• -Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt
• +Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
• -Natriumhydroxid (entspricht max. 0.7 mg Natrium), Sorbitol (E420) 78.1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumhydroxid (entspricht max. 0,7 mg Natrium), Sorbitol (E420) 78,1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
• -Natriumhydroxid (entspricht max. 0.6 mg Natrium), Sorbitol (E420) 37 mg, L-Phenylalanin 6.1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumhydroxid (entspricht max. 0,6 mg Natrium), Sorbitol (E420) 37 mg, L-Phenylalanin 6,1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung in einer Fertigspritze
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze.
• -Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1.7 ml Lösung (70 mg/ml).
• -Jede Fertigspritze enthält 120 mg Denosumab in 1.0 ml Lösung (120 mg/ml).
• +Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1,7 ml Lösung (70 mg/ml).
• +Jede Fertigspritze enthält 120 mg Denosumab in 1,0 ml Lösung (120 mg/ml).
• -Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
• -Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen "Loading" Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
• -Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
• +Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen "Loading" Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
• +Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -XGEVA wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.
• +XGEVA wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.
• -XGEVA 120 mg/1.7 ml Lösung in einer Durchstechflasche:
• -Die Verabreichung von XGEVA aus der Durchstechflasche mit 120 mg/1.7 ml sollte ausschliesslich durch eine medizinische Fachperson erfolgen.
• -XGEVA 120 mg/1.0 ml Lösung in einer Fertigspritze:
• -Die Verabreichung unter Verwendung der 120 mg/1.0 ml Fertigspritze kann durch den Patienten oder eine Betreuungsperson erfolgen, wenn diese(r) zuvor von einer medizinischen Fachperson in den Injektionstechniken geschult wurde. Die erste Selbstverabreichung mit der XGEVA-Fertigspritze muss unter Aufsicht durch eine medizinische Fachperson durchgeführt werden.
• -Bei allen Patienten unter 18 Jahren sollte die Verabreichung durch eine medizinische Fachperson oder eine geschulte Betreuungsperson erfolgen.
• +XGEVA 120 mg/1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche:
• +Die Verabreichung von XGEVA aus der Durchstechflasche mit 120 mg/1,7 ml sollte ausschliesslich durch eine medizinische Fachperson erfolgen.
• +XGEVA 120 mg/1,0 ml Lösung in einer Fertigspritze:
• +Die Verabreichung unter Verwendung der 120 mg/1,0 ml Fertigspritze kann durch den Patienten oder eine Betreuungsperson erfolgen, wenn diese(r) zuvor von einer medizinischen Fachperson in den Injektionstechniken geschult wurde. Die erste Selbstverabreichung mit der XGEVA-Fertigspritze muss unter Aufsicht durch eine medizinische Fachperson durchgeführt werden.
• +Bei allen Patienten unter 18 Jahren sollte die Verabreichung durch eine medizinische Fachperson oder eine geschulte Betreuungsperson erfolgen.
• -XGEVA enthält den gleichen Wirkstoff wie Prolia (Denosumab), das bei Osteoporose eingesetzt wird. Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Prolia behandelt werden.
• +XGEVA enthält den gleichen Wirkstoff wie Prolia (Denosumab), das bei Osteoporose eingesetzt wird. Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Prolia oder anderen Arzneimitteln, die Denosumab enthalten, behandelt werden.
• -Der Kalziumspiegel muss bestimmt werden und eine vorbestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Behandlung mit XGEVA korrigiert werden. Eine Supplementation von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten notwendig, ausser bei Hyperkalzämie.
• -Während der XGEVA-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Die Kalziumspiegel sollten vor der initialen XGEVA-Dosis, innerhalb von 2 Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, kontrolliert werden. Zusätzliche Kontrollen des Kalziumspiegels sollten in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie oder sofern aufgrund des klinischen Zustands des Patienten indiziert. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten. In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Falls eine Hypokalzämie während der Behandlung mit XGEVA auftritt, können eine kurzzeitige zusätzliche Kalzium-Supplementation sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.
