• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung; klare, farblose, wässrige Lösung.
• +1 ml Lösung enthält 0,5 mg Eribulinmesilat (entspricht 0,44 mg Eribulin). Jede Durchstechflasche zu 2 ml enthält 1,0 mg Eribulinmesilat (entspricht 0,88 mg Eribulin).
• -·als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.
• -·für die Behandlung des inoperablen Liposarkoms bei Progression nach einer Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadium bei Erwachsenen. Patienten sollten zwei vorhergehende Chemotherapien erhalten haben, davon sollte eines ein Anthrazyklin sein, es sei denn diese Behandlung ist ungeeignet.
• +als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.
• +für die Behandlung des inoperablen Liposarkoms bei Progression nach einer Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadium bei Erwachsenen. Patienten sollten zwei vorhergehende Chemotherapien erhalten haben, davon sollte eines ein Anthrazyklin sein, es sei denn diese Behandlung ist ungeeignet.
• -Die empfohlene Dosis von Halaven als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
• -Vor der Verabreichung ist für einen guten peripheren Venenzugang oder einen durchgängigen zentralen Venenkatheter zu sorgen. Im Falle einer Extravasation ist die Behandlung symptomatisch. Für Informationen zur Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln siehe «Hinweise für die Handhabung».
• +Die empfohlene Dosis von Halaven als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
• +Vor der Verabreichung ist für einen guten peripheren Venenzugang oder einen durchgängigen zentralen Venenkatheter zu sorgen. Im Falle einer Extravasation ist die Behandlung symptomatisch. Für Informationen zur Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln siehe "Hinweise für die Handhabung" .
• -·Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <1× 109/l
• -·Thrombozyten <75× 109/l
• -·Nicht-hämatologische Toxizität des Grades 3 oder 4.
• +-Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <1× 109/l
• +-Thrombozyten <75× 109/l
• +-Nicht-hämatologische Toxizität des Grades 3 oder 4.
• -Die empfohlene Dosis von Halaven bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis von Halaven bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Halaven ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• +Halaven ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in der Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" beschrieben.
• -Eine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von Halaven eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit Halaven sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.
• -Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit Halaven behandelten Patienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von Halaven eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit Halaven sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.
• +Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit Halaven behandelten Patienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen einer peripheren motorischen und sensorischen Neuropathie überwacht werden. Eine periphere Neuropathie sollte gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen einer peripheren motorischen und sensorischen Neuropathie überwacht werden. Eine periphere Neuropathie sollte gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel kann geringe Mengen an Natrium enthalten (weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel kann geringe Mengen an Natrium enthalten (weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml), d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Präklinische Daten zeigen, dass Eribulin-Mesilat bei Ratten embryo- und fötotoxisch sowie teratogen wirkt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Präklinische Daten zeigen, dass Eribulin-Mesilat bei Ratten embryo- und fötotoxisch sowie teratogen wirkt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -In einem Fall einer Überdosierung erhielt der Patient versehentlich 8,6 mg Eribulin-Mesilat (ungefähr das Vierfache der vorgesehenen Dosis) und entwickelte in der Folge eine Überempfindlichkeitsreaktion (Grad 3) an Tag 3 und eine Neutropenie (Grad 3) an Tag 7. Beide unerwünschten Wirkungen gingen unter supportiver Behandlung zurück.
• +In einem Fall einer Überdosierung erhielt der Patient versehentlich 8,6 mg Eribulin-Mesilat (ungefähr das Vierfache der vorgesehenen Dosis) und entwickelte in der Folge eine Überempfindlichkeitsreaktion (Grad 3) an Tag 3 und eine Neutropenie (Grad 3) an Tag 7. Beide unerwünschten Wirkungen gingen unter supportiver Behandlung zurück.
• -Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1ꞌ102 Patientinnen mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Studie verglich die Wirksamkeit von Halaven als Monotherapie mit Capecitabin als Monotherapie, mit Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und progressionsfreiem Überleben als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei Chemotherapien, einschliesslich einem Anthrazyklin und einem Taxan, und davon maximal zwei im fortgeschrittenen Stadium, vorbehandelt. 20,0% hatten keine, 52,0% eine und 27,2% vorab zwei Chemotherapien für metastasierenden Brustkrebs erhalten. 15,3% hatten einen positiven, 68,5% einen negativen und 16,2% einen unbekannten HER2-Status. 25,8% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden 1:1 auf Halaven (1,4 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) oder Capecitabin (2,5 g/m2/Tag an Tag 1 und 14 eines 21-tägigen Zyklus) randomisiert.
• -Insgesamt betrug das mediane Überleben in der Halaven-Gruppe 15,9 Monate verglichen mit 14,5 Monaten in der Capecitabin-Gruppe (HR 0.879; 95%-KI: 0.770, 1.003; p=0,056).
