• -Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E464), Triacetin (E1518), Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) in 2,5 mg Filmtabletten oder rotes Eisenoxid (E172) in 5 mg Filmtabletten.
• -Filmtabletten zu 2,5 mg: 1 Filmtablette enthält 0,8 mg Natrium sowie 52 mg Lactose.
• -Filmtabletten zu 5 mg: 1 Filmtablette enthält 1,7 mg Natrium sowie 103 mg Lactose.
• +Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E464), Triacetin (E1518), Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) in 2,5 mg Filmtabletten oder rotes Eisenoxid (E172) in 5 mg Filmtabletten.
• +Filmtabletten zu 2,5 mg: 1 Filmtablette enthält 0,8 mg Natrium sowie 52 mg Lactose.
• +Filmtabletten zu 5 mg: 1 Filmtablette enthält 1,7 mg Natrium sowie 103 mg Lactose.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette
• +Filmtabletten zu 2,5 mg: 1 Filmtablette enthält 2,5 mg Apixaban.
• +Filmtabletten zu 5 mg: 1 Filmtablette enthält 5 mg Apixaban.
• -·Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation.
• -·Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• -·Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie und Prävention einer rezidivierenden tiefen Venenthrombose und Lungenembolie bei erwachsenen Patienten.
• +-Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation.
• +-Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• +-Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie und Prävention einer rezidivierenden tiefen Venenthrombose und Lungenembolie bei erwachsenen Patienten.
• -Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich. Die initiale Dosis soll 12 bis 24 Stunden nach der Operation eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich. Die initiale Dosis soll 12 bis 24 Stunden nach der Operation eingenommen werden.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosis ist 5 mg zweimal täglich.
• -Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin: Die empfohlene Dosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich bei Patienten mit mindestens 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l).
• +Die empfohlene Dosis ist 5 mg zweimal täglich.
• +Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin: Die empfohlene Dosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich bei Patienten mit mindestens 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l).
• + 
• +
• -Zur Behandlung von akuter, tiefer Venenthrombose (DVT) und Behandlung von Lungenembolie (PE) beträgt die empfohlene Dosis 10 mg zweimal täglich während den ersten 7 Tagen, danach 5 mg zweimal täglich. Nach den vorliegenden medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) auf transienten Risikofaktoren beruhen (z.B. kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff, Trauma, Immobilisierung).
• -Zur Prävention einer rezidivierenden DVT und PE beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg zweimal täglich. Wenn eine Prävention einer rezidivierenden DVT und PE indiziert ist, sollte mit der zweimal täglichen Einnahme der Dosis von 2,5 mg nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie mit 5 mg Eliquis zweimal täglich oder mit einem anderen Antikoagulans, wie in nachstehender Tabelle 1 angegeben, begonnen werden.
• +Zur Behandlung von akuter, tiefer Venenthrombose (DVT) und Behandlung von Lungenembolie (PE) beträgt die empfohlene Dosis 10 mg zweimal täglich während den ersten 7 Tagen, danach 5 mg zweimal täglich. Nach den vorliegenden medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) auf transienten Risikofaktoren beruhen (z.B. kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff, Trauma, Immobilisierung).
• +Zur Prävention einer rezidivierenden DVT und PE beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg zweimal täglich. Wenn eine Prävention einer rezidivierenden DVT und PE indiziert ist, sollte mit der zweimal täglichen Einnahme der Dosis von 2,5 mg nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie mit 5 mg Eliquis zweimal täglich oder mit einem anderen Antikoagulans, wie in nachstehender Tabelle 1 angegeben, begonnen werden.
• - Dosierungsplan Tageshöchstdosis
• -Behandlung von DVT oder PE 10 mg zweimal täglich während den ersten 7 Tagen 20 mg
• -Anschliessend 5 mg zweimal täglich 10 mg
• -Prävention einer rezidivierenden DVT und/oder PE nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Behandlung einer DVT oder PE 2,5 mg zweimal täglich 5 mg
• + Dosierungsplan Tageshöchstdosis
• +Behandlung von DVT oder PE 10 mg zweimal täglich 20 mg
• + während den ersten 7
• + Tagen
• +Anschliessend 5 mg zweimal täglich 10 mg
• +Prävention einer rezidivierenden DVT und/oder PE 2,5 mg zweimal täglich 5 mg
• +nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen
• +Behandlung einer DVT oder PE
• -Die Gesamtdauer der Therapie ist nach sorgfältiger Beurteilung des Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festzulegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• + 
• +Die Gesamtdauer der Therapie ist nach sorgfältiger Beurteilung des Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festzulegen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Da bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min nur begrenzte klinische Erfahrung vorliegt und keine Daten für Dialysepatienten verfügbar sind, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Da bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min nur begrenzte klinische Erfahrung vorliegt und keine Daten für Dialysepatienten verfügbar sind, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Unabhängig von der Nierenfunktion alleine, ist in dieser Indikation eine Dosisreduktion erforderlich bei Bestehen von mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) [siehe «Dosierung/Anwendung – Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)»].
• +Unabhängig von der Nierenfunktion alleine, ist in dieser Indikation eine Dosisreduktion erforderlich bei Bestehen von mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) [siehe "Dosierung/Anwendung – Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)" ].
