• -Sorbitolum (E420) 45 mg/ml, Acidum lacticum, Natrii hydroxidum (q.s. ad pH), Acidum hydrochloridum (q.s. ad pH), Aqua ad iniectabile.
• +Sorbitolum (E420) 45 mg/ml, Acidum lacticum, Natrii hydroxidum (q.s. ad pH), Acidum hydrochloridum (q.s. ad pH), Aqua ad iniectabile.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v.: 20 mg/ml.
• -Durchstechflasche: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml und 500 mg/25 ml.
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v.: 20 mg/ml.
• +Durchstechflasche: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml und 500 mg/25 ml.
• -Dosierungsschema "alle 3 Wochen"
• -Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen.
• +Dosierungsschema "alle 3 Wochen"
• +Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen.
• -Die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius beträgt 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 90 Minuten einmal pro Woche während 4 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von 2 Wochen Unterbruch. Üblicherweise wird für Irinotecan Fresenius in der Monotherapie das Dosierungsschema "alle 3 Wochen" verschrieben. Das Schema "wöchentlich" kann als Alternative herangezogen werden für Patienten, die einer engmaschigeren Nachbeobachtung bedürfen.
• +Die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius beträgt 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 90 Minuten einmal pro Woche während 4 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von 2 Wochen Unterbruch. Üblicherweise wird für Irinotecan Fresenius in der Monotherapie das Dosierungsschema "alle 3 Wochen" verschrieben. Das Schema "wöchentlich" kann als Alternative herangezogen werden für Patienten, die einer engmaschigeren Nachbeobachtung bedürfen.
• -Intravenöse Infusion von Irinotecan Fresenius 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2.3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1-mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.
• -Dosierungsschema "alle 2 Wochen" (De Gramont/dGM)
• -Alle 2 Wochen am Tag 1 intravenöse Infusion von Irinotecan Fresenius 180 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (200 mg/m² als Infusion über 2 h) und von 5-FU (400 mg/m² als Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als Infusion über 22 h). Am Tag 2 werden Folinsäure und 5-FU in denselben Dosierungen und im gleichen Schema verabreicht.
• +Intravenöse Infusion von Irinotecan Fresenius 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2.3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1 mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.
• +Dosierungsschema "alle 2 Wochen" (De Gramont/dGM)
• +Alle 2 Wochen am Tag 1 intravenöse Infusion von Irinotecan Fresenius 180 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (200 mg/m² als Infusion über 2 h) und von 5-FU (400 mg/m² als Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als Infusion über 22 h). Am Tag 2 werden Folinsäure und 5-FU in denselben Dosierungen und im gleichen Schema verabreicht.
• -Die Dosierung von Irinotecan Fresenius entspricht derjenigen in der Monotherapie (beide Dosierungsschemata). Cetuximab wird einmal wöchentlich als intravenöse Infusion verabreicht; die Initialdosis beträgt 400 mg/m² über 2 h, die Folgedosen betragen jeweils 250 mg/m² über 1 h. Irinotecan Fresenius ist jeweils frühestens 1 h nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.
• -Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Cetuximab ist die Fachinformation von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Cetuximab zu konsultieren.
• +Die Dosierung von Irinotecan Fresenius entspricht derjenigen in der Monotherapie (beide Dosierungsschemata). Cetuximab wird einmal wöchentlich als intravenöse Infusion verabreicht; die Initialdosis beträgt 400 mg/m² über 2 h, die Folgedosen betragen jeweils 250 mg/m² über 1 h. Irinotecan Fresenius ist jeweils frühestens 1 h nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.
• +Für detaillierte Angaben betreffend Anwendung und Dosierung von Cetuximab ist die Fachinformation von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Cetuximab zu konsultieren.
• -Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Bevacizumab ist die Fachinformation von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Bevacizumab zu konsultieren.
• +Für detaillierte Angaben betreffend Anwendung und Dosierung von Bevacizumab ist die Fachinformation von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Bevacizumab zu konsultieren.
• -Irinotecan Fresenius sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhoe verabreicht werden.
• -Bei einer nachfolgenden Infusionsbehandlung sollte die Dosis von Irinotecan Fresenius und 5-FU, falls zutreffend, gemäss dem schwersten Grad unerwünschter Wirkungen, die bei der vorangegangenen Infusion aufgetreten sind, angepasst werden. Die Verabreichung sollte 1 bis 2 Wochen hinausgeschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen.
