• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette: 10 mg (weiss, rund, bikonvex, mit Prägung "10" ).
• -Basierend auf pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Klinische Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegt nicht vor. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Basierend auf pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Klinische Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegt nicht vor. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Opsumit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht ermittelt. Bei Jugendlichen über 12 Jahren ist die klinische Erfahrung limitiert. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Opsumit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht ermittelt. Bei Jugendlichen über 12 Jahren ist die klinische Erfahrung limitiert. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Schwangerschaft.
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• -·Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Schwangerschaft.
• +-Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• +-Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».
• +Siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" .
• -Siehe Rubrik «Interaktionen».
• +Siehe Rubrik "Interaktionen" .
• -·Lactose Monohydrat. Patienten mit einer seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Opsumit nicht einnehmen.
• -·weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +-Lactose Monohydrat. Patienten mit einer seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Opsumit nicht einnehmen.
• +weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
• -Warfarin: Die Mehrfachverabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) oder R-Warfarin. Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalized Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinträchtigt.
• +Warfarin: Die Mehrfachverabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) oder R-Warfarin. Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalized Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinträchtigt.
• -Sildenafil: Im Fliessgleichgewicht (Steady-State) war die Exposition gegenüber 20 mg Sildenafil 3-mal täglich während der gleichzeitigen Anwendung von 10 mg Macitentan einmal täglich hinsichtlich des AUC-Werts um 15% und hinsichtlich der Cmax um 26% erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Sildenafil war bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan hinsichtlich des AUC-Werts um 8% und hinsichtlich der Cmax um 10% erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan (Anstieg des AUC-Werts um 6% und Verringerung der Cmax um 1%), wohingegen der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan um 15% bzw. 18% reduziert waren.
• +Sildenafil: Im Fliessgleichgewicht (Steady-State) war die Exposition gegenüber 20 mg Sildenafil 3-mal täglich während der gleichzeitigen Anwendung von 10 mg Macitentan einmal täglich hinsichtlich des AUC-Werts um 15% und hinsichtlich der Cmax um 26% erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Sildenafil war bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan hinsichtlich des AUC-Werts um 8% und hinsichtlich der Cmax um 10% erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan (Anstieg des AUC-Werts um 6% und Verringerung der Cmax um 1%), wohingegen der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan um 15% bzw. 18% reduziert waren.
• -Ketoconazol: Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die Cmax erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28%. Der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26% bzw. 51% reduziert.
• +Ketoconazol: Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die Cmax erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28%. Der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26% bzw. 51% reduziert.
• -Cyclosporin A: Die gleichzeitige Behandlung mit 100 mg Cyclosporin A zweimal täglich, einem kombinierten Inhibitor von CYP3A4 und OATP, hatte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Macitentan (Anstieg des AUC-Wertes um 10% und Verringerung der Cmax um 3%) oder dessen aktivem Metaboliten (Verringerung des AUC-Wertes und der Cmax um 3% bzw. 4%) im Steady-State zur Folge.
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag, einem starken Induktor von CYP3A4, reduzierte die Macitentan-Exposition im Steady-State hinsichtlich des AUC-Wertes um 79% und hinsichtlich der Cmax um 60%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (keine Veränderung des AUC-Wertes und Anstieg der Cmax um 17%).
• +Cyclosporin A: Die gleichzeitige Behandlung mit 100 mg Cyclosporin A zweimal täglich, einem kombinierten Inhibitor von CYP3A4 und OATP, hatte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Macitentan (Anstieg des AUC-Wertes um 10% und Verringerung der Cmax um 3%) oder dessen aktivem Metaboliten (Verringerung des AUC-Wertes und der Cmax um 3% bzw. 4%) im Steady-State zur Folge.
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag, einem starken Induktor von CYP3A4, reduzierte die Macitentan-Exposition im Steady-State hinsichtlich des AUC-Wertes um 79% und hinsichtlich der Cmax um 60%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (keine Veränderung des AUC-Wertes und Anstieg der Cmax um 17%).
• -Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).
• -Arzneistoffe, die Substrate des BCRP sind: Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Riociguat oder Rosuvastatin (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).
• +Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).
• +Arzneistoffe, die Substrate des BCRP sind: Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Riociguat oder Rosuvastatin (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).