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Mit Ausnahme der für NVAF unter «Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin» beschriebenen Kombination von Kriterien ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Mit Ausnahme der für NVAF unter "Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin" beschriebenen Kombination von Kriterien ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Wirksamkeit von Eliquis wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht bestimmt. Derzeit verfügbare Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Pädiatrische Population» beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Die Wirksamkeit von Eliquis wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht bestimmt. Derzeit verfügbare Daten sind in "Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Pädiatrische Population" beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Eliquis sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Eliquis sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies gilt auch für Blutungen, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren sind. Bei NVAF-Patienten, die sich einer Katheterablation bei Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Eliquis nicht unterbrochen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Eliquis sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Eliquis sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies gilt auch für Blutungen, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren sind. Bei NVAF-Patienten, die sich einer Katheterablation bei Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Eliquis nicht unterbrochen werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten, die zuvor nicht mit Antikoagulantien behandelt wurden, sollte vor der Kardioversion Eliquis 5 mg zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die die Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllen) für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) verabreicht werden, um eine ausreichende Antikoagulation zu gewährleisten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Falls eine Kardioversion erforderlich ist, bevor die 5 Eliquis-Dosen verabreicht werden können, sollte eine Initialdosis von 10 mg gegeben werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das Dosierungsschema sollte auf eine Initialdosis von 5 mg, gefolgt von 2,5 mg zweimal täglich, reduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt. Die Verabreichung der Initialdosis sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die zuvor nicht mit Antikoagulantien behandelt wurden, sollte vor der Kardioversion Eliquis 5 mg zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die die Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllen) für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) verabreicht werden, um eine ausreichende Antikoagulation zu gewährleisten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Falls eine Kardioversion erforderlich ist, bevor die 5 Eliquis-Dosen verabreicht werden können, sollte eine Initialdosis von 10 mg gegeben werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das Dosierungsschema sollte auf eine Initialdosis von 5 mg, gefolgt von 2,5 mg zweimal täglich, reduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt. Die Verabreichung der Initialdosis sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Betreffend den Kriterien für eine Dosisreduktion siehe oben stehende Abschnitte «Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) - Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin» und «Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +Betreffend den Kriterien für eine Dosisreduktion siehe oben stehende Abschnitte "Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) - Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin" und "Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
• -NVAF-Patienten nach ACS und/oder nach PCI können mit Eliquis in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +NVAF-Patienten nach ACS und/oder nach PCI können mit Eliquis in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Filmtabletten zu schlucken, können diese zur sofortigen oralen Einnahme zerkleinert und aufgeschlämmt werden. Dazu eignen sich Wasser oder eine 5%-ige Dextrose-Wasserlösung (D5W). Alternativ können zerkleinerte und in 60 ml Wasser oder 60 ml D5W aufgeschlämmte Filmtabletten über Magensonden verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Filmtabletten zu schlucken, können diese zur sofortigen oralen Einnahme zerkleinert und aufgeschlämmt werden. Dazu eignen sich Wasser oder eine 5%-ige Dextrose-Wasserlösung (D5W). Alternativ können zerkleinerte und in 60 ml Wasser oder 60 ml D5W aufgeschlämmte Filmtabletten über Magensonden verabreicht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Wie bei anderen Antikoagulantien müssen Patienten während der Behandlung mit Eliquis sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, Eliquis bei Zuständen mit einem erhöhten Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden, z.B. bei angeborener oder erworbener Gerinnungsstörung, aktiven ulzerativen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, bakterieller Endokarditis, Thrombozytopenie, Thrombozytopathien, hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese, bei schwerer, nicht kontrollierter Hypertonie sowie kürzlich erfolgter Gehirn-, Rückenmark- oder Augen-Operation. Bei Auftreten einer schweren Blutung sollte Eliquis abgesetzt und falls erforderlich geeignete Massnahmen initiiert werden (siehe «Überdosierung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs einschliesslich Acetylsalicylsäure (ASA) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Wie bei anderen Antikoagulantien müssen Patienten während der Behandlung mit Eliquis sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, Eliquis bei Zuständen mit einem erhöhten Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden, z.B. bei angeborener oder erworbener Gerinnungsstörung, aktiven ulzerativen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, bakterieller Endokarditis, Thrombozytopenie, Thrombozytopathien, hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese, bei schwerer, nicht kontrollierter Hypertonie sowie kürzlich erfolgter Gehirn-, Rückenmark- oder Augen-Operation. Bei Auftreten einer schweren Blutung sollte Eliquis abgesetzt und falls erforderlich geeignete Massnahmen initiiert werden (siehe "Überdosierung" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs einschliesslich Acetylsalicylsäure (ASA) behandelt werden (siehe "Interaktionen" ).
• -In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern aufgenommen, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und bei denen eine 6-monatige Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor mit oder ohne ASA und einem oral verabreichten Antikoagulans (entweder Apixaban oder Vitamin K-Antagonisten [VKA]) geplant war. Das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) oder für klinisch relevante, nicht-schwerwiegende (CRNM/Clinically Relevant Non-Major) Blutungen war bei mit Apixaban behandelten Probanden signifikant niedriger (24,7% pro Jahr) als bei mit VKA behandelten Probanden (35,8% pro Jahr). Die gleichzeitige Verabreichung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen von 21,0% pro Jahr auf 40,5% pro Jahr, wenn ASA zusätzlich zu einer Antikoagulation (entweder Apixaban oder VKA) in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor gegeben wurde. Eine gleichzeitige Anwendung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen oder CRNM-Blutungen bei mit Apixaban behandelten Probanden von 16,4% pro Jahr auf 33,1% pro Jahr und bei mit VKA behandelten Probanden von 26,1% pro Jahr auf 48,4% pro Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern aufgenommen, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und bei denen eine 6-monatige Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor mit oder ohne ASA und einem oral verabreichten Antikoagulans (entweder Apixaban oder Vitamin K-Antagonisten [VKA]) geplant war. Das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) oder für klinisch relevante, nicht-schwerwiegende (CRNM/Clinically Relevant Non-Major) Blutungen war bei mit Apixaban behandelten Probanden signifikant niedriger (24,7% pro Jahr) als bei mit VKA behandelten Probanden (35,8% pro Jahr). Die gleichzeitige Verabreichung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen von 21,0% pro Jahr auf 40,5% pro Jahr, wenn ASA zusätzlich zu einer Antikoagulation (entweder Apixaban oder VKA) in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor gegeben wurde. Eine gleichzeitige Anwendung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen oder CRNM-Blutungen bei mit Apixaban behandelten Probanden von 16,4% pro Jahr auf 33,1% pro Jahr und bei mit VKA behandelten Probanden von 26,1% pro Jahr auf 48,4% pro Jahr (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Eingeschränkten klinischen Daten zufolge sind die Plasmakonzentrationen von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) erhöht, was zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Zur Prävention von VTE nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation, zur Behandlung von DVT und PE und zur Prävention einer rezidivierenden DVT oder PE ist bei der Anwendung von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist bei Patienten mit Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) in Verbindung mit Alter ≥80 Jahre oder Körpergewicht ≤60 kg die niedrigere Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eingeschränkten klinischen Daten zufolge sind die Plasmakonzentrationen von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) erhöht, was zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen kann (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Zur Prävention von VTE nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation, zur Behandlung von DVT und PE und zur Prävention einer rezidivierenden DVT oder PE ist bei der Anwendung von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Vorsicht geboten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist bei Patienten mit Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) in Verbindung mit Alter ≥80 Jahre oder Körpergewicht ≤60 kg die niedrigere Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, war die mittlere AUC von Apixaban 2-fach und die mittlere Cmax von Apixaban 1,6-fach erhöht. Für die gleichzeitige Verabreichung mit Ketoconazol ist keine Anpassung der Apixaban-Dosierung erforderlich, Apixaban sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder anderen starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp wie HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Substanzen können die Apixaban-Exposition um das Zweifache erhöhen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erforderlich, wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Diltiazem, Naproxen, Clarithromycin, Amiodaron, Verapamil, Quinidin), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Masse erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. Zum Beispiel bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mässiger Inhibitor von CYP3A4 und schwacher Inhibitor von P-gp gilt, kam es zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC und 1,3-fachen Anstieg der Cmax von Apixaban. Naproxen (500 mg, Einzeldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einem 1,5-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. Cmax von Apixaban. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einem 1,6-fachen bzw. 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. Cmax von Apixaban.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, war die mittlere AUC von Apixaban 2-fach und die mittlere Cmax von Apixaban 1,6-fach erhöht. Für die gleichzeitige Verabreichung mit Ketoconazol ist keine Anpassung der Apixaban-Dosierung erforderlich, Apixaban sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder anderen starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp wie HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Substanzen können die Apixaban-Exposition um das Zweifache erhöhen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erforderlich, wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Diltiazem, Naproxen, Clarithromycin, Amiodaron, Verapamil, Quinidin), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Masse erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. Zum Beispiel bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mässiger Inhibitor von CYP3A4 und schwacher Inhibitor von P-gp gilt, kam es zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC und 1,3-fachen Anstieg der Cmax von Apixaban. Naproxen (500 mg, Einzeldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einem 1,5-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. Cmax von Apixaban. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einem 1,6-fachen bzw. 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. Cmax von Apixaban.