• +Der Kalziumspiegel muss bestimmt werden und eine vorbestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Behandlung mit XGEVA korrigiert werden. Eine Supplementation von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten notwendig, ausser bei Hyperkalzämie.
• +Während der XGEVA-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Die Kalziumspiegel sollten vor der initialen XGEVA-Dosis, innerhalb von 2 Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, kontrolliert werden. Zusätzliche Kontrollen des Kalziumspiegels sollten in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie oder sofern aufgrund des klinischen Zustands des Patienten indiziert. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten. In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Falls eine Hypokalzämie während der Behandlung mit XGEVA auftritt, können eine kurzzeitige zusätzliche Kalzium-Supplementation sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und damit einhergehende Parathormon-Erhöhungen zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmässige Kontrolle der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.
• -Kieferosteonekrose
• -Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden.
• -Kieferosteonekrose wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose betrug insgesamt 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7 während dem zweiten Jahr und danach 4.6. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
• -In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, und mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0 im zweiten Jahr und danach 7.1 pro Jahr.
• -In einer offenen klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 6.8% der Patienten eine Kieferosteonekrose bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4-116). Am Ende der Studie betrug die mediane Zeit in der Studie, einschliesslich der Sicherheitsnachbeobachtungsphase, 60.9 Monate (Bereich: 0-112.6). Die Inzidenz bestätigter Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.5 pro 100 Patientenjahre (0.2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1.5 im zweiten Jahr, 1.8 im dritten Jahr, 2.1 im vierten Jahr, 1.4 im fünften Jahr und 2.2 danach). Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 41 Monate (Bereich: 11-96).
• -Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose gehören invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, oraler Eingriff), schlechte Mundhygiene oder vorbestehende Zahnerkrankungen, Infektionen, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose sollte vor Beginn der XGEVA-Therapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und damit einhergehende Parathormon-Erhöhungen zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmässige Kontrolle der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.
• +Kieferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
• +ONJ wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit XGEVA behandelt wurden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Der Beginn der Behandlung/eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Denosumab empfohlen.
• +Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose gehören Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption inhibiert (höheres Risiko bei hochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (höheres Risiko für parenterale Anwendung) und kumulative Dosis einer Therapie zur Behandlung der Knochenresorption, invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, oraler Eingriff), schlechte Mundhygiene, Erkrankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen, oder vorbestehende Zahnerkrankungen, Krebs, Begleiterkrankungen (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), fortgeschrittenes Alter, Rauchen, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren, Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose sollte vor Beginn der XGEVA-Therapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
• -Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit XGEVA eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
• -Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive Zahnbehandlungen möglichst vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit XGEVA eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein zahnchirurgischer Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die beitragenden Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• +Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit XGEVA eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder Ausfluss während der Behandlung mit Denosumab zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur XGEVA Anwendung durchgeführt werden.
• +Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive Zahnbehandlungen möglichst vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit XGEVA eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein zahnchirurgischer Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden, bis sich der Zustand gebessert hat und die beitragenden Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• -Bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erfordliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erforderliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält 78.1 mg Sorbitol pro Durchstechflasche, respektive 37 mg pro Fertigspritze. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält 78,1 mg Sorbitol pro Durchstechflasche, respektive 37 mg pro Fertigspritze. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -XGEVA 120 mg/1.0 ml Lösung in einer Fertigspritze enthält 6.1 mg Phenylalanin. Bei Patienten mit Phenylketonurie sollten die Fertigspritzen daher nicht verwendet und stattdessen das Präparat XGEVA 70 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche verabreicht werden.
• +XGEVA 120 mg/1,0 ml Lösung in einer Fertigspritze enthält 6,1 mg Phenylalanin. Bei Patienten mit Phenylketonurie sollten die Fertigspritzen daher nicht verwendet und stattdessen das Präparat XGEVA 70 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche verabreicht werden.
• -XGEVA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit XGEVA und während mindestens 5 Monate danach nicht schwanger zu werden.
