• -Normales Immunglobulin vom Menschen zur subkutanen Anwendung (SCIg).
• -Humanes Plasmaprotein mit einem Mindestanteil von 98% Immunglobulin G (IgG).
• -Verteilung der IgG Subklassen ca.: IgG1 68%, IgG2 27%, IgG3 3%, IgG4 2%.
• -Der maximale Immunglobulin A Gehalt beträgt 50 Mikrogramm/ml.
• +Normales Immunglobulin vom Menschen zur subkutanen Anwendung (SCIg). Humanes Plasmaprotein mit einem Mindestanteil von 98% Immunglobulin G (IgG).
• +Verteilung der IgG-Subklassen ca.: IgG1 68%, IgG2 27%, IgG3 3%, IgG4 2%.
• +Der maximale Immunglobulin A (IgA) Gehalt beträgt 50 Mikrogramm/ml.
• -1 ml Lösung enthält: 200 mg humanes Plasmaprotein mit einem IgG Gehalt von mindestens 98% (20%-ige Lösung).
• +1 ml Lösung enthält: 200 mg humanes Plasmaprotein mit einem IgG-Gehalt von mindestens 98% (20%-ige Lösung).
• -Ziel der Substitutionstherapie mit subkutan verabreichtem Hizentra ist ein anhaltend konstanter IgG-Spiegel. Die Initialdosis liegt im Bereich von mindestens 0,2 bis 0,5 g/kg (1,0 bis 2,5 ml/kg) Körpergewicht. Es ist möglich, dass diese auf mehrere Tage verteilt werden muss. Die monatliche Dosis zur Aufrechterhaltung stabiler IgG-Spiegel liegt in der Grössenordnung von 0,4 bis 0,8 g/kg (2,0 bis 4,0 ml/kg) Körpergewicht und wird in kleinere Dosen aufgeteilt und in wiederholten Intervallen verabreicht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Ziel der Substitutionstherapie mit subkutan verabreichtem Hizentra ist ein anhaltend konstanter IgG-Spiegel. Die Initialdosis liegt im Bereich von mindestens 0,2-0,5 g/kg (1,0-2,5 ml/kg) Körpergewicht. Es ist möglich, dass diese auf mehrere Tage verteilt werden muss. Die monatliche Dosis zur Aufrechterhaltung stabiler IgG-Spiegel liegt in der Grössenordnung von 0,4-0,8 g/kg (2,0-4,0 ml/kg) Körpergewicht und wird in kleinere Dosen aufgeteilt und in wiederholten Intervallen verabreicht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Die Dosierung erfolgt Körpergewicht-bezogen wie bei den Erwachsenen. Im Rahmen von zwei klinischen Studien wurden 21 Kinder zwischen 2 und 11 Jahren und 12 Jugendliche zwischen 12 und 16 Jahren mit Hizentra behandelt.
• +Die Dosierung erfolgt, wie bei den Erwachsenen, bezogen auf das Körpergewicht. Im Rahmen von zwei klinischen Studien wurden 21 Kinder zwischen 2 und 11 Jahren und 12 Jugendliche zwischen 12 und 16 Jahren mit Hizentra behandelt.
• -Hizentra kann an Stellen wie Bauch, Oberschenkel, Oberarm und lateraler Hüfte injiziert werden (siehe Bild 1). Wenn hohe Dosen gegeben werden (>25 ml), ist es ratsam, sie an mehreren Stellen zu verabreichen. Es können bis zu 4 Injektionsstellen gleichzeitig verwendet werden.
• +Hizentra kann an Stellen wie Bauch, Oberschenkel, Oberarm und lateraler Hüfte injiziert werden (siehe Bild 1). Wenn hohe Dosen (>25 ml) gegeben werden ist es ratsam, sie an mehreren Stellen zu verabreichen. Es können bis zu 4 Injektionsstellen gleichzeitig verwendet werden.
• -Die subkutane Selbstbehandlung zu Hause sollte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet und zu Beginn überwacht werden, welches in der Betreuung von Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten, die unter Selbstbehandlung stehen, erfahren ist. Der Patient muss in der Anwendung der Infusionspumpe, in Infusionstechniken, in der Führung eines Behandlungstagebuches, im Erkennen von schweren unerwünschten Nebenwirkungen und über Massnahmen, die bei deren Auftreten zu ergreifen sind, unterrichtet werden.
