +Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva ausgesetzt waren, wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung angeborene Fehlbildungen beschrieben (siehe «Schwangerschaft»).
• +Schwangerschaft, Puerperium und perinatale Phase:
• +Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Schwangerschaft»).
• +
• -Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den Denovo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die Denovo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.
• +Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.
• -MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase in phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt, welches keine pharmakologische Wirkung besitzt.
• +MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (die Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über die enterohepatische Rezirkulation wieder zurück in freies MPA umgewandelt; auch ein kleinerer Anteil an Acylglucuronid (AcMPAG) wird gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch aktiv und steht im Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von MMF (Diarrhöe, Leukopenie) verantwortlich zu sein.
• +Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen organischen Anionen-Transportern.
• -Myfenax, Kapseln und Filmtabletten, bei Raumtemperatur (15-25°C) und in der Originalverpackung aufbewahren.
• -Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren. In der Originalpackung und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• -Myfenax Kapseln à 250 mg: 100, 3X100 [B]
• -Myfenax Filmtabletten à 500 mg: 50, 3X50 [B]
• +Myfenax Kapseln à 250 mg: 100, 3× 100 [B]
• +Myfenax Filmtabletten à 500 mg: 50, 3× 50 [B]
• -Mai 2013.
• -Interne Versionsnummer: V1.0
• +Februar 2016.
• +Interne Versionsnummer: 2.2