• +Irinotecan Fresenius sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhoe verabreicht werden.
• +Bei einer nachfolgenden Infusionsbehandlung sollte die Dosis von Irinotecan Fresenius und 5-FU, falls zutreffend, gemäss dem schwersten Grad unerwünschter Wirkungen, die bei der vorangegangenen Infusion aufgetreten sind, angepasst werden. Die Verabreichung sollte 1 bis 2 Wochen hinausgeschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen.
• -hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, Fieber oder Infektionen verbunden mit einer Neutropenie (Neutropenie Grad 3–4 und Fieber Grad 2–4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);
• -nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3–4).
• +hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, Fieber oder Infektionen verbunden mit einer Neutropenie (Neutropenie Grad 3–4 und Fieber Grad 2–4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);
• +nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3–4).
• --Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher oberer Normalwert "ULN" (Grad 1) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 60 mg/m2.
• --Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen ≤5.0-facher ULN (Grad 2): Startdosis 60 mg/m2.
• --Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 40 mg/m2.
• -Dosierungsschema "alle 3 Wochen"
• --Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher ULN (Grad 1) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius 350 mg/m2 alle 3 Wochen.
• --Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius 200 mg/m2 alle 3 Wochen.
• --Patienten mit Bilirubin >3.0-facher ULN (Grad 3 oder 4) sollten nicht mit Irinotecan Fresenius behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +-Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher oberer Normalwert "ULN" (Grad 1) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 60 mg/m2.
• +-Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen ≤5.0-facher ULN (Grad 2): Startdosis 60 mg/m2.
• +-Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 40 mg/m2.
• +Dosierungsschema "alle 3 Wochen"
• +-Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher ULN (Grad 1) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius 350 mg/m2 alle 3 Wochen.
• +-Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius 200 mg/m2 alle 3 Wochen.
• +-Patienten mit Bilirubin >3.0-facher ULN (Grad 3 oder 4) sollten nicht mit Irinotecan Fresenius behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• --Bilirubinwert >3-fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Bilirubinwert >3-fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten "verzögert einsetzenden Diarrhoe" , die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.
• -Im Durchschnitt setzten die ersten dünnen Stuhlgänge beim Dosierungsschema "alle 3 Wochen" am 5. Tag und beim Schema "wöchentlich" am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan ein.
• +Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten "verzögert einsetzenden Diarrhoe" , die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.
• +Im Durchschnitt setzten die ersten dünnen Stuhlgänge beim Dosierungsschema "alle 3 Wochen" am 5. Tag und beim Schema "wöchentlich" am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan ein.
• -Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhoische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhoe empfohlen.
• -Dieses Therapieschema soll unverändert während 12 h nach dem letzten dünnen Stuhl beibehalten und nicht modifiziert werden. Loperamid sollte nicht kürzer als 12 h und auf keinen Fall länger als 48 h kontinuierlich verabreicht werden, da sonst ein paralytischer Ileus entstehen kann.
• +Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhoische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhoe empfohlen.
• +Dieses Therapieschema soll unverändert während 12 h nach dem letzten dünnen Stuhl beibehalten und nicht modifiziert werden. Loperamid sollte nicht kürzer als 12 h und auf keinen Fall länger als 48 h kontinuierlich verabreicht werden, da sonst ein paralytischer Ileus entstehen kann.
• -bei einer Diarrhoe, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.
• +bei einer Diarrhoe, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.
• -Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Atropin-Sulfat (0.25 mg subkutan) gegeben werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan Fresenius bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.
• +Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Atropin-Sulfat (0.25 mg subkutan) gegeben werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan Fresenius bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.
• -Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol/ml Infusionskonzentrat. Da Irinotecan Fresenius Sorbitol enthält (siehe "Zusammensetzung" ), sollte es bei angeborener Fruktose-Intoleranz nicht angewendet werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Infusionskonzentrat; d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol (E420) pro ml, entsprechend 90 mg pro Durchstechflasche mit 2 ml, 225 mg pro Durchstechflasche mit 5 ml, 675 mg pro Durchstechflasche mit 15 ml und 1'125 mg pro Durchstechflasche mit 25 ml, die eine Fruktosequelle darstellen.
• +Die additive Wirkung von gleichzeitig eingenommenen sorbitol- (oder fruktose-) haltigen Arzneimitteln und die Aufnahme von Sorbitol (oder Fruktose) mit der Nahrung muss berücksichtigt werden.