• -Nach kombinierter Verabreichung von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulantien ist im Allgemeinen nicht empfohlen. Ausnahmen stellen spezielle Behandlungssituationen dar, wie z.B. Umstellung der Antikoagulation, gleichzeitige Gabe unfraktionierter Heparine (UFH) zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters oder während einer Katheterablation bei Vorhofflimmern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach kombinierter Verabreichung von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulantien ist im Allgemeinen nicht empfohlen. Ausnahmen stellen spezielle Behandlungssituationen dar, wie z.B. Umstellung der Antikoagulation, gleichzeitige Gabe unfraktionierter Heparine (UFH) zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters oder während einer Katheterablation bei Vorhofflimmern (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Acetylsalicylsäure (ASA) (325 mg einmal täglich) waren keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen ersichtlich.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder der Kombination von Clopidogrel mit ASA (75 mg bzw. 162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg, gefolgt von 10 mg einmal täglich) war keine relevante Zunahme von Blutungszeit oder keine weitere Hemmung der Thrombozytenaggregation im Vergleich zur Verabreichung von Thrombozytenaggregationshemmern ohne Apixaban feststellbar. Die Erhöhung von Gerinnungsparametern (PT, INR und aPTT) war unter Apixaban mit Clopidogrel im Vergleich zu Apixaban als Einzelmedikation nicht unterschiedlich. Trotz dieser Befunde können im Einzelfall unter gleichzeitiger Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern mit Apixaban stärkere pharmakodynamische Reaktionen, d.h. Blutungen, auftreten.
• -In einer klinischen Studie an Patienten mit Vorhofflimmern, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und die ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von ASA fast zu einer Verdopplung von schweren Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Acetylsalicylsäure (ASA) (325 mg einmal täglich) waren keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen ersichtlich.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder der Kombination von Clopidogrel mit ASA (75 mg bzw. 162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg, gefolgt von 10 mg einmal täglich) war keine relevante Zunahme von Blutungszeit oder keine weitere Hemmung der Thrombozytenaggregation im Vergleich zur Verabreichung von Thrombozytenaggregationshemmern ohne Apixaban feststellbar. Die Erhöhung von Gerinnungsparametern (PT, INR und aPTT) war unter Apixaban mit Clopidogrel im Vergleich zu Apixaban als Einzelmedikation nicht unterschiedlich. Trotz dieser Befunde können im Einzelfall unter gleichzeitiger Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern mit Apixaban stärkere pharmakodynamische Reaktionen, d.h. Blutungen, auftreten.
• +In einer klinischen Studie an Patienten mit Vorhofflimmern, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und die ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von ASA fast zu einer Verdopplung von schweren Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Andere Wirkstoffe, welche mit schwerwiegenden Blutungen in Zusammenhang gebracht werden, werden nicht zur gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban empfohlen. Diese umfassen u.a. nicht-fraktionierte Heparine und Heparinderivate (einschliesslich niedermolekulare Heparine [siehe auch Abschnitt «Antikoagulantien»]), Faktor Xa inhibitierende Oligosaccharide (z.B. Fondaparinux), direkte Thrombin II Inhibitoren (z.B. Desirudin), thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran, Sulfinpyrazon, Vitamin K Antagonisten und andere orale Antikoagulantien.
• +Andere Wirkstoffe, welche mit schwerwiegenden Blutungen in Zusammenhang gebracht werden, werden nicht zur gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban empfohlen. Diese umfassen u.a. nicht-fraktionierte Heparine und Heparinderivate (einschliesslich niedermolekulare Heparine [siehe auch Abschnitt "Antikoagulantien" ]), Faktor Xa inhibitierende Oligosaccharide (z.B. Fondaparinux), direkte Thrombin II Inhibitoren (z.B. Desirudin), thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran, Sulfinpyrazon, Vitamin K Antagonisten und andere orale Antikoagulantien.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Apixaban mit 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach gleichzeitiger Verabreichung der beiden Wirkstoffe war die mittlere AUC bzw. Cmax von Apixaban um 15% bzw. 18% niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Verabreichung von 10 mg Apixaban zusammen mit 40 mg Famotidin hatte keine Wirkung auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Apixaban mit 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach gleichzeitiger Verabreichung der beiden Wirkstoffe war die mittlere AUC bzw. Cmax von Apixaban um 15% bzw. 18% niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Verabreichung von 10 mg Apixaban zusammen mit 40 mg Famotidin hatte keine Wirkung auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.
• -Wie aufgrund des Wirkungsmechanismus von Apixaban zu erwarten ist, werden Gerinnungsparameter (z.B. PT, INR und aPTT) beeinflusst. Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wie aufgrund des Wirkungsmechanismus von Apixaban zu erwarten ist, werden Gerinnungsparameter (z.B. PT, INR und aPTT) beeinflusst. Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher als die bei Patienten beobachteten Plasmaspitzenkonzentrationen waren, keine hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50>45 µM) und eine schwache hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50>20 µM). Apixaban hatte in Konzentrationen bis zu 20 µM keine induzierende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Daher ist nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Clearance von Wirkstoffen verändert, die durch diese Enzyme metabolisiert werden. Apixaban ist kein bedeutsamer Inhibitor von P-gp.
• +In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher als die bei Patienten beobachteten Plasmaspitzenkonzentrationen waren, keine hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50>45 µM) und eine schwache hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50>20 µM). Apixaban hatte in Konzentrationen bis zu 20 µM keine induzierende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Daher ist nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Clearance von Wirkstoffen verändert, die durch diese Enzyme metabolisiert werden. Apixaban ist kein bedeutsamer Inhibitor von P-gp.
• -Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban (20 mg einmal täglich) mit Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder Cmax von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.
• -Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen Apixaban (10 mg) mit Naproxen (500 mg), einem gebräuchlichen NSAID, hatte keine Wirkung auf die AUC oder Cmax von Naproxen.
• -Atenolol: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) mit Atenolol (100 mg), einem gebräuchlichen Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.
• +Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban (20 mg einmal täglich) mit Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder Cmax von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.
• +Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen Apixaban (10 mg) mit Naproxen (500 mg), einem gebräuchlichen NSAID, hatte keine Wirkung auf die AUC oder Cmax von Naproxen.
• +Atenolol: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) mit Atenolol (100 mg), einem gebräuchlichen Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.
• -Gelegentlich: Blutung an Applikationsstelle, traumatische Blutung, Blutung nach Eingriff, Blutung an Inzisionsstelle, Hämatom an Injektionsstelle, Hämatom an Gefässpunktionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle des Katheters, Wundblutung, traumatisches Hämatom.