• -Das mediane progressionsfreie Überleben im unabhängigen Review war mit 4,1 respektive 4,2 Monaten in der Halaven- und Capecitabin-Gruppe vergleichbar (HR 1,08; 95%-KI 0.932, 1.250). Die objektive Ansprechrate, bestimmt im unabhängigen Review, war in der Halaven und Capecitabin-Gruppe ebenfalls vergleichbar mit 11,0% in der Halaven-Gruppe (95%-KI: 8.5, 13.9) respektive 11,5% (95%-KI: 8.9, 14.5) in der Capecitabin-Gruppe.
• -In Subgruppen-Analysen von 755 Patientinnen mit Her-2-neu negativem Brustkrebs und 284 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs wurde ein Überlebensvorteil für Patienten in der Halaven-Gruppen gezeigt im Vergleich zu Patienten in der Capecitabin Gruppe (Her-2 negative Tumoren: median OS 15,9 Monate vs 13,5 Monate, HR 0,838 (95% CI 0.715, 0.983), nominal p=0,030; triple-negative Tumoren: median OS 14,4 Monate vs 9,4 Monate, HR 0.70 (95% CI 0.545, 0.906), nominal p=0,006).
• -Liposarkom
• -In die Phase-3-Studie wurden 452 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten Weichteilsarkom einer der beiden Subtypen - Leiomyosarkom oder Liposarkom - eingeschlossen. Die Patienten hatten zuvor mindestens zwei Chemotherapien, davon ein Anthrazyklin (ausser wenn kontraindiziert), erhalten.
• -Die Patienten mussten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie eine Progression aufweisen. Sie wurden 1:1 für eine Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage Zyklus) oder Dacarbazin (850 mg/m2, 1000 mg/m2 oder 1200 mg/m2 alle 21 Tage, wobei die Dosis vor der Randomisierung durch den Prüfarzt festgelegt wurde) randomisiert.
• -In der Studie 309 war das Gesamtüberleben (OS) in der Halaven-Gruppe statistisch signifikant besser als in der Kontrollgruppe. Das mediane OS in der Halaven-Gruppe war um 2 Monate länger (13.5 Monate für mit Halaven vs. 11.5 Monate für die mit Dacarbazin behandelte Patienten), mit einer Hazard Ratio von 0.768 (95% KI: 0.618, 0.954) und einem statistisch signifikanten p-Wert von 0.0169. Die mediane Exposition war 10 Wochen für Eribulin und 12, 8.5 und 6.2 Wochen für die geplante Startdosis von 850 mg/m2, 1000 mg/m2 bzw. 1200 mg/m2 Dacarbazin.
• -Das mediane OS in der Liposarkom-Subgruppe (n=143) betrug 15.6 Monate für Halaven im Vergleich zu 8.4 Monate für Dacarbazin (HR 0.511; 95% KI: 0.346, 0.753). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane OS 12.7 Monate für Halaven im Vergleich zu 13 Monate für Dacarbazin (HR 0.927; 95% KI: 0.714, 1.203).
• -Das mediane PFS in der Liposarkom-Subgruppe war 2.9 Monate für Halaven im Vergleich zu 1.7 Monate für Dacarbazin (HR 0.521; 95% KI: 0.346, 0.784). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane PFS 2.2 Monate für Halaven im Vergleich zu 2.6 Monate für Dacarbazin (HR 1.072; 95% KI: 0.835, 1.375). Die therapeutische Wirkung von Halaven war auf Patienten mit Liposarkom auf Basis der im Voraus geplanten Subgruppenanalyse des OS beschränkt. Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Eribulin und Dacarbazin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Leiomyosarkom.
• -Pädiatrische Population
• -Es gibt keine relevante Anwendung von Halaven bei Kindern und Jugendlichen in der Indikation Brustkrebs
• -Weichteilsarkome: Es gibt keine relevante Anwendung von Halaven in der pädiatrischen Bevölkerung für die Indikation Weichteilsarkom. Drei klinische Studien, Studien 113, 213 und 223, wurden bei pädiatrischen Patienten (Alter 2 bis 17 Jahre) mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen, jedoch ohne Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), durchgeführt. Die Wirksamkeit von Eribulin wurde in den drei offenen Studien untersucht, konnte aber nicht nachgewiesen werden. Das Sicherheitsprofil von Eribulin als Monotherapie oder in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid in dieser pädiatrischen Population entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der beiden Substanzen in der erwachsenen Bevölkerung.
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• --
• -Distribution
• -Die Pharmakokinetik von Eribulin ist durch eine rasche Verteilungsphase, gefolgt von einer verlängerten Eliminierungsphase mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 40 Stunden charakterisiert. Eribulin hat ein Verteilungsvolumen von 43 bis 114 l/m2.
• -Eribulin wird schwach (49-65%) an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten stellte die hauptsächlich zirkulierende Substanz im Plasma unverändertes Eribulin dar. Die Konzentrationen an Metaboliten betrugen <0,6% der Muttersubstanz.
• -Elimination
• -Eribulin zeigt eine niedrige Clearance (Mittelwertbereich 1,16 bis 2,42 l/h/m2). Unter wöchentlicher Verabreichung wird keine relevante Akkumulation von Eribulin beobachtet.