• +Patienten mit hereditärer Fruktose-Intoleranz (HFI) sollten dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Bei jedem Patienten muss vor der Verabreichung dieses Arzneimittels eine ausführliche Anamnese zu den HFI-Symptomen erhoben werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Infusionskonzentrat; d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum): In einer pharmakokinetischen Studie (n=5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum): In einer pharmakokinetischen Studie (n=5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.
• -Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen aufgrund der möglichen Gentoxizität während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis Irinotecan eine zuverlässige Empfängnisverhütung einsetzen. Bei gebärfähigen Frauen darf eine Behandlung mit Irinotecan erst begonnen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.
• -Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen aufgrund der möglichen Gentoxizität, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis Irinotecan eine zuverlässige Empfängnisverhütung einsetzen.
• +Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen aufgrund der möglichen Gentoxizität während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis Irinotecan eine zuverlässige Empfängnisverhütung einsetzen. Bei gebärfähigen Frauen darf eine Behandlung mit Irinotecan erst begonnen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.
• +Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen aufgrund der möglichen Gentoxizität, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis Irinotecan eine zuverlässige Empfängnisverhütung einsetzen.
• -Die Patienten sollten auf das mögliche Auftreten von Verwirrtheit oder von Sehstörungen innerhalb 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Fresenius aufmerksam gemacht und angewiesen werden, auf das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• +Die Patienten sollten auf das mögliche Auftreten von Verwirrtheit oder von Sehstörungen innerhalb 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Fresenius aufmerksam gemacht und angewiesen werden, auf das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• -Diarrhoe, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Fresenius auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan Fresenius. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema "alle 3 Wochen" durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema "wöchentlich" am 11. Tag nach der Infusion von Irinotcan Fresenius.
• -Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage.
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet.
• -Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• +Diarrhoe, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Fresenius auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan Fresenius. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema "alle 3 Wochen" durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema "wöchentlich" am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan Fresenius.
• +Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage.
• +Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +
• -Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78.7% der Patienten festgestellt; bei 22.6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7.6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
• +Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78.7% der Patienten festgestellt; bei 22.6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7.6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
• -Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58.7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6.5 g/dl in 0.9% der Fälle).
• -In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96.5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.
• -Von Thrombozytopenie (<100'000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7.4% der behandelten Patienten, 1.8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50'000/mm³ bei 0.9% der Patienten und 0.2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100'000/mm³) bei 30.3% der Patienten und 20.4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50'000/mm³) beobachtet.
• -Die vollständige Restitution war gewöhnlich innerhalb von 7 bis 8 Tagen erreicht.
• -Über einen Fall von peripherer Thrombozytopenie mit Antikörpern gegen Thrombozyten wurde nach Markteinführung von Irinotecan berichtet.
• +Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58.7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6.5 g/dl in 0.9% der Fälle).
• +In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96.5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.
• +Von Thrombozytopenie (<100'000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7.4% der behandelten Patienten, 1.8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50'000/mm³ bei 0.9% der Patienten und 0.2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100'000/mm³) bei 30.3% der Patienten und 20.4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50'000/mm³) beobachtet.
• +Die vollständige Restitution war gewöhnlich innerhalb von 7 bis 8 Tagen erreicht.
• +Über einen Fall von peripherer Thrombozytopenie mit Antikörpern gegen Thrombozyten wurde während der Postmarketing-Phase von Irinotecan berichtet.
• -Opportunistische fungale Infektionen umfassen bronchopulmonäre Aspergillose, Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Candida. Opportunistische virale Infektionen umfassen Hepatitis B Reaktivation, Herpes Zoster, Influenza, Cytomegalovirus Pneumonie und Kolitis. Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang.
• +Opportunistische fungale Infektionen umfassen bronchopulmonäre Aspergillose, Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Candida. Opportunistische virale Infektionen umfassen Hepatitis B Reaktivation, Herpes Zoster, Influenza, Cytomegalovirus Pneumonie und Kolitis. Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang.
• -Nach Markteinführung wurde über sehr seltene Fälle von vorübergehenden Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.
• +Während der Postmarketing-Phase wurde über sehr seltene Fälle von vorübergehenden Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von Schluckauf gemeldet.
• +Nach der Postmarketing-Phase wurden Fälle von Schluckauf gemeldet.
• -In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18.9%, 12.0%, 10.7% resp. 11.5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0.5%, 1%, 0% und 0.5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.
• +In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18.9%, 12.0%, 10.7% resp. 11.5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0.5%, 1%, 0% und 0.5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.