• +Gelegentlich: Blutung an Applikationsstelle, traumatische Blutung, Blutung nach Eingriff, Blutung an Inzisionsstelle, Hämatom an Injektionsstelle, Hämatom an Gefässpunktionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle des Katheters, Wundblutung, traumatisches Hämatom.
• + 
• +
• -Eine Überdosierung mit Apixaban kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bewirken. Im Fall von Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle untersucht werden. Die Einleitung einer geeigneten Behandlung, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von gefrorenem Frischplasma (FFP = fresh frozen plasma) oder die Verabreichung eines Antidots für Faktor Xa-Inhibitoren wie Andexanet alfa, ist in Erwägung zu ziehen.
• -In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg zweimal täglich über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich über 3 Tage) bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.
• -In einer Studie mit 18 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban-AUC um 50% bzw. um 27%. Es wurde kein Einfluss auf die Apixaban-Cmax festgestellt. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden (bei alleiniger Apixaban-Einnahme) auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.
• -Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund lebensbedrohlicher oder unkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht ein Antidot für Faktor Xa-Inhibitoren zur Verfügung. Die Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentraten (PCCs) oder rekombinantem Faktor VIIa kann auch in Betracht gezogen werden. Eine Aufhebung des pharmakodynamischen Effektes von Apixaban wurde nach Verabreichung von 4-Faktoren-PCCs an gesunden Probanden im Thrombingenerationstest gezeigt. Zurzeit liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktoren-PCCs oder rekombinantem Faktor VIIa zur Blutungskontrolle in Patienten unter Eliquis vor.
• -Es ist unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist (siehe «Pharmakokinetik – Nierenfunktionsstörungen»).
• +Eine Überdosierung mit Apixaban kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bewirken. Im Fall von Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle untersucht werden. Die Einleitung einer geeigneten Behandlung, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von gefrorenem Frischplasma (FFP = fresh frozen plasma) oder die Verabreichung eines Antidots für Faktor Xa-Inhibitoren wie Andexanet alfa, ist in Erwägung zu ziehen.
• +In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg zweimal täglich über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich über 3 Tage) bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.
• +In einer Studie mit 18 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban-AUC um 50% bzw. um 27%. Es wurde kein Einfluss auf die Apixaban-Cmax festgestellt. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden (bei alleiniger Apixaban-Einnahme) auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.
• +Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund lebensbedrohlicher oder unkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht ein Antidot für Faktor Xa-Inhibitoren zur Verfügung. Die Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentraten (PCCs) oder rekombinantem Faktor VIIa kann auch in Betracht gezogen werden. Eine Aufhebung des pharmakodynamischen Effektes von Apixaban wurde nach Verabreichung von 4-Faktoren-PCCs an gesunden Probanden im Thrombingenerationstest gezeigt. Zurzeit liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktoren-PCCs oder rekombinantem Faktor VIIa zur Blutungskontrolle in Patienten unter Eliquis vor.
• +Es ist unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist (siehe "Pharmakokinetik – Nierenfunktionsstörungen" ).
• -Apixaban ist ein oraler, reversibler direkter Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa (FXa). Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich. Apixaban hemmt die Aktivität des freien und des in Blutgerinnseln gebundenen FXa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.
• +Apixaban ist ein oraler, reversibler direkter Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa (FXa). Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich. Apixaban hemmt die Aktivität des freien und des in Blutgerinnseln gebundenen FXa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.
• -Die erwartete höchste bzw. tiefste Anti-FXa- Aktivität im Fliessgleichgewicht unter 2,5 mg Apixaban zweimal täglich, nach elektiver Knie- oder Hüftersatzoperation, beträgt 1,3 IE/ml (5./95. Perzentile 0,67-2,4 IE/ml) bzw. 0,84 IE/ml (5./95. Perzentile 0,37-1,8 IE/ml).
• +Die erwartete höchste bzw. tiefste Anti-FXa- Aktivität im Fliessgleichgewicht unter 2,5 mg Apixaban zweimal täglich, nach elektiver Knie- oder Hüftersatzoperation, beträgt 1,3 IE/ml (5./95. Perzentile 0,67-2,4 IE/ml) bzw. 0,84 IE/ml (5./95. Perzentile 0,37-1,8 IE/ml).
• -Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8-armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.
• -In zwei pivotalen, doppelblinden, multinationalen Phase III Studien wurden insgesamt 8464 Patienten randomisiert, in denen Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit 40 mg Enoxaparin einmal täglich verglichen wurde. Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die Behandlung mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor der Operation eingeleitet wurde.
• -Studie 035 bei Hüftersatz (n=3866 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 35 Tagen. Studie 047 bei Knieersatz (n=1973 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 12 Tagen.
• -Bei Hüftersatz (Studie 035) fand sich eine Überlegenheit von Apixaban vs. Enoxaparin mit einer >50%igen Reduktion sowohl für den primären Endpunkt «alle venösen Thromboembolien/Tod jeglicher Ursache» (1,39% vs. 3,86%) als auch für den sekundären Endpunkt zusammengesetzt aus proximaler tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) und Tod infolge venöser Thromboembolie (0,45% vs. 1,14%). Tod trat bei 3 vs. 1 Patienten und Tod infolge venöser Thromboembolie bei 1 vs. 0 Patienten in der Apixaban- bzw. Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse während des Behandlungszeitraumes traten in beiden Gruppen prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch höher bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,82% vs. 0,68%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten jedoch vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 11,71% für Apixaban und 12,56% für Enoxaparin.
• +Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8-armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.
• +In zwei pivotalen, doppelblinden, multinationalen Phase III Studien wurden insgesamt 8464 Patienten randomisiert, in denen Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit 40 mg Enoxaparin einmal täglich verglichen wurde. Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die Behandlung mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor der Operation eingeleitet wurde.
• +Studie 035 bei Hüftersatz (n=3866 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 35 Tagen. Studie 047 bei Knieersatz (n=1973 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 12 Tagen.
• +Bei Hüftersatz (Studie 035) fand sich eine Überlegenheit von Apixaban vs. Enoxaparin mit einer >50%igen Reduktion sowohl für den primären Endpunkt "alle venösen Thromboembolien/Tod jeglicher Ursache" (1,39% vs. 3,86%) als auch für den sekundären Endpunkt zusammengesetzt aus proximaler tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) und Tod infolge venöser Thromboembolie (0,45% vs. 1,14%). Tod trat bei 3 vs. 1 Patienten und Tod infolge venöser Thromboembolie bei 1 vs. 0 Patienten in der Apixaban- bzw. Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse während des Behandlungszeitraumes traten in beiden Gruppen prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch höher bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,82% vs. 0,68%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten jedoch vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 11,71% für Apixaban und 12,56% für Enoxaparin.