• +Die Selbstbehandlung zu Hause sollte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet und zu Beginn begleitet und überwacht werden. Das Fachpersonal sollte bereits Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten, die unter Selbstbehandlung stehen haben. Der Patient muss in der Anwendung der Infusionspumpe, in Infusionstechniken, in der Führung eines Behandlungstagebuches, im Erkennen von schweren unerwünschten Nebenwirkungen und über Massnahmen, die bei deren Auftreten zu ergreifen sind, unterrichtet werden.
• -Bestimmte unerwünschte Reaktionen können häufiger bei Patienten auftreten, die Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, oder, in seltenen Fällen, wenn das Immunglobulin Präparat gewechselt wird oder wenn die Behandlung für mehr als acht Wochen unterbrochen wurde.
• +Bestimmte unerwünschte Reaktionen können häufiger bei Patienten auftreten, die Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, oder, in seltenen Fällen, wenn das Immunglobulin-Präparat gewechselt wird oder wenn die Behandlung für mehr als acht Wochen unterbrochen wurde.
• -Selten kann Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks mit anaphylaktischer Reaktion bewirken, auch bei Patienten, die eine Behandlung zuvor gut vertragen hatten.
• +Selten kann die Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks mit anaphylaktischer Reaktion bewirken, auch bei Patienten, die eine Behandlung zuvor gut vertragen hatten.
• -·die Patienten während der gesamten Dauer der Infusion und mindestens 20 Minuten nach Ende der Verabreichung sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder die von einem anderen Immunglobulin Präparat umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen.
• +·die Patienten während der gesamten Dauer der Infusion und mindestens 20 Minuten nach Ende der Verabreichung sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, die von einem anderen Immunglobulin-Präparat umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen.
• -Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Anwendung von Hizentra bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft und der Stillzeit ist deshalb Vorsicht geboten.
• -Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen weist jedoch darauf hin, dass keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.
• +Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Anwendung von Hizentra bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft und der Stillzeit ist deshalb Vorsicht geboten. Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen weist jedoch darauf hin, dass keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -Infektionen
• -Selten: Nasopharyngitis.
• -Immunsystem
• -Selten: Hypersensitivität.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Selten: Schwindel, Migräne, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz.
• -Herz
• -Selten: Tachykardie.
• -Gefässe
• -Selten: Hämatom, Hitzewallungen.
• -Atmungsorgane
• -Selten: Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gelegentlich: Erbrechen.
• -Selten: Abdominelle Unbehaglichkeit, abdominelle Beschwerden, aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, Diarrhö, Übelkeit.
• -Haut
• -Gelegentlich: Pruritus.
• -Selten: Kontaktdermatitis, Erythem, Hautausschlag, Urtikaria.
• -Muskelskelettsystem
• -Selten: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Schmerzen des Bewegungsapparates, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Extremität.
• -Niere und Harnwege
• -Selten: Hämaturie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Jede Art von Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle.
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Schmerzen.
• -Selten: Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Kältegefühl, Hypothermie, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Fieber.
• -Untersuchungen
• -Selten: Erhöhte Aldolase, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, erhöhter Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsverlust.
• -Verletzungen und Vergiftungen
• -Selten: Kontusion.
• +MedDRA Systemorganklassen Bevorzugter Begriff gemäss MedDRA und Häufigkeitskategorie der UAW
• +Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 bis <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis
• +Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel, Migräne, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz
• +Herzerkrankungen Tachykardie
• +Gefässerkrankungen Hämatom, Hitzewallungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen Abdominelle Beschwerden, aufgetriebener Bauch, Bauch-schmerzen, Diarrhö, Übelkeit
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Kontaktdermatitis, Erythem, Hautausschlag, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Rücken-schmerzen, Muskel-spasmen, Muskel-schwäche, Schmerzen des Bewegungs-apparates, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Extremität
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege Hämaturie
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Lokale Reaktionen an der Injektions-/Infusions-stelle (Schwellung, Schmerzhaftigkeit, Rötung, Verhärtung, lokale Erwärmung, Jucken, Bluterguss und Hautausschlag) Müdigkeit, Schmerzen Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Kältegefühl, Hypothermie, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Fieber
• +Untersuchungen Erhöhte Aldolase, Kreatinphos-phokinase im Blut erhöht, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht erhöhter Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsverlust
• +Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Kontusion
• +
• -Erkrankungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems: aseptische Meningitis-Syndrom, Zittern, schmerzhaftes Brennen.