• -Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42.5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1.5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Schleimhautentzündungen wurden bei Patienten berichtet, die Monotherapie und Kombinationstherapie erhalten. Die Gesamthäufigkeit von Schleimhautentzündungen ist "sehr häufig" .
• +Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42.5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1.5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure.
• -Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhoe und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine.
• +Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure.
• +Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhoe und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine.
• -Irinotecan ist ein Zytostatikum, das ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin darstellt. Irinotecan hemmt spezifisch die DNS-Topoisomerase I. Dadurch werden Einzelstrangbrüche in der DNS induziert, welche die Replikationsgabel der DNS blockieren und verantwortlich für die Zytotoxizität sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und S-Phase spezifisch.
• -In den meisten Geweben wird durch die Carboxylesterasen ein aktiver Metabolit von Irinotecan, der SN-38 Metabolit, gebildet. SN-38 ist bezüglich Hemmung von gereinigter Topoisomerase I aktiver und zudem gegen verschiedene murine und humane Tumor-Zelllinien stärker zytotoxisch als Irinotecan.
• +Irinotecan ist ein Zytostatikum, das ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin darstellt. Irinotecan hemmt spezifisch die DNS-Topoisomerase I. Dadurch werden Einzelstrangbrüche in der DNS induziert, welche die Replikationsgabel der DNS blockieren und verantwortlich für die Zytotoxizität sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und S-Phase spezifisch.
• +In den meisten Geweben wird durch die Carboxylesterasen ein aktiver Metabolit von Irinotecan, der SN-38 Metabolit, gebildet. SN-38 ist bezüglich Hemmung von gereinigter Topoisomerase I aktiver und zudem gegen verschiedene murine und humane Tumor-Zelllinien stärker zytotoxisch als Irinotecan.
• -In klinischen Studien wurden mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorausgegangene 5-Fluorouracil (5-FU) Therapie resistent waren, mit dem Dosierungsschema "alle 3 Wochen" behandelt. In 2 Phase-III Studien versus "beste supportive Therapie" bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9.2 versus 6.5 Monate resp. 10.8 versus 8.5 Monate).
• +In klinischen Studien wurden mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorausgegangene 5-Fluorouracil (5-FU) Therapie resistent waren, mit dem Dosierungsschema "alle 3 Wochen" behandelt. In 2 Phase-III Studien versus "beste supportive Therapie" bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9.2 versus 6.5 Monate resp. 10.8 versus 8.5 Monate).
• -In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema "alle 2 Wochen" (DeGramont/dGM) oder mit dem Schema "wöchentlich" (AIO) behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34.8% versus 21.9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema "wöchentlich" (AIO) 39.6% versus 25.0% (n=97 Patienten) und für das Schema "alle 2 Wochen" (dGM) 33.1% versus 21.0% (n=288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16.8 versus 14.0 Monate; p=0.028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema "wöchentlich" (AIO) 19.2 vs. 14.1 Monate und für das Schema "alle 2 Wochen" (dGM) 15.6 vs. 13.0 Monate.
• +In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema "alle 2 Wochen" (DeGramont/dGM) oder mit dem Schema "wöchentlich" (AIO) behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34.8% versus 21.9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema "wöchentlich" (AIO) 39.6% versus 25.0% (n=97 Patienten) und für das Schema "alle 2 Wochen" (dGM) 33.1% versus 21.0% (n=288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16.8 versus 14.0 Monate; p=0.028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema "wöchentlich" (AIO) 19.2 vs. 14.1 Monate und für das Schema "alle 2 Wochen" (dGM) 15.6 vs. 13.0 Monate.
• -Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase I und II-Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema "alle 3 Wochen" im Dosisbereich von 100–750 mg/m² und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema "wöchentlich" im Dosisbereich von 50–180 mg/m² untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet.
• -Beim Dosierungsschema "alle 3 Wochen" unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n=47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan ungefähr 6.2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24.8 resp. 0.56 µg h/ml.
• -Beim Dosierungsschema "wöchentlich" unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n=64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1.7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10.2 resp. 0.23 µg h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase I und II-Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema "alle 3 Wochen" im Dosisbereich von 100–750 mg/m² und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema "wöchentlich" im Dosisbereich von 50–180 mg/m² untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet.
• +Beim Dosierungsschema "alle 3 Wochen" unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n=47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan ungefähr 6.2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24.8 resp. 0.56 µg h/ml.