• +XGEVA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit XGEVA und während mindestens 5 Monate danach nicht schwanger zu werden.
• --5'931 Patienten mit fortgeschrittener maligner Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen in klinischen Studien.
• --304 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens in einarmigen klinischen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA (zwei klinische Studien der Phase II).
• +-5'931 Patienten mit fortgeschrittener maligner Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen in klinischen Studien.
• +-304 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens in einarmigen klinischen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA (zwei klinische Studien der Phase II).
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Gelegentlich Bakterielle Infektion des
• -Erkrankungen Unterhautgewebes
• -Gutartige, bösartige und Häufig Neues primäres Malignom1
• -unspezifische Neubildungen (einschl.
• -Zysten und Polypen)
• -Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeitsreaktionen
• - Nicht bekannt Überempfindlichkeit, einschliesslich
• - anaphylaktischer Reaktionen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokalzämie, Hypophosphatämie
• - Gelegentlich Hyperkalzämie nach Behandlungsabschlus
• - s bei Patienten mit Riesenzelltumoren
• - des Knochens
• - Selten Hyperkalzämie nach Behandlungsabschlus
• - s bei Patienten mit nicht
• - abgeschlossenem Skelettwachstum
• - Nicht bekannt Schwere symptomatische Hypokalzämie,
• - einschliesslich tödlicher Fälle
• -Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Dyspnoe (20.0%)
• -Brustraums und Mediastinums
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt Sehr häufig Diarrhoe (20.1%)
• -s
• -Erkrankungen der Haut und des Häufig Übermässiges Schwitzen, Alopezie
• -Unterhautzellgewebes
• - Gelegentlich Lichenoide Arzneimitteleruption (z.B.
• - Lichen Planus-artige Reaktionen)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (61.0%),
• -Knochenerkrankungen einschliesslich schwerer Fälle
• - Häufig Kieferosteonekrose
• - Gelegentlich Atypische Femurfraktur1
• - Selten Multiple vertebrale Frakturen nach
• - Absetzen der Behandlung
• + Systemorganklasse gemäss MedDRA Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen
• +Infektionen und parasitäre Gelegentlich Bakterielle Infektion des
• +Erkrankungen Unterhautgewebes
• +Gutartige, bösartige und Häufig Neues primäres Malignom1
• +unspezifische Neubildungen
• +(einschl. Zysten und Polypen)
• +Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeitsreakti
• + onen
• +Nicht bekannt Überempfindlichkeit, einschliesslich
• + anaphylaktischer Reaktionen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstör Häufig Hypokalzämie, Hypophosphat
• +ungen ämie
• +Gelegentlich Hyperkalzämie nach Behandlungsabschlu
• + ss bei Patienten mit Riesenzelltumore
• + n des Knochens
• +Selten Hyperkalzämie nach Behandlungsabschlu
• + ss bei Patienten mit nicht
• + abgeschlossenem Skelettwachstum
• +Nicht bekannt Schwere symptomatische Hypokalzämie,
• + einschliesslich tödlicher Fälle
• +Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Dyspnoe (20,0%)
• +Brustraums und Mediastinums
• +Erkrankungen des Gastrointestina Sehr häufig Diarrhoe (20,1%)
• +ltrakts
• +Erkrankungen der Haut und des Häufig Übermässiges Schwitzen,
• +Unterhautzellgewebes Alopezie
• +Gelegentlich Lichenoide Arzneimitteleruption
• + (z.B. Lichen Planus-artige
• + Reaktionen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Muskuloskelettale
• + und Knochenerkrankungen Schmerzen (61,0%),
• + einschliesslich schwerer
• + Fälle
• +Häufig Kieferosteonekrose
• +Gelegentlich Atypische Femurfraktur1
• +Selten Multiple vertebrale Frakturen nach
• + Absetzen der Behandlung
• - 
• -Atypische Femurfrakturen
• -Im klinischen Studienprogramm wurde gelegenltich über atypische Femurfrakturen bei Patienten berichtet, die mit XGEVA behandelt wurden, wobei das Risiko mit zunehmender Behandlungsdauer anstieg. Die Ereignisse traten während der Behandlung auf und bis zu 9 Monate nachdem die Behandlung abgesetzt wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Kieferosteonekrose (ONJ)
• +Die Inzidenz von ONJ war in klinischen Studien bei längerer Expositionsdauer höher. ONJ wurde auch nach dem Ende der Behandlung mit XGEVA diagnostiziert, wobei die Mehrheit der Fälle innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis auftrat. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ONJ oder Osteomyelitis des Kiefers, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operation im Mundbereich erfordert, nicht verheilten operativen Zahn-/Mundeingriffen oder jedwedem geplanten invasiven zahnärztlichen Eingriff waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.