• -Gefässerkrankungen: Thromboembolien.
• +MedDRA Systemorganklassen Bevorzugter Begriff gemäss MedDRA und Häufigkeitskategorie der UAW
• +Einzelfälle
• +Erkrankungen des Immunsystems Hypersensibilität und anaphylaktische Reaktion, (einschliesslich Urtikaria, Schwellung von Augen, Lippen und Zunge, Rötung, Hypertonie, Hypotonie, Atemnot, Engegefühl im Hals, Kurzatmigkeit, pharyngales Ödem, juckender Ausschlag, geschwollenes Gesicht, generalisierter Juckreiz, Beschwerden im Brustraum, Hitzewallungen, Schwitzen)
• +Erkrankungen des Nervensystems AMS (einschliesslich aseptisches Meningitis-Syndrom und Symptome wie Nackensteifigkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Lichtempfindlich, Übelkeit und Erbrechen), Lethargie, Zittern, schmerzhaftes Brennen
• +Gefässerkrankungen Thromboembolien (einschliesslich Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, vorübergehende ischämische Attacke, Embolie, vorübergehende Blindheit, zerebrovaskulärer Hirnschlag, Hemiplegie und Hemiparese)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie, Ulkus an der Injektionsstelle
• +
• -In der Europäischen pivotalen Studie wurden insgesamt 51 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 3 und 60 Jahren bis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die durchschnittliche wöchentlich verabreichte Dosis betrug 119 mg/kg pro Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7.99-8.25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1831 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• -In die darauffolgende Extension Studie wurden insgesamt 40 der in der Hauptstudie behandelten Patienten (Alter 4 bis 52 Jahre) eingeschlossen und bis zu 46 Monate bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 5405 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• -Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7.5 bis 8.5 g/l erzielt und damit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0.0478 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0.1252.
• -In der US-Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 5 und 72 Jahren bis zu 15 Monaten mit Hizentra behandelt. Die durchschnittlich wöchentlich verabreichte Dosis betrug 228 mg/kg pro Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit einer durchschnittlichen Konzentration von 12.53 g/l erzielt. Die Patienten erhielten insgesamt 2264 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• -In die nachfolgende US-Extension Studie wurden insgesamt 21 der zuvor behandelten Patienten (Alter 5 bis 69 Jahre) eingeschlossen und bis zu 87 Wochen bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 1735 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• -Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 11.71 bis 12.76 g/l (Gesamtdurchschnitt 11.98 g/l) erzielt und somit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Bei keinem der behandelten Patienten wurden während der Behandlung IgG-Talspiegel unter 5 g/l aufgezeigt. Die aSBI Rate betrug 0.06 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0.257.
• +In der Europäischen pivotalen Studie wurden insgesamt 51 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 3 und 60 Jahren bis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die durchschnittliche wöchentlich verabreichte Dosis betrug 119 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7.99–8.25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1831 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• +In die darauffolgende Extension Studie wurden insgesamt 40 der in der Hauptstudie behandelten Patienten (Alter: 4-52 Jahre) eingeschlossen und bis zu 46 Monate bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 5405 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• +Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 7.5-8.5 g/l erzielt und damit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0.0478 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0.1252.
• +In der US-Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten im Alter zwischen 5 und 72 Jahren bis zu 15 Monaten mit Hizentra behandelt. Die durchschnittlich wöchentlich verabreichte Dosis betrug 228 mg/kg Körpergewicht. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer konstante IgG-Talspiegel mit einer durchschnittlichen Konzentration von 12.53 g/l erzielt. Die Patienten erhielten insgesamt 2264 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• +In die nachfolgende US-Extension Studie wurden insgesamt 21 der zuvor behandelten Patienten (Alter: 5-69 Jahre) eingeschlossen und bis zu 87 Wochen bei gleichgebliebener Dosierung behandelt. Die Patienten erhielten insgesamt 1735 wöchentliche Hizentra Infusionen.
