• -Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Ziella
• +Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Zielläsion.
• +Studie 5 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidität assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 4 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt.
• +Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 4 und 5 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1. Objektives Ansprechen der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens
• + Anzahl der für den Anzahl der Patienten Anteil (%) (95% CI)a Kaplan-Meier-Schätzu
• + Endpunkt auswertbare , die den Endpunkt ng des Medians (95%
• + n Patienten erreicht haben CI) (Monate)
• +Anteil der Patienten
• + mit einem objektive
• +n Tumoransprechen
• +(CR, PR)
• +Basierend auf dem 190 136 71.6 (64.6, 77.9) -
• +besten Ansprechen
• +RECIST 1.1 187 47 25.1 (19.1, 32.0) -
• +EORTC 26 25 96.2 (80.4, 99.9) -
• +Dichte/Grösse 176 134 76.1 (69.1, 82.2) -
• +Dauer des objektiven
• + Tumoransprechens
• +(Zeit bis PD ab dem
• +ersten objektiven
• +Tumoransprechen)
• +Basierend auf dem 136 1 0.7 NS (NS, NS)b
• +besten Ansprechen
• +RECIST 1.1 47 3 6.4 NS (19.94, NS)
• +EORTC 25 0 0.0 NS (NS, NS)
• +Dichte/Grösse 134 1 0.7 NS (NS, NS)
• +Zeit bis zum ersten
• +objektiven Tumoransp
• +rechen
• +Basierend auf dem 190 136 71.6 3.1 (2.89, 3.65)
• +besten Ansprechen
• +RECIST 1.1 187 47 25.1 NS (20.93, NS)
• +EORTC 26 25 96.2 2.7 (1.64, 2.79)
• +Dichte/Grösse 176 134 76.1 3.0 (2.79, 3.48)
• +
• + 
• +a Exaktes Konfidenzintervall
• +b NS=nicht schätzbar
• +Die Patienten wurden anhand folgender Kriterien für das Ansprechen beurteilt, um das objektive Tumoransprechen zu bestimmen:
• +-Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) zur Beurteilung der Tumorlast, basierend auf Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT),
• +-Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Beurteilung des metabolischen Ansprechens mittels Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET),
• +-Modified Choi Criteria zur Beurteilung der Tumorgrösse und -dichte mittels Hounsfield-Einheiten, basierend auf CT/MRT (Dichte/Grösse).
• +In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte XGEVA zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten (siehe Tabelle 1). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13.4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• +In der abschliessenden Analyse hatten 500 der 501 auswertbaren Patienten (99.8%) (d.h. diejenigen mit einer Beurteilung des Krankheitsstatus nach Baseline) aus den Kohorten 1 und 2 als bestes vom Prüfarzt berichtete Ansprechen eine stabile Erkrankung oder besser (CR bei 195 Patienten [38.9%], PR bei 161 Patienten [32.1%] und stabile Erkrankung bei 144 Patienten [28.7%]).