• -Opsumit ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Opsumit ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• - Doppelblind PAH (SERAPHIN) gepoolt, doppelblind** Häufigkeit
• -Organklasse Macitentan 10 mg (N=242) Placebo (N=249) Macitentan 10 mg (N=423) Placebo (N=370)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nasopharyngitis 14% 10% 9% 7% sehr häufig
• -Bronchitis 12% 6% 10% 6% sehr häufig
• -Pharyngitis 6% 3% 4% 2% häufig
• -Influenza 6% 2% 5% 2% häufig
• -Harnwegsinfektion 9% 6% 6% 5% häufig
• -Gastroenteritis 3% 1% 2% 1% häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Anämie 13% 3% 11% 2% sehr häufig
• -Leukopenie 2.5% 1.6% 1.7% 1.1% häufig
• -Thrombozytopenie 5.0% 2.8% 3.3% 2.2% häufig
• -Aminotransferase erhöht (ALT/AST >3× ULN)) 3.4% 4.5% 3.1% 3.9% häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 14% 9% 11% 10% sehr häufig
• + Doppelblind PAH gepoolt, doppelblind Häufigkeit
• + (SERAPHIN) **
• +Organklasse Macitentan 10 Placebo(N=249) Macitentan 10 Placebo(N=370)
• + mg(N=242) mg(N=423)
• +Infektionen und
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Nasopharyngitis 14% 10% 9% 7% sehr häufig
• +Bronchitis 12% 6% 10% 6% sehr häufig
• +Pharyngitis 6% 3% 4% 2% häufig
• +Influenza 6% 2% 5% 2% häufig
• +Harnwegsinfektion 9% 6% 6% 5% häufig
• +Gastroenteritis 3% 1% 2% 1% häufig
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Anämie 13% 3% 11% 2% sehr häufig
• +Leukopenie 2.5% 1.6% 1.7% 1.1% häufig
• +Thrombozytopenie 5.0% 2.8% 3.3% 2.2% häufig
• +Aminotransferase 3.4% 4.5% 3.1% 3.9% häufig
• +erhöht(ALT/AST >3×
• +ULN))
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Kopfschmerzen 14% 9% 11% 10% sehr häufig
• -Hypotonie# 7.0% 4.4% 5.7% 3.8% häufig
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse* N=194 Frauen N=184 Frauen N=249 Frauen N=230 Frauen
• -Menstruationsstörungen, primär Blutungen 5% 1% 4% 1% häufig
• -Ovarialzyste 1.5% 0% 1% 9% häufig
• +Hypotonie# 7.0% 4.4% 5.7% 3.8% häufig
• +Erkrankungen der N=194Frauen N=184Frauen N=249Frauen N=230Frauen
• +Geschlechtsorgane
• +und der Brustdrüse*
• +Menstruationsstörung 5% 1% 4% 1% häufig
• +en, primär Blutungen
• +Ovarialzyste 1.5% 0% 1% 9% häufig
• + 
• +
• -Ödem/Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödem/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15.3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• -Hypotonie wurde mit der Anwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten assoziiert. In einer Langzeit doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH wurde Hypotonie als Nebenwirkung bei 7.0% unter Macitentan 10 mg und bei 4.4% unter Placebo gemeldet. Dies korreliert mit 3.5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Macitentan im Vergleich zu 2.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• +Ödem/Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödem/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15.3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• +Hypotonie wurde mit der Anwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten assoziiert. In einer Langzeit doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH wurde Hypotonie als Nebenwirkung bei 7.0% unter Macitentan 10 mg und bei 4.4% unter Placebo gemeldet. Dies korreliert mit 3.5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Macitentan im Vergleich zu 2.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• -Leberaminotransferasen: Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST)-Erhöhungen >3× ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH mit 10 mg Macitentan 3.4% und mit Placebo 4.5%. Erhöhungen >5× ONW traten bei 2.5% der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2% der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen >8× ONW betrug mit 10 mg Opsumit 2.1% und in der Placebogruppe 0.4%.
• -Hämoglobin: In einer Doppelblind-Studie bei Patienten mit PAH, wurde Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme des Hämoglobins von 1 g/dl im Vergleich zu Placebo in Verbindung gebracht. Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf unter 10 g/dl wurde bei 8.7% der mit 10 mg Macitentan und 3.4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• -Leukozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7× 109/l assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
• -Thrombozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17× 109/l versus eines Abfalls von 11× 109/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.
• +Leberaminotransferasen: Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST)-Erhöhungen >3× ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH mit 10 mg Macitentan 3.4% und mit Placebo 4.5%. Erhöhungen >5× ONW traten bei 2.5% der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2% der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen >8× ONW betrug mit 10 mg Opsumit 2.1% und in der Placebogruppe 0.4%.
• +Hämoglobin: In einer Doppelblind-Studie bei Patienten mit PAH, wurde Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme des Hämoglobins von 1 g/dl im Vergleich zu Placebo in Verbindung gebracht. Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf unter 10 g/dl wurde bei 8.7% der mit 10 mg Macitentan und 3.4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +Leukozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7× 109/l assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
• +Thrombozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17× 109/l versus eines Abfalls von 11× 109/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.