• +Über die gesamte Behandlungsdauer wurden konstante IgG-Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 11.71-12.76 g/l (Gesamtdurchschnitt 11.98 g/l) erzielt und somit die Ergebnisse der Hauptstudie bestätigt. Bei keinem der behandelten Patienten wurden während der Behandlung IgG-Talspiegel unter 5 g/l aufgezeigt. Die aSBI Rate betrug 0.06 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 99%-igen Konfidenzintervall von 0.257.
• -Nach subkutaner Verabreichung von Hizentra werden maximale IgG Serumspiegel nach ca. 2 Tagen erreicht.
• -Simulationen mit populationspharmakokinetischen Modellen weisen darauf hin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (Cmax, AUC0-14Tage, Cmin, 14Tage) erreicht wird, wenn alle zwei Wochen die doppelte Hizentra Wochendosis verabreicht wird.
• -Diese Simulationen zeigen weiterhin, dass eine vergleichbare IgG Exposition erreicht wird, wenn die wöchentliche Hizentra Erhaltungsdosis in mehrere Gaben aufgeteilt wird (beispielsweise 2-mal pro Woche, 3-mal pro Woche, 5-mal pro Woche oder täglich).
• -Werden bei kontinuierlicher täglicher Dosierung 2-3 tägliche Dosen ausgelassen, so führt dies in Simulationen zu einer durchschnittlichen Senkung des IgG-Serumspiegels um ≤4% im Vergleich zur kontinuierlichen täglichen Dosierung. Bei nachträglicher Verabreichung der ausgelassenen Dosen am ersten Tag der Wiederaufnahme einer täglichen Dosierung zusätzlich zu der Tagesdosis stellt sich das mittlere IgG Konzentrationsprofil innerhalb von 2 bis 3 Tagen wieder ein. Werden ausgelassene Dosen nicht nachgeholt, so können gleich hohe IgG Talspiegel nach Wiederaufnahme der täglichen Dosierung erst wieder nach einer Behandlungsdauer von bis zu 5-6 Wochen erzielt werden.
• +Nach subkutaner Verabreichung von Hizentra werden maximale IgG-Serumspiegel nach ca. 2 Tagen erreicht.
• +Simulationen mit populationspharmakokinetischen Modellen weisen darauf hin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (Cmax, AUC0-14 Tage, Cmin, 14 Tage) erreicht wird, wenn alle zwei Wochen die doppelte Hizentra Wochendosis verabreicht wird.
• +Diese Simulationen zeigen weiterhin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition erreicht wird, wenn die wöchentliche Hizentra Erhaltungsdosis in mehrere Gaben aufgeteilt wird (beispielsweise 2-, 3-, 5-mal pro Woche oder täglich).
• +Werden bei kontinuierlicher täglicher Dosierung 2-3 Tagesdosen ausgelassen, so führt dies in Simulationen zu einer durchschnittlichen Senkung des IgG-Serumspiegels um ≤4% im Vergleich zur kontinuierlichen täglichen Dosierung. Bei nachträglicher Verabreichung der ausgelassenen Dosen am ersten Tag der Wiederaufnahme einer täglichen Dosierung zusätzlich zu der Tagesdosis stellt sich das mittlere IgG-Konzentrationsprofil innerhalb von 2-3 Tagen wieder ein. Werden ausgelassene Dosen nicht nachgeholt, so können gleich hohe IgG-Talspiegel nach Wiederaufnahme der täglichen Dosierung erst wieder nach einer Behandlungsdauer von bis zu 5-6 Wochen erzielt werden.
• -Die Sicherheit von Hizentra wurde in verschiedenen präklinischen Studien beurteilt; insbesondere wurden Untersuchungen mit dem Hilfsstoff L-Prolin durchgeführt. Die präklinischen Daten zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen.
• +Die Sicherheit von Hizentra wurde in verschiedenen präklinischen Studien geprüft; insbesondere wurden Untersuchungen mit dem Hilfsstoff L-Prolin durchgeführt. Die präklinischen Daten zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen.
• -Haltbarkeit nach Anbruch der Packung
• +Haltbarkeit nach Anbruch der Packung:
• -Dezember 2014.
• +August 2016.