• - Apixaban N=9120 n (%/Jahr) Warfarin N=9081 n (%/Jahr) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -Schlaganfall oder systemische Embolie 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
• + ApixabanN=9120n WarfarinN=9081n Hazard Ratio(95% CI) p-Wert
• + (%/Jahr) (%/Jahr)
• +Schlaganfall oder 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
• +systemische Embolie
• +
• -• ischämisch oder unbestimmt 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
• -• hämorrhagisch 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
• -systemische Embolie 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
• -Tod jeglicher Ursache 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
• +• ischämisch oder 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
• +unbestimmt
• +• hämorrhagisch 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
• +systemische Embolie 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
• +Tod jeglicher 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
• +Ursache
• + 
• +
• - Apixaban N=9088 n (%/Jahr) Warfarin N=9052 n (%/Jahr) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -schwerwiegend* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
• -tödlich 10 (0,06) 37 (0,24)
• -intrakranial 52 (0,33) 122 (0,80)
• -schwerwiegend + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
• -alle Blutungen 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
• + ApixabanN=9088n WarfarinN=9052n Hazard Ratio(95% CI) p-Wert
• + (%/Jahr) (%/Jahr)
• +schwerwiegend* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
• +tödlich 10 (0,06) 37 (0,24)
• +intrakranial 52 (0,33) 122 (0,80)
• +schwerwiegend + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
• +CRNM†
• +alle Blutungen 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
• + 
• +
• - Apixaban N=2798 n (%/Jahr) ASA N=2780 n (%/Jahr) Hazard Ratio (95%CI) p-Wert
• -schwerwiegend 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
• -tödlich 5 (0,16) 5 (0,16)
• -intrakranial 11 (0,34) 11 (0,35)
• -schwerwiegend + klinisch relevant nicht-schwerwiegend (CRNM) 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
• -alle Blutungen 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
• + ApixabanN=2798n ASAN=2780n (%/Jahr) Hazard Ratio(95%CI) p-Wert
• + (%/Jahr)
• +schwerwiegend 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
• +tödlich 5 (0,16) 5 (0,16)
• +intrakranial 11 (0,34) 11 (0,35)
• +schwerwiegend + 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
• +klinisch relevant
• +nicht-schwerwiegend
• +(CRNM)
• +alle Blutungen 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
• + 
• +
• -Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach dem ACS und/oder der PCI entweder auf 5 mg Apixaban zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die mindestens zwei der Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllten; 10% erhielten die niedrigere Dosis) oder VKA (INR-Zielbereich 2,0 bis 3,0) sowie auf entweder ASA (81 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, der mediane CHA2DS2-VASc-Score 4,0 und der mediane HAS-BLED-Score 2,0.
• +Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach dem ACS und/oder der PCI entweder auf 5 mg Apixaban zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die mindestens zwei der Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllten; 10% erhielten die niedrigere Dosis) oder VKA (INR-Zielbereich 2,0 bis 3,0) sowie auf entweder ASA (81 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, der mediane CHA2DS2-VASc-Score 4,0 und der mediane HAS-BLED-Score 2,0.
• - Apixaban VKA Hazard Ratio (95% CI) Zweiseitiger p-Wert
• -Schwere Blutung gemäss ISTH oder CRNM-Blutung
• -N 2290 2259 0,69 (0,58-0,82) <0,0001
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 241 (10,5) 332 (14,7)
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 24,7 35,8
• -Tod oder erneute Hospitalisierung
• -N 2306 2308 0,84 (0,75-0,94) 0,003
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 541 (23,5) 632 (27,4)
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 57,2 69,2
• -Tod oder ischämisches Ereignis
• -N 2306 2308 0,92 (0,75-1,13) 0,437*
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 170 (7,4) 182 (7,9)
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 15,9 17,2
• + Apixaban VKA Hazard Ratio (95% Zweiseitigerp-Wert
• + CI)
• +Schwere Blutung
• +gemäss ISTH oder
• +CRNM-Blutung
• +N 2290 2259 0,69 (0,58-0,82) <0,0001
• +Anzahl Patienten 241 (10,5) 332 (14,7)
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 24,7 35,8
• +100 Patientenjahre
• +Tod oder erneute
• +Hospitalisierung
• +N 2306 2308 0,84 (0,75-0,94) 0,003
• +Anzahl Patienten 541 (23,5) 632 (27,4)
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 57,2 69,2
• +100 Patientenjahre
• +Tod oder ischämische
• +s Ereignis
• +N 2306 2308 0,92 (0,75-1,13) 0,437*
• +Anzahl Patienten 170 (7,4) 182 (7,9)
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 15,9 17,2
• +100 Patientenjahre
• + 
• -Schwere Blutung gemäss ISTH oder CRNM-Blutung ASA N=2277 Placebo N=2277 Hazard Ratio (95% CI) Zweiseitiger p-Wert
• +Schwere Blutung ASAN=2277 PlaceboN=2277 Hazard Ratio (95% Zweiseitiger p-Wert
• +gemäss ISTH oder CI)
• +CRNM-Blutung
• +
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 367 (16,2) 204 (9,0) 1,88 (1,58-2,23) <0,0001
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 40,5 21,0
• +Anzahl Patienten 367 (16,2) 204 (9,0) 1,88 (1,58-2,23) <0,0001
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 40,5 21,0
• +100 Patientenjahre
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 157 (13,7) 83 (7,3) 2,0 (1,5-2,6) -
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 33,1 16,4
• +Anzahl Patienten 157 (13,7) 83 (7,3) 2,0 (1,5-2,6) -
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 33,1 16,4
• +100 Patientenjahre
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 209 (18,6) 121 (10,8) 1,8 (1,4-2,3) -
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 48,4 26,1
• +Anzahl Patienten 209 (18,6) 121 (10,8) 1,8 (1,4-2,3) -
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 48,4 26,1
• +100 Patientenjahre
• + 
• - ASA N=2307 Placebo N=2307 Hazard Ratio Zweiseitiger p-Wert
• -Tod oder erneute Hospitalisierung
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 604 (26,2) 569 (24,7) 1,07 (0,96-1,20) 0,222*
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 65,7 60,6
• -Tod oder ischämisches Ereignis
• -Anzahl Patienten mit Ereignis (%) 163 (7,1) 189 (8,2) 0,86 (0,70-1,07) 0,174*
• -Ereignisrate pro 100 Patientenjahre 15,3 17,7
• + ASAN=2307 PlaceboN=2307 Hazard Ratio Zweiseitiger p-Wert
• +Tod oder erneute
• +Hospitalisierung
• +Anzahl Patienten 604 (26,2) 569 (24,7) 1,07 (0,96-1,20) 0,222*
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 65,7 60,6
• +100 Patientenjahre
• +Tod oder ischämische
• +s Ereignis
• +Anzahl Patienten 163 (7,1) 189 (8,2) 0,86 (0,70-1,07) 0,174*
• +mit Ereignis (%)
• +Ereignisrate pro 15,3 17,7
• +100 Patientenjahre
• + 
• -EMANATE, eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie, hat 1500 Patienten eingeschlossen, die entweder noch keine oralen Antikoagulantien erhalten haben oder für weniger als 48 Stunden vorbehandelt waren, und die wegen NVAF zur Kardioversion vorgesehen waren. Die Patienten wurden für die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen im Verhältnis 1:1 entweder auf Apixaban oder auf Heparin und/oder auf VKA randomisiert. Die elektrische und/oder pharmakologische Kardioversion wurde nach Verabreichung von 5 mg Apixaban zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]) über mindestens 2,5 Tage (5 einzelne Dosen) durchgeführt oder mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg Initialdosis (oder einer 5 mg Initialdosis in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]), wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war.