• +Eine höhere Inzidenz von ONJ wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure beobachtet. Die höchste Inzidenz von ONJ wurde in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom beobachtet. In der doppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie wurde ONJ bei 5,9% der Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich:1 – 52), und bei 3,2% der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, bestätigt. Bei Beendigung der doppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ in der XGEVA-Gruppe (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich: 1 – 52) bei 2,0 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 5,0 im zweiten Jahr und danach bei 4,5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ lag bei 18,7 Monaten (Bereich: 1 – 44).
• +In den primären Behandlungsphasen von drei aktiv kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde ONJ bei 1,8% der mit XGEVA (mediane Exposition von 12,0 Monaten; Bereich: 0,1 – 40,5) und 1,3% der mit Zoledronsäure behandelten Patienten bestätigt. Die klinischen Charakteristika dieser Fälle waren in den Behandlungsgruppen ähnlich. Unter den Patienten mit bestätigter ONJ hatten die meisten (81% in beiden Behandlungsgruppen) eine Vorgeschichte von Zahnextraktion, schlechter Mundhygiene und/oder Verwendung von Zahnersatz. Die meisten Patienten erhielten eine Chemotherapie oder hatten eine erhalten.
• +Die Studien bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom schlossen eine verlängerte Behandlungsphase mit XGEVA ein (mediane Gesamtexposition von 14,9 Monaten; Bereich: 0,1 – 67,2). Eine ONJ wurde bei 6,9% der Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom während der verlängerten Behandlungsphase bestätigt.
• +Die nach Patientenjahren adjustierte Gesamtinzidenz einer bestätigten ONJ lag bei 1,1 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,7 im zweiten Jahr und danach bei 4,6. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ betrug 20,6 Monate (Bereich: 4 – 53).
• +In einer nicht randomisierten, retrospektiven Beobachtungsstudie bei 2'877 mit XGEVA oder Zoledronsäure behandelten Krebspatienten in Schweden, Dänemark und Norwegen lag der 5-Jahres-Inzidenzanteil medizinisch bestätigter ONJ bei 5,7% (95% KI: 4,4; 7,3; mittlere Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten [Bereich: 0,2 – 60]) in der mit XGEVA behandelten Patientenkohorte und bei 1,4% (95% KI: 0,8; 2,3; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten [Bereich: 0,1 – 60]) in der mit Zoledronsäure behandelten Patientenkohorte. Der 5-Jahres-Inzidenzanteil von ONJ bei Patienten, die von Zoledronsäure auf XGEVA wechselten, lag bei 6,6% (95% KI: 4,2; 10,0; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten [Bereich: 0,2 – 60]).
• +In einer Studie der Phase III bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom (einer Patientenpopulation, für die XGEVA nicht indiziert ist) und mit längerer Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ bei 1,1 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,0 im zweiten Jahr und danach bei 7,1.
