• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lactab zu 75 mg Clopidogrel.
• -·Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten.
• -·In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt).
• -·In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• -·Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.
• +-Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten.
• +-In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt).
• +-In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• +-Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.
• -Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Lactab Clopidogrel-Mepha 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Lactab Clopidogrel-Mepha 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -1 Lactab Clopidogrel-Mepha 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +1 Lactab Clopidogrel-Mepha 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -·innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit;
• -·nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen, ohne die Dosis zu verdoppeln.
• +innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit;
• +nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen, ohne die Dosis zu verdoppeln.
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
• -·Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
• -·Schwere Leberinsuffizienz.
• -·Hämorrhagische Diathesen.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
• +-Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
• +-Schwere Leberinsuffizienz.
• +-Hämorrhagische Diathesen.
• -Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Traumata, operativen Eingriffen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine thrombozytenaggregationshemmende Dreifachtherapie (Clopidogrel + Aspirin + Dipyridamol) zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls bei Patienten mit akutem, nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Traumata, operativen Eingriffen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine thrombozytenaggregationshemmende Dreifachtherapie (Clopidogrel + Aspirin + Dipyridamol) zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls bei Patienten mit akutem, nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• -Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
• +Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen. Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik»).
• -Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen. Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe "Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik" ).
• +Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe "Interaktionen" ).
• -Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
• +Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
• -Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte von der Kombination mit starken oder mässig starken CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, seien genannt: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• +Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte von der Kombination mit starken oder mässig starken CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik: Pharmakogenetik" ). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, seien genannt: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• -Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhielten, weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen dadurch verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhielten, weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio)  veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen dadurch verstärkt werden können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte jedoch zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75–325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• +ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte jedoch zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75–325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• -Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insulin-Autoimmun-Syndrom («insulin autoimmune syndrome»), das, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4 Subtyp (am häufigsten in der japanischen Bevölkerung), zu schwerer Hypoglykämie führen kann.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Insulin-Autoimmun-Syndrom ( "insulin autoimmune syndrome" ), das, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4 Subtyp (am häufigsten in der japanischen Bevölkerung), zu schwerer Hypoglykämie führen kann.
• -Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30 x 109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30 x 109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr selten: Vaskulitis, Hypotonie.
• +Sehr selten:Vaskulitis, Hypotonie.
• -Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe «Interaktionen»; «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).
• +Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe "Interaktionen" ; "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik" ).
• -Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit Myokardinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischem Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatischer peripherer Arterienerkrankung. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• +Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit Myokardinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischem Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatischer peripherer Arterienerkrankung. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• -In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p=0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• +In der "Intention-to-treat (ITT)" -Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p=0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• -Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n=1'752) oder Placebo (n=1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des angewendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
• +Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n=1'752) oder Placebo (n=1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des angewendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
• -Eine Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Die optimale Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• +Eine Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Die optimale Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• -Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). In der Literatur sind nur begrenzte Daten verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP2C19-Genotypen asiatischer Populationen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• +Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe "Pharmakokinetik: Pharmakogenetik" ). In der Literatur sind nur begrenzte Daten verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP2C19-Genotypen asiatischer Populationen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.