• -In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Initialdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und 11 Patienten die 5 mg-Dosis).
• +EMANATE, eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie, hat 1500 Patienten eingeschlossen, die entweder noch keine oralen Antikoagulantien erhalten haben oder für weniger als 48 Stunden vorbehandelt waren, und die wegen NVAF zur Kardioversion vorgesehen waren. Die Patienten wurden für die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen im Verhältnis 1:1 entweder auf Apixaban oder auf Heparin und/oder auf VKA randomisiert. Die elektrische und/oder pharmakologische Kardioversion wurde nach Verabreichung von 5 mg Apixaban zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich in ausgewählten Patienten [siehe "Dosierung/Anwendung" ]) über mindestens 2,5 Tage (5 einzelne Dosen) durchgeführt oder mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg Initialdosis (oder einer 5 mg Initialdosis in ausgewählten Patienten [siehe "Dosierung/Anwendung" ]), wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war.
• +In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Initialdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und 11 Patienten die 5 mg-Dosis).
• -In der AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5395 Patienten einer Behandlung mit 10 mg Apixaban zweimal täglich oral über 7 Tage, gefolgt von 5 mg Apixaban zweimal täglich oral für 6 Monate, oder einer Behandlung mit Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich subkutan für mindestens 5 Tage (bis INR ≥2) und Warfarin (INR-Zielbereich 2,0-3,0) oral über 6 Monate zurandomisiert.
• +In der AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5395 Patienten einer Behandlung mit 10 mg Apixaban zweimal täglich oral über 7 Tage, gefolgt von 5 mg Apixaban zweimal täglich oral für 6 Monate, oder einer Behandlung mit Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich subkutan für mindestens 5 Tage (bis INR ≥2) und Warfarin (INR-Zielbereich 2,0-3,0) oral über 6 Monate zurandomisiert.
• - Apixaban N=2609 n(%) Enoxaparin/Warfarin N=2635 n(%) Relatives Risiko (95% CI)
• -VTE oder VTE-bedingter Tod* 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)
• -DVT 20 (0,7) 33 (1,2)
• -PE 27 (1,0) 23 (0,9)
• -VTE-bedingter Tod 12 (0,4) 15 (0,6)
• -VTE oder Tod jeglicher Ursache° 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
• -VTE oder CV-bedingter Tod° 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
• -VTE, VTE-bedingter Tod oder schwerwiegende Blutung° 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
• + ApixabanN=2609n(%) Enoxaparin/WarfarinN=2 Relatives Risiko(95%
• + 635n(%) CI)
• +VTE oder VTE-bedingter Tod* 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)
• +DVT 20 (0,7) 33 (1,2)
• +PE 27 (1,0) 23 (0,9)
• +VTE-bedingter Tod 12 (0,4) 15 (0,6)
• +VTE oder Tod jeglicher Ursache° 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
• +VTE oder CV-bedingter Tod° 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
• +VTE, VTE-bedingter Tod oder 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
• +schwerwiegende Blutung°
• + 
• +
• - Apixaban N=2676 n (%) Enoxaparin/Warfarin N=2689 n (%) Relatives Risiko (95% CI) p-Wert
• -schwerwiegend 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) <0,0001
• -schwerwiegend + CRNM† ° 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
• -schwach° 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
• -alle° 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
• + ApixabanN=2676n (%) Enoxaparin/WarfarinN Relatives Risiko(95% p-Wert
• + =2689n (%) CI)
• +schwerwiegend 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) <0,0001
• +schwerwiegend + 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
• +CRNM† °
• +schwach° 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
• +alle° 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
• + 
• -In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2482 Patienten einer 12-monatigen Behandlung mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder 5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder einem Placebo nach Abschluss einer 6- bis 12-monatigen initialen Antikoagulationstherapie zurandomisiert. Patienten, bei denen gemäss Guidelines eine Weiterführung der Antikoagulationstherapie über die initialen 12 Monate hinaus empfohlen wird, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Etwa ein Drittel der Patienten hatte vor der Aufnahme in die AMPLIFY-EXT-Studie an der AMPLIFY-Studie teilgenommen.
• +In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2482 Patienten einer 12-monatigen Behandlung mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder 5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder einem Placebo nach Abschluss einer 6- bis 12-monatigen initialen Antikoagulationstherapie zurandomisiert. Patienten, bei denen gemäss Guidelines eine Weiterführung der Antikoagulationstherapie über die initialen 12 Monate hinaus empfohlen wird, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Etwa ein Drittel der Patienten hatte vor der Aufnahme in die AMPLIFY-EXT-Studie an der AMPLIFY-Studie teilgenommen.
• - Apixaban Placebo Relatives Risiko (95% CI) p-Wert
• -2,5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=813) (N=829) Apixaban 2,5 mg BID vs. Placebo Apixaban 5 mg BID vs. Placebo
• -n (%)
• -rezidivierende VTE oder Tod jeglicher Ursache 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40) 0,19 (0,11; 0,33) <0,0001
• -DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
• -PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
• -Tod jeglicher Ursache 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
• -rezidivierende VTE oder VTE-bedingter Tod° 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34)
• -rezidivierende VTE oder CV-bedingter Tod° 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33)
• -nicht-tödliche DVT†° 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32)
• -nicht-tödliche PE†° 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80)
• -VTE-bedingter Tod° 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71)
• + Apixaban Placebo Relatives Risiko p-Wert
• + (95% CI)
• +2,5 mg BID(N=840) 5 mg BID(N=813) (N=829) Apixaban2,5 mg BID Apixaban5 mg BID
• + vs. Placebo vs. Placebo
• +n (%)
• +rezidivierende VTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40) 0,19(0,11; 0,33) <0,0001
• +oder Tod jeglicher
• +Ursache
• +DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
• +PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
• +Tod jeglicher 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
• +Ursache
• +rezidivierende VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19(0,11; 0,33) 0,20(0,11; 0,34)
• +oder VTE-bedingter
• +Tod°
• +rezidivierende VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18(0,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33)
• +oder CV-bedingter
• +Tod°
• +nicht-tödliche DVT†° 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11(0,05; 0,26) 0,15(0,07; 0,32)
• +nicht-tödliche PE†° 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,27(0,09; 0,80)
• +VTE-bedingter Tod° 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71)
• + 
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt war schwerwiegende Blutung im Behandlungszeitraum. In der Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungen in beiden Apixaban-Dosierungsgruppen und in der Placebogruppe ähnlich. Hinsichtlich der Inzidenz schwerwiegender + CRNM, schwacher und aller Blutungen gab es zwischen der mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich behandelten Gruppe und der Placebogruppe keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 11).