• +In einer offenen, klinischen Langzeitstudie der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Studie 6, siehe Abschnitt 5.1) wurde eine ONJ bei 6,8% der Patienten, darunter bei einem Jugendlichen, bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4 – 116). Am Ende der Studie betrug die mediane Dauer der Studienteilnahme, einschliesslich der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit, 60,9 Monate (Bereich: 0 – 112,6). Die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ lag bei insgesamt 1,5 pro 100 Patientenjahre (0,2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1,5 im zweiten Jahr, 1,8 im dritten Jahr, 2,1 im vierten Jahr, 1,4 im fünften Jahr und danach 2,2). Die mediane Zeit bis zu einer ONJ betrug 41 Monate (Bereich: 11 – 96).
• +Studie 7 wurde durchgeführt, um Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (GCTB, giant cell tumour of bone), die in Studie 6 behandelt wurden, für weitere 5 Jahre oder länger nachzuverfolgen. ONJ wurde bei 6 der 51 Patienten (11,8%), die einer mittleren Gesamtdosis von 42 Dosen Denosumab exponiert waren, berichtet. Drei dieser ONJ-Fälle wurden ärztlich bestätigt.
• +Atypische Femurfrakturen (AFF)
• +Im klinischen Studienprogramm wurde gelegentlich über atypische Femurfrakturen bei Patienten berichtet, die mit XGEVA behandelt wurden, wobei das Risiko mit zunehmender Behandlungsdauer anstieg. Die Ereignisse traten während der Behandlung auf und bis zu 9 Monate nachdem die Behandlung abgesetzt wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Im klinischen Studienprogramm für GCTB wurde bei Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, häufig über atypische Femurfrakturen (AFF) berichtet. In Studie 6 bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens betrug die Inzidenz bestätigter AFF 0,95% (5/526). In der Folgestudie 7 lag die Inzidenz bestätigter AFF bei mit Denosumab behandelten Patienten bei 3,9% (2/51).
• +
• -In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurden über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3691 (1.5%) der Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden (mediane Exposition von 13.8 Monaten; Bereich: 1.0-51.7) und bei 33/3688 (0.9%) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12.9 Monaten; Bereich: 1.0-50.8). Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1.1% für Denosumab und 0.6% für Zoledronsäure. Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zu erkennen.
• +In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurden über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3691 (1,5%) der Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden (mediane Exposition von 13,8 Monaten; Bereich: 1,0 – 51,7) und bei 33/3688 (0,9%) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12,9 Monaten; Bereich: 1,0 – 50,8). Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1,1% für Denosumab und 0,6% für Zoledronsäure. Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zu erkennen. In Studie 6 lag bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens die Inzidenz des Auftretens neuer Malignome, einschliesslich maligner Erkrankungen des Knochens und ausserhalb des Knochens, bei 3,8% (20/526). In der Folgestudie 7 lag die Inzidenz bei mit Denosumab behandelten Patienten bei 11,8% (6/51).
• -Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. XGEVA wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg wöchentlich für 3 Wochen verabreicht.
• +Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. XGEVA wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg wöchentlich für 3 Wochen verabreicht.
• -Bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten XGEVA-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23.5% (-71.5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
• -Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
• -Riesenzelltumoren des Knochens sind durch RANKL-exprimierende Stromazellen und RANK-exprimierende osteoklastäre Riesenzellen charakterisiert. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens bindet Denosumab an RANKL, was zu einer signifikanten Reduktion oder Elimination osteoklastärer Riesenzellen führt. In der Folge wird die Osteolyse gehemmt und proliferatives Tumorstroma wird durch neues nicht-proliferatives, differenziertes, dichtes Knochengewebe ersetzt.
• +Bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten XGEVA-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23,5% (-71,5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
• +Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
• +Riesenzelltumoren des Knochens sind durch RANKL-exprimierende Stromazellen und RANKexprimierende osteoklastäre Riesenzellen charakterisiert. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens bindet Denosumab an RANKL, was zu einer signifikanten Reduktion oder Elimination osteoklastärer Riesenzellen führt. In der Folge wird die Osteolyse gehemmt und proliferatives Tumorstroma wird durch neues nicht-proliferatives, differenziertes, dichtes Knochengewebe ersetzt.