• +Beim Dosierungsschema "wöchentlich" unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n=64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1.7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10.2 resp. 0.23 µg h/ml.
• -Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht.
• +Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) betrug im Mittel 150 l/m².
• +Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) betrug im Mittel 150 l/m².
• -Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 15 l/h/m², die terminale Halbwertszeit 10 h.
• +Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 15 l/h/m², die terminale Halbwertszeit 10 h.
• -Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1.5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
• +Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1.5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.
• -Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität
• +Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.
• +Reproduktionstoxizität
• -Bei säugenden Ratten wurde C14 Irinotecan in der Milch nachgewiesen.
• -Bei Ratten wurde innerhalb von 5 Minuten nach der intravenösen Gabe von radiomarkiertem Irinotecan eine Radioaktivität in der Milch festgestellt. 4 Stunden nach der Gabe betrug die Konzentration bis zum 65-Fachen im Vergleich zur Plasmakonzentration.
• +Bei säugenden Ratten wurde 14C Irinotecan in der Milch nachgewiesen.
• +Bei Ratten wurde innerhalb von 5 Minuten nach der intravenösen Gabe von radiomarkiertem Irinotecan eine Radioaktivität in der Milch festgestellt. 4 Stunden nach der Gabe betrug die Konzentration bis zum 65-Fachen im Vergleich zur Plasmakonzentration.
• -Da Irinotecan Fresenius keine Konservierungsmittel enthält, sollte die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus der Durchstechflasche und dem Verdünnen appliziert werden. Falls die Zubereitung der Infusionslösung unter strikten aseptischen Bedingungen erfolgte ist sie bei Raumtemperatur (15–25°C) aufbewahrt innerhalb von 12 Stunden und im Kühlschrank (2°C bis 8°C) aufbewahrt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Zubereitung zu verabreichen.
• +Da Irinotecan Fresenius keine Konservierungsmittel enthält, sollte die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus der Durchstechflasche und dem Verdünnen appliziert werden. Falls die Zubereitung der Infusionslösung unter strikten aseptischen Bedingungen erfolgte ist sie bei Raumtemperatur (15–25°C) aufbewahrt innerhalb von 12 Stunden und im Kühlschrank (2°C bis 8°C) aufbewahrt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Zubereitung zu verabreichen.
• -Mit Hilfe einer graduierten Spritze soll die gewünschte Menge Irinotecan Fresenius unmittelbar vor der Verabreichung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnommen werden und einer 250 ml-Infusionsflasche oder einem 250 ml-Infusionsbeutel mit einer 0.9%-igen Natriumchlorid-Lösung oder einer 5%-igen Glucoselösung beigegeben werden. Durch sorgfältiges manuelles Schwenken wird dann Irinotecan Fresenius mit der Infusionslösung gemischt.
• +Mit Hilfe einer graduierten Spritze soll die gewünschte Menge Irinotecan Fresenius unmittelbar vor der Verabreichung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnommen werden und einer 250 ml-Infusionsflasche oder einem 250 ml-Infusionsbeutel mit einer 0.9%-igen Natriumchlorid-Lösung oder einer 5%-igen Glucoselösung beigegeben werden. Durch sorgfältiges manuelles Schwenken wird dann Irinotecan Fresenius mit der Infusionslösung gemischt.
• -Irinotecan Fresenius wird in einer 30 bis 90 Minuten dauernden Infusion in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Das Präparat darf nicht als Bolus-Injektion oder als Infusion, die kürzer als 30 Minuten oder länger als 90 Minuten dauert, verabreicht werden.
• +Irinotecan Fresenius wird in einer 30 bis 90 Minuten dauernden Infusion in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Das Präparat darf nicht als Bolus-Injektion oder als Infusion, die kürzer als 30 Minuten oder länger als 90 Minuten dauert, verabreicht werden.
• -40 mg/2 ml Durchstechflasche 1 (A)
• -100 mg/5 ml Durchstechflasche 1 (A)
• -300 mg/15 ml Durchstechflasche 1 (A)
• -500 mg/25 ml Durchstechflasche 1 (A)
• +40 mg/2 ml Durchstechflasche 1 (A)
• +100 mg/5 ml Durchstechflasche 1 (A)
• +300 mg/15 ml Durchstechflasche 1 (A)
• +500 mg/25 ml Durchstechflasche 1 (A)
• -Februar 2025.
• +Februar 2026.