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt war schwerwiegende Blutung im Behandlungszeitraum. In der Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungen in beiden Apixaban-Dosierungsgruppen und in der Placebogruppe ähnlich. Hinsichtlich der Inzidenz schwerwiegender + CRNM, schwacher und aller Blutungen gab es zwischen der mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich behandelten Gruppe und der Placebogruppe keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 11).
• - Apixaban Placebo Relatives Risiko (95% CI)
• -2,5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=811) (N=826) Apixaban 2,5 mg BID vs. Placebo Apixaban 5 mg BID vs. Placebo
• -n (%)
• -schwerwiegend 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24)
• -schwerwiegend + CRNM†° 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73)
• -schwach° 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31)
• -alle° 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16)
• + Apixaban Placebo Relatives Risiko
• + (95% CI)
• +2,5 mg BID(N=840) 5 mg BID(N=811) (N=826) Apixaban 2,5 mg BID Apixaban 5 mg BID
• + vs. Placebo vs. Placebo
• +n (%)
• +schwerwiegend 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49(0,09; 2,64) 0,25(0,03; 2,24)
• +schwerwiegend + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20(0,69; 2,10) 1,62(0,96; 2,73)
• +CRNM†°
• +schwach° 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26(0,91; 1,75) 1,70(1,25; 2,31)
• +alle° 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24(0,93; 1,65) 1,65(1,26; 2,16)
• + 
• +
• -In der Studie PREVAPIX-ALL wurden insgesamt 512 Patienten im Alter von ≥1 bis <18 Jahren mit neu diagnostizierter ALL oder LL, die sich einer Induktionschemotherapie einschliesslich Asparaginase mittels zentralvenösem Zugang unterzogen, im Verhältnis 1:1 auf eine unverblindete Thromboseprophylaxe mit Apixaban oder Behandlungsstandard (ohne systemische Antikoagulation) randomisiert. Die Dosierung von Apixaban erfolgte nach einem fixen, nach Körpergewicht gestaffelten Schema, um Expositionen zu erzeugen, die mit jenen vergleichbar sind, welche bei mit zweimal täglich 2,5 mg behandelten Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 12). In der Studie wurde Apixaban als 2,5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die mittlere Dauer der Exposition im Apixaban-Arm betrug 25 Tage.
• -Tabelle 12: Dosierung von Apixaban in der PREVAPIX-ALL Studie
• -Gewichtsbereich Dosierungsschema
• -6 bis <10,5 kg 0,5 mg zweimal täglich
• -10,5 bis <18 kg 1 mg zweimal täglich
• -18 bis <25 kg 1,5 mg zweimal täglich
• -25 bis <35 kg 2 mg zweimal täglich
• -≥35 kg 2,5 mg zweimal täglich
• +In der Studie PREVAPIX-ALL wurden insgesamt 512 Patienten im Alter von ≥1 bis <18 Jahren mit neu diagnostizierter ALL oder LL, die sich einer Induktionschemotherapie einschliesslich Asparaginase mittels zentralvenösem Zugang unterzogen, im Verhältnis 1:1 auf eine unverblindete Thromboseprophylaxe mit Apixaban oder Behandlungsstandard (ohne systemische Antikoagulation) randomisiert. Die Dosierung von Apixaban erfolgte nach einem fixen, nach Körpergewicht gestaffelten Schema, um Expositionen zu erzeugen, die mit jenen vergleichbar sind, welche bei mit zweimal täglich 2,5 mg behandelten Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 12). In der Studie wurde Apixaban als 2,5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die mittlere Dauer der Exposition im Apixaban-Arm betrug 25 Tage.
• +Tabelle 12: Dosierung von Apixaban in der PREVAPIX-ALL Studie
• +Gewichtsbereich Dosierungsschema
• +6 bis <10,5 kg 0,5 mg zweimal täglich
• +10,5 bis <18 kg 1 mg zweimal täglich
• +18 bis <25 kg 1,5 mg zweimal täglich
• +25 bis <35 kg 2 mg zweimal täglich
• +≥35 kg 2,5 mg zweimal täglich
• + 
• +
• -Bei der Studie SAXOPHONE handelte es sich um eine 2:1-randomisierte, unverblindete, multizentrische Vergleichsstudie an Patienten im Alter von 28 Tagen bis <18 Jahren mit angeborener oder erworbener Herzerkrankung, die eine Antikoagulation benötigen. Die Patienten erhielten entweder Apixaban oder eine Standard-Thromboseprophylaxe mit einem Vitamin-K-Antagonisten oder niedermolekularem Heparin. Die Dosierung von Apixaban erfolgte nach einem fixen, nach Körpergewicht gestaffelten Schema, um Expositionen zu erzeugen, die mit jenen vergleichbar sind, welche bei mit zweimal täglich mit 5 mg behandelten Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 13). In der Studie wurde Apixaban als 5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die mittlere Dauer der Exposition im Apixaban-Arm betrug 331 Tage.
• -Tabelle 13: Dosierung von Apixaban in der SAXOPHONE Studie
• -Gewichtsbereich Dosierungsschema
• -6 bis <9 kg 1 mg zweimal täglich
• -9 bis <12 kg 1,5 mg zweimal täglich
• -12 bis <18 kg 2 mg zweimal täglich
• -18 bis <25 kg 3 mg zweimal täglich
• -25 bis <35 kg 4 mg zweimal täglich
• -≥35 kg 5 mg zweimal täglich
• +Bei der Studie SAXOPHONE handelte es sich um eine 2:1-randomisierte, unverblindete, multizentrische Vergleichsstudie an Patienten im Alter von 28 Tagen bis <18 Jahren mit angeborener oder erworbener Herzerkrankung, die eine Antikoagulation benötigen. Die Patienten erhielten entweder Apixaban oder eine Standard-Thromboseprophylaxe mit einem Vitamin-K-Antagonisten oder niedermolekularem Heparin. Die Dosierung von Apixaban erfolgte nach einem fixen, nach Körpergewicht gestaffelten Schema, um Expositionen zu erzeugen, die mit jenen vergleichbar sind, welche bei mit zweimal täglich mit 5 mg behandelten Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 13). In der Studie wurde Apixaban als 5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die mittlere Dauer der Exposition im Apixaban-Arm betrug 331 Tage.