• +In Kohorte 1 war die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression bei der abschliessenden Analyse unerreicht, da es nur bei 28 von 260 behandelten Patienten (10.8%) zu einer Krankheitsprogression kam. In Kohorte 2 verlängerte XGEVA die Zeit bis zur Operation, verminderte die Morbidität der geplanten Operation und verminderte den Anteil der Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten. 219 der 238 (92.0%; 95% CI: 87.8%, 95.1%) auswertbaren Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, wurden bis Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2 mit einer Zielläsion bei Baseline oder im Verlauf der Studie ausserhalb von Lunge oder Weichteilgewebe konnte bei insgesamt 82 Patienten (34.3%) eine Operation während der Studie vermieden werden. Von den 157 Patienten, bei denen während der Studie eine Operation wegen Riesenzelltumor im Knochen durchgeführt wurde, wurde bei 106 (67.5%) ein Verfahren angewandt, das zu geringerer Morbidität führt als dasjenige, das bei Studienbeginn ursprünglich geplant war (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2. Verteilung der geplanten Operationen vs. der tatsächlich durchgeführten Operationen bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Kohorte 2)
• +Operation, n Geplant bei Baseline Tatsächlich durchgeführt
• + (N=239) (N=239)
• +Alle Operationen 239 157
• +Grosse Operationen 109 18
• +Hemipelvektomie 11 1
• +Amputation 36 2
• +Gelenk-/Prothesen-Ersatz 27 11
• +Gelenkresektion 35 4
• +Marginale Exzision, En-bloc-Exzision oder 95 42
• +En-bloc-Resektion
• +Kürettage 29 95
• +Sonstige 6 2
• +Keine Operation 0 82
• +
• + 
• +N=Anzahl der Patienten aus Kohorte 2 im Wirksamkeitsanalyse-Set, ausschliesslich derjenigen, die bei Baseline eine Zielläsion in der Lunge/im Weichteilgewebe hatten oder bei denen während der Studie eine Operation einer Läsion in der Lunge/im Weichteilgewebe durchgeführt wurde
• +Wirkung auf Schmerzen
• +In der abschliessenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde eine klinisch bedeutsame Verminderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Abnahme um ≥2 Punkte gegenüber Baseline) bei 30.8% der Risikopatienten (d.h. diejenigen, deren Wert für die schlimmsten Schmerzen bei Baseline ≥2 betrug) innerhalb einer Behandlungswoche und bei ≥50% in Woche 5 berichtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die "Loading" Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 µg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 µg/ml).
• +Metabolismus
• +Die Metabolisierung und Elimination folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.
• +Elimination
• +Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 Tage (Bereich: 14 bis 55 Tage).
• +Pharmakokinetik und -dynamik von Denosumab waren bei Patienten, die von einer intravenösen Bisphosphonat-Therapie umgestiegen waren, vergleichbar.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In Studien zu Denosumab (60 mg, n=55 und 120 mg, n=32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine nennenswerten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen geriatrischen und jüngeren Patienten beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei älteren Patienten.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (12-17 Jahre) mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Loading-Dose an den Tagen 8 und 15 erhielten, war die Pharmakokinetik von Denosumab ähnlich wie bei Erwachsenen mit Riesenzelltumoren des Knochens.
• +Präklinische Daten
• +Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch ist für nichtmenschliche Primaten, wurden gentechnisch manipulierte (Knockout-)Mäuse oder andere biologische Hemmer des RANK/RANKL-Signalwegs, wie z.B. OPG-Fc und RANK-Fc, herangezogen, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagermodellen zu beurteilen.
• +In Mausmodellen zu Knochenmetastasen bei östrogenrezeptor-positivem und negativem Mammakarzinom, Prostatakrebs und NSCLC reduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und gemischt osteolytisch-osteoblastische Läsionen, verzögerte die Bildung von Denovo-Knochenmetastasen und verminderte das Wachstum von Skeletttumoren. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit einer Hormon- (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, zeigte sich bei Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs jeweils eine additive Hemmung des Skeletttumorwachstums. In einem Mausmodell zur Induktion von Mammatumoren verzögerte RANK-Fc die Tumorbildung.
• +In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren ( "Knockin-Mäuse" ) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
• +Genotoxizität
• +Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.
• +Kanzerogenität
• +Das kanzerogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Expositionen, die um das 9.1fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.
• +In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobuloalveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.
• +Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2.7- und 15fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8°C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
• +XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden. Es darf nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Vor der Anwendung sollte die XGEVA-Lösung optisch untersucht werden. Die Lösung kann Spuren durchsichtiger bis weisser proteinähnlicher Partikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche oder die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche oder der Fertigspritze injizieren.
• +Bei Verwendung der Durchstechflasche wird eine 27 Gauge Nadel für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall sind fachgerecht zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• +61865, 69520 (Swissmedic)
• +Packungen
• +XGEVA 120 mg/1.7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zu 1.7 ml: Packungen mit 1 oder 4 Durchstechflaschen. (A)
• +XGEVA 120 mg/1.0 ml Lösung in einer Fertigspritze zu 1 ml: Packungen mit 1 Fertigspritze mit einem Nadelschutz. (A)
• +Zulassungsinhaberin
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Stand der Information
• +Juni 2024
• +#220323