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung oder Riesenzelltumoren des Knochens keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
• +In klinischen Studien wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung oder Riesenzelltumoren des Knochens keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg XGEVA, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg XGEVA, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
• -In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz. Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447. Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie 3 (1'901 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94]; p=0.0085 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07). Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79; 95% CI: 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl: 1.13, 4.50; n=180).
• +In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0,82 [0,71; 0,95]; p<0,0001 für Non-Inferiority und p = 0,0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26,4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 für Superiority). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0,45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0,58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89,9%) oder multiplem Myelom (10,1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz. Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16,3 Monate in der Zoledronsäure- und 20,6 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0,90 (0,77; 1,04), p = 0,1447. Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0,86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1,04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In Studie 3 (1'901 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 für Non-Inferiority und p = 0,0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17,1 Monate in der Zoledronsäure- und 20,7 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0,79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0,83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0,99 (95% Cl: 0,91; 1,07). Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0,79; 95% CI: 0,65; 0,95; n = 702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2,26; 95% Cl: 1,13; 4,50; n = 180).
• -In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 554 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle 4 Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer "Loading" Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, traten in die mindestens 60-monatige Sicherheitsnachbeobachtungsphase ein. Die erneute Behandlung mit XGEVA während der Sicherheitsnachbeobachtung war bei Patienten erlaubt, die initial auf XGEVA angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
• -Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Zielläsion.
• -Studie 5 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidität assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 4 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt.
• -Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 4 und 5 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1. Objektives Ansprechen der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens
• - Anzahl der für den Anzahl der Patienten Anteil (%) (95% CI)a Kaplan-Meier-Schätzu
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von XGEVA wurden in zwei offenen, einarmigen Studien der Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 554 Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens einschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte, sowie in einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-IV Studie (Studie 7), in der die Langzeitsicherheit für Patienten, die die Studie 6 abgeschlossen hatten, beurteilt wurde. Die Patienten erhielten 120 mg XGEVA subkutan alle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, wurden anschließend in die Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit für mindestens 60 Monate aufgenommen. Eine erneute Behandlung mit XGEVA während der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit war bei Patienten erlaubt, die initial auf XGEVA angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
• +Studie 5 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7% (95% CI: 69,7; 95,2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Zielläsion.
• +Studie 6 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidität assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 5 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt.
• +Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 5 und 6 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1. Objektives Ansprechen der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens
• + Anzahl der für den Anzahl der Patienten Anteil (%) (95% CI)a Kaplan-Meier-Schätzu
• -Basierend auf dem 190 136 71.6 (64.6, 77.9) -
• +Basierend auf dem 190 136 71,6 (64,6; 77,9) -
• -RECIST 1.1 187 47 25.1 (19.1, 32.0) -
• -EORTC 26 25 96.2 (80.4, 99.9) -
• -Dichte/Grösse 176 134 76.1 (69.1, 82.2) -
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 (19,1; 32,0) -
• +EORTC 26 25 96,2 (80,4; 99,9) -
• +Dichte/Grösse 176 134 76,1 (69,1; 82,2) -
• -Basierend auf dem 136 1 0.7 NS (NS, NS)b
• +Basierend auf dem 136 1 0,7 NS (NS, NS)b
• -RECIST 1.1 47 3 6.4 NS (19.94, NS)
• -EORTC 25 0 0.0 NS (NS, NS)
• -Dichte/Grösse 134 1 0.7 NS (NS, NS)
• +RECIST 1.1 47 3 6,4 NS (19,94, NS)
• +EORTC 25 0 0,0 NS (NS, NS)
• +Dichte/Grösse 134 1 0,7 NS (NS, NS)
• -Basierend auf dem 190 136 71.6 3.1 (2.89, 3.65)
• +Basierend auf dem 190 136 71,6 3,1 (2,89; 3,65)
• -RECIST 1.1 187 47 25.1 NS (20.93, NS)
• -EORTC 26 25 96.2 2.7 (1.64, 2.79)
• -Dichte/Grösse 176 134 76.1 3.0 (2.79, 3.48)
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 NS (20,93, NS)
• +EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64; 2,79)
• +Dichte/Grösse 176 134 76,1 3,0 (2,79; 3,48)
• - 
• -b NS=nicht schätzbar
• +b NS = nicht schätzbar
• --Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) zur Beurteilung der Tumorlast, basierend auf Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT),
• +-Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) zur Beurteilung der Tumorlast, basierend auf Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT),
• -In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte XGEVA zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten (siehe Tabelle 1). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13.4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• -In der abschliessenden Analyse hatten 500 der 501 auswertbaren Patienten (99.8%) (d.h. diejenigen mit einer Beurteilung des Krankheitsstatus nach Baseline) aus den Kohorten 1 und 2 als bestes vom Prüfarzt berichtete Ansprechen eine stabile Erkrankung oder besser (CR bei 195 Patienten [38.9%], PR bei 161 Patienten [32.1%] und stabile Erkrankung bei 144 Patienten [28.7%]).