• -Von den 742 Patienten, die an der zulassungsrelevanten doppelblinden SERAPHIN-Studie teilnahmen, wurden 550 Patienten in eine offene Langzeitverlängerungsstudie aufgenommen (182 Patienten, die weiter 10 mg Opsumit anwendeten, und 368 Patienten, die Placebo oder 3 mg Macitentan erhielten und auf 10 mg Opsumit umgestellt wurden).
• -Die Langzeitnachbeobachtung von Patienten unter Behandlung mit 10 mg Opsumit (N = 242) für im Median 4,6 Jahre und maximal 11,8 Jahre in den doppelblinden/offenen Verlängerungsstudien ergab ein einheitliches Sicherheitsprofil, wie vorstehend beschrieben.
• +Von den 742 Patienten, die an der zulassungsrelevanten doppelblinden SERAPHIN-Studie teilnahmen, wurden 550 Patienten in eine offene Langzeitverlängerungsstudie aufgenommen (182 Patienten, die weiter 10 mg Opsumit anwendeten, und 368 Patienten, die Placebo oder 3 mg Macitentan erhielten und auf 10 mg Opsumit umgestellt wurden).
• +Die Langzeitnachbeobachtung von Patienten unter Behandlung mit 10 mg Opsumit (N = 242) für im Median 4,6 Jahre und maximal 11,8 Jahre in den doppelblinden/offenen Verlängerungsstudien ergab ein einheitliches Sicherheitsprofil, wie vorstehend beschrieben.
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, 4-Weg Cross-Over Studie mit einer positiven Kontrolle, erhielten gesunde Probanden wiederholte Dosen von Macitentan 10 mg und 30 mg. Dies hatte keinen signifikanten Effekt auf das QTc Intervall.
• +In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, 4-Weg Cross-Over Studie mit einer positiven Kontrolle, erhielten gesunde Probanden wiederholte Dosen von Macitentan 10 mg und 30 mg. Dies hatte keinen signifikanten Effekt auf das QTc Intervall.
• -Zur Beurteilung der Langzeitwirkung von Macitentan auf Mortalität und Morbidität wurde eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Ereignis-getriebene Phase 3 Studie mit parallelen Gruppen durchgeführt (SERAPHIN). 742 Patienten mit symptomatischer PAH wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert [Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242)]. Zu Studienbeginn wurde die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (64%) bereits mit einer stabilen Dosis eines PAH spezifischen Therapeutikums behandelt, entweder mit oralen Phosphodiesterase-Hemmern (61%) oder inhalativen/oralen Prostanoiden (6%). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses, definiert als Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Einleitung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoidtherapie oder einem anderen Verschlechterungsgrund der PAH.
• +Zur Beurteilung der Langzeitwirkung von Macitentan auf Mortalität und Morbidität wurde eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Ereignis-getriebene Phase 3 Studie mit parallelen Gruppen durchgeführt (SERAPHIN). 742 Patienten mit symptomatischer PAH wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert [Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242)]. Zu Studienbeginn wurde die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (64%) bereits mit einer stabilen Dosis eines PAH spezifischen Therapeutikums behandelt, entweder mit oralen Phosphodiesterase-Hemmern (61%) oder inhalativen/oralen Prostanoiden (6%). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses, definiert als Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Einleitung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoidtherapie oder einem anderen Verschlechterungsgrund der PAH.
• -Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3 mg Macitentan Gruppe und 118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.
• +Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3 mg Macitentan Gruppe und 118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.
• -Mit Macitentan 10 mg konnte im Verlauf der Behandlung das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses gegenüber Placebo um 45% gesenkt werden (HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; Logrank-Test p<0.0001). Dieser Behandlungseffekt zeigte sich schon früh und verbesserte sich über die ganze Studiendauer.
• -Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen, aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.
• +Mit Macitentan 10 mg konnte im Verlauf der Behandlung das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses gegenüber Placebo um 45% gesenkt werden (HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; Logrank-Test p<0.0001). Dieser Behandlungseffekt zeigte sich schon früh und verbesserte sich über die ganze Studiendauer.
• +Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen, aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.
• -Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N=67], Macitentan 10 mg [N=57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m2 (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m2) erzielt.
• +Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N=67], Macitentan 10 mg [N=57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m2 (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m2) erzielt.
• -Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
• +Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 l bzw. 40 l zeigt.
• +Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 l bzw. 40 l zeigt.
• -Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.
• +Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil
• +Janssen-Cilag AG, Zug
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