• -Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten wurde etwa 82% der Dosis über die Fäzes und 9% über den Urin ausgeschieden. Dies zeigt, dass die renale Clearance keinen bedeutsamen Ausscheidungsweg von Eribulin darstellt.
• -Unverändertes Eribulin stellte den grössten Teil der Radioaktivität in den Fäzes und im Urin dar.
• -Eribulin wird überwiegend über die Galle ausgeschieden. Das an der Ausscheidung beteiligte Transportprotein ist bislang nicht bekannt. Präklinische Studien weisen auf eine Beteiligung von Pgp hin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=6) war die Exposition gegenüber Eribulin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=7) 1,8fach und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (n=4) 2,5fach erhöht. Die Verabreichung von Eribulin Mesilat in einer Dosis von 1,1 mg/m2 an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung bzw. 0,7 mg/m2 an Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung resultierte in ähnlichen Expositionen gegenüber Eribulin Mesilat wie eine Dosis von 1,4 mg/m2 bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Eribulin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Eribulin wurde in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min, n=6), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min, n=7) oder schwerer (Kreatinin-Clearance 15-<30 ml/min, n=6) Nierenfunktionsstörung evaluiert. Eine mässige und schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die durchschnittliche normalisierte Dosis AUC(0-inf) 1.49-fach (90%-KI: 0,9-2,45) im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
• -Pädiatrische Population
• -Es liegen Daten von 83 pädiatrischen Patienten (Altersbereich: 2 bis 17 Jahre) mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen aus den Studien 113, 213 und 223 vor. Die Pharmakokinetik von Eribulin bei pädiatrischen Patienten war mit der von erwachsenen Patienten mit Weichteilsarkomen und anderen Tumorarten vergleichbar. Die Eribulin-Exposition bei pädiatrischen Patienten war mit der Exposition bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Die gleichzeitige Gabe von Irinotecan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Eribulin bei pädiatrischen Patienten mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinische Sicherheit von Eribulin-Mesilat wurde in den folgenden Studien untersucht: sicherheitspharmakologische Studien, Toxizität bei wiederholter und chronischer Anwendung, Gentoxizität und toxische Wirkung auf die Reproduktion.
• -In sicherheitspharmakologischen Studien beobachtete man keine bedeutsamen unerwünschten Wirkungen ausser einer vorübergehenden Abnahme von Blutdruck und Herzfrequenz bei nicht anästhesierten Hunden. Ergebnisse aus den Toxizitätsstudien zeigten schädliche Wirkungen auf die Zielorgane Knochenmark, lymphatische Organe, Skelettmuskulatur, periphere Nerven, Verdauungstrakt und Hoden. Die meisten beobachteten toxischen Wirkungen waren nach einer 2-4wöchigen Erholungsphase teilweise oder vollständig reversibel.
• -Mutagenität/Kanzerogenität
• -Eribulin-Mesilat wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen.
• -Es liegen keine Kanzerogenesestudien mit Eribulin-Mesilat vor.
• -Reproduktionstoxikologie
• -In einer embryofötalen Entwicklungsstudie in Ratten mit Dosierungen von bis zu 0.15 mg/kg Eribulin-Mesilat wurden embryo- und fötotoxische sowie teratogene Effekte beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Die Halaven Injektionslösung soll nicht in 5% Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Halaven Injektionslösung ist nicht konserviert.
• -Haltbarkeit nach dem Öffnen/Verdünnen:
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist Halaven sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn der Transfer aus der Durchstechflasche und die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgten.
• -Die chemische und physikalische in-use Stabilität der unverdünnten Halaven Injektionslösung in einer Spritze wurde für 4 Stunden bei 25 °C und Raumlicht, bzw. für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der in 0.9% Natriumchlorid-Lösung verdünnten Halaven-Lösung (0.02 mg/ml bis 0.2 mg/ml) wurde für bis zu 72 Stunden bei 2–8 °C gezeigt.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen zu entsorgen.
• -Halaven ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs, bei dessen Handhabung Vorsicht geboten ist, wie dies auch für andere toxische Substanzen zutrifft. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist diese sofort gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. Halaven soll nur von Personen zubereitet und verabreicht werden, die im Umgang mit zytotoxischen Substanzen adäquat geschult sind. Schwangere sollten den Umgang mit Halaven meiden.
• -Falls zur Verabreichung des Produkts ein Spike-Gerät verwendet wird, beachten Sie die Anweisungen des Geräteherstellers. Die Halaven-Durchstechflaschen haben einen 13-mm-Stopfen. Das Gerät der Wahl sollte daher mit kleinen Durchstechflaschenstopfen kompatibel sein.
• -Zulassungsnummer
• -59489 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Halaven 1 mg / 2 ml: 1 Durchstechflasche enthält 2 ml Injektionslösung. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Eisai Pharma AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Januar 2023.
• +Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1