• +Tabelle 13: Dosierung von Apixaban in der SAXOPHONE Studie
• +Gewichtsbereich Dosierungsschema
• +6 bis <9 kg 1 mg zweimal täglich
• +9 bis <12 kg 1,5 mg zweimal täglich
• +12 bis <18 kg 2 mg zweimal täglich
• +18 bis <25 kg 3 mg zweimal täglich
• +25 bis <35 kg 4 mg zweimal täglich
• +≥35 kg 5 mg zweimal täglich
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt, eine Kombination aus adjudizierten schweren und CRNM-Blutungen gemäss ISTH-Definition, trat bei 1 (0,8%) von 126 Patienten im Apixaban-Arm und bei 3 (4,8%) von 62 Patienten im Standard-Behandlungsarm auf. Die sekundären Blutungs-Sicherheitsendpunkte adjudizierte schwere Blutung, CRNM und alle Blutungsereignisse wiesen in beiden Behandlungsarmen ähnliche Inzidenzen auf. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt Absetzen des Arzneimittels aufgrund einer unerwünschten Wirkung, einer Unverträglichkeit oder einer Blutung, wurde bei 7 (5,6%) Probanden im Apixaban-Arm und bei 1 (1,6%) Probanden im Arm mit Behandlungsstandard berichtet. Bei keinem der Patienten beider Behandlungsarme kam es zu einem thromboembolischen Ereignis. In beiden Behandlungsgruppen gab es keine Todesfälle.
• + 
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt, eine Kombination aus adjudizierten schweren und CRNM-Blutungen gemäss ISTH-Definition, trat bei 1 (0,8%) von 126 Patienten im Apixaban-Arm und bei 3 (4,8%) von 62 Patienten im Standard-Behandlungsarm auf. Die sekundären Blutungs-Sicherheitsendpunkte adjudizierte schwere Blutung, CRNM und alle Blutungsereignisse wiesen in beiden Behandlungsarmen ähnliche Inzidenzen auf. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt Absetzen des Arzneimittels aufgrund einer unerwünschten Wirkung, einer Unverträglichkeit oder einer Blutung, wurde bei 7 (5,6%) Probanden im Apixaban-Arm und bei 1 (1,6%) Probanden im Arm mit Behandlungsstandard berichtet. Bei keinem der Patienten beider Behandlungsarme kam es zu einem thromboembolischen Ereignis. In beiden Behandlungsgruppen gab es keine Todesfälle.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt etwa 52,3%. Apixaban wird rasch aufgenommen. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban. Apixaban kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Apixaban zeigt bei oraler Gabe bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Dosierung >10 mg ist die Absorption von Apixaban durch die Auflösung der Tablette limitiert und die Bioverfügbarkeit vermindert. Die intra- bzw. inter-individuelle Variabilität der Exposition gegenüber Apixaban liegt bei ca. 20% bzw. ca. 30%.
• -Nach oraler Verabreichung von 10 mg Apixaban in Form von 2 zerkleinerten 5 mg Filmtabletten, in 30 ml Wasser aufgeschlämmt, zeigte die Exposition vergleichbare Werte wie für 2 intakte 5 mg Filmtabletten.
• -Nach Verabreichung von 1 zerkleinerten 5 mg Filmtablette, in 60 ml 5%-iger Dextrose-Wasserlösung aufgeschlämmt, verabreicht mittels Magensonde, war die Exposition vergleichbar mit jener, welche in klinischen Studien mit gesunden Probanden nach einmaliger oraler Einnahme einer 5 mg Filmtablette beobachtet wurde.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt etwa 52,3%. Apixaban wird rasch aufgenommen. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban. Apixaban kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Apixaban zeigt bei oraler Gabe bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Dosierung >10 mg ist die Absorption von Apixaban durch die Auflösung der Tablette limitiert und die Bioverfügbarkeit vermindert. Die intra- bzw. inter-individuelle Variabilität der Exposition gegenüber Apixaban liegt bei ca. 20% bzw. ca. 30%.
• +Nach oraler Verabreichung von 10 mg Apixaban in Form von 2 zerkleinerten 5 mg Filmtabletten, in 30 ml Wasser aufgeschlämmt, zeigte die Exposition vergleichbare Werte wie für 2 intakte 5 mg Filmtabletten.
• +Nach Verabreichung von 1 zerkleinerten 5 mg Filmtablette, in 60 ml 5%-iger Dextrose-Wasserlösung aufgeschlämmt, verabreicht mittels Magensonde, war die Exposition vergleichbar mit jener, welche in klinischen Studien mit gesunden Probanden nach einmaliger oraler Einnahme einer 5 mg Filmtablette beobachtet wurde.
• -Die Gesamtclearance von Apixaban beträgt etwa 3,3 l/h und die Eliminationshalbwertzeit rund 12 Stunden.
• +Die Gesamtclearance von Apixaban beträgt etwa 3,3 l/h und die Eliminationshalbwertzeit rund 12 Stunden.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban bei Leberinsuffizienz nicht verändert.
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban bei Leberinsuffizienz nicht verändert.
• -Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die maximale Konzentration von Apixaban. Bei leichter (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz war die Plasmakonzentration (AUC) von Apixaban im Vergleich zu normaler Kreatinin-Clearance um 16%, 29% bzw. 44% erhöht.
• -Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) war die Apixaban-AUC um 36% erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban direkt im Anschluss an eine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban begonnen wurde, verringerte die Apixaban-AUC in diesen ESRD-Probanden um 14%, was einer Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht.
• +Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die maximale Konzentration von Apixaban. Bei leichter (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz war die Plasmakonzentration (AUC) von Apixaban im Vergleich zu normaler Kreatinin-Clearance um 16%, 29% bzw. 44% erhöht.
• +Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) war die Apixaban-AUC um 36% erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban direkt im Anschluss an eine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban begonnen wurde, verringerte die Apixaban-AUC in diesen ESRD-Probanden um 14%, was einer Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht.
• -Die Phase I-Studien ergaben keine erkennbaren Unterschiede der Pharmakokinetik von Apixaban zwischen Kaukasiern, Asiaten und Afroamerikanern. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten, die Apixaban erhalten hatten, stimmten mit den Ergebnissen der Phase I überein. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Die Phase I-Studien ergaben keine erkennbaren Unterschiede der Pharmakokinetik von Apixaban zwischen Kaukasiern, Asiaten und Afroamerikanern. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten, die Apixaban erhalten hatten, stimmten mit den Ergebnissen der Phase I überein. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Verglichen mit der Apixaban-Exposition von Personen mit einem Gewicht von 65 bis 85 kg war ein Körpergewicht >120 kg mit einer rund 30% niedrigeren Exposition und ein Körpergewicht <50 kg mit einer rund 30% höheren Exposition verbunden.
• +Verglichen mit der Apixaban-Exposition von Personen mit einem Gewicht von 65 bis 85 kg war ein Körpergewicht >120 kg mit einer rund 30% niedrigeren Exposition und ein Körpergewicht <50 kg mit einer rund 30% höheren Exposition verbunden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Eliquis 2,5 mg: Packungen mit 20, 56, 100 und 168 Filmtabletten in Blistern. [B]
• -Eliquis 5 mg: Packungen mit 56, 100 und 168 Filmtabletten in Blistern. [B]
• +Eliquis 2,5 mg: Packungen mit 20, 56, 100 und 168 Filmtabletten in Blistern. [B]
• +Eliquis 5 mg: Packungen mit 56, 100 und 168 Filmtabletten in Blistern. [B]