• -In Kohorte 1 war die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression bei der abschliessenden Analyse unerreicht, da es nur bei 28 von 260 behandelten Patienten (10.8%) zu einer Krankheitsprogression kam. In Kohorte 2 verlängerte XGEVA die Zeit bis zur Operation, verminderte die Morbidität der geplanten Operation und verminderte den Anteil der Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten. 219 der 238 (92.0%; 95% CI: 87.8%, 95.1%) auswertbaren Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, wurden bis Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2 mit einer Zielläsion bei Baseline oder im Verlauf der Studie ausserhalb von Lunge oder Weichteilgewebe konnte bei insgesamt 82 Patienten (34.3%) eine Operation während der Studie vermieden werden. Von den 157 Patienten, bei denen während der Studie eine Operation wegen Riesenzelltumor im Knochen durchgeführt wurde, wurde bei 106 (67.5%) ein Verfahren angewandt, das zu geringerer Morbidität führt als dasjenige, das bei Studienbeginn ursprünglich geplant war (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2. Verteilung der geplanten Operationen vs. der tatsächlich durchgeführten Operationen bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Kohorte 2)
• -Operation, n Geplant bei Baseline Tatsächlich durchgeführt
• - (N=239) (N=239)
• -Alle Operationen 239 157
• -Grosse Operationen 109 18
• -Hemipelvektomie 11 1
• -Amputation 36 2
• -Gelenk-/Prothesen-Ersatz 27 11
• -Gelenkresektion 35 4
• -Marginale Exzision, En-bloc-Exzision oder 95 42
• +In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte XGEVA zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71,6% (95% CI: 64,6; 77,9) der Patienten (siehe Tabelle 2). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3,1 Monate (95% CI: 2,89; 3,65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13,4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• +In der abschliessenden Analyse hatten 500 der 501 auswertbaren Patienten (99,8%) (d.h. diejenigen mit einer Beurteilung des Krankheitsstatus nach Baseline) aus den Kohorten 1 und 2 als bestes vom Prüfarzt berichtete Ansprechen eine stabile Erkrankung oder besser (CR bei 195 Patienten [38,9%], PR bei 161 Patienten [32,1%] und stabile Erkrankung bei 144 Patienten [28,7%]).
• +In Kohorte 1 war die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression bei der abschliessenden Analyse unerreicht, da es nur bei 28 von 260 behandelten Patienten (10,8%) zu einer Krankheitsprogression kam. In Kohorte 2 verlängerte XGEVA die Zeit bis zur Operation, verminderte die Morbidität der geplanten Operation und verminderte den Anteil der Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten. 219 der 238 (92,0%; 95% CI: 87,8%; 95,1%) auswertbaren Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, wurden bis Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2 mit einer Zielläsion bei Baseline oder im Verlauf der Studie ausserhalb von Lunge oder Weichteilgewebe konnte bei insgesamt 82 Patienten (34,3%) eine Operation während der Studie vermieden werden. Von den 157 Patienten, bei denen während der Studie eine Operation wegen Riesenzelltumor im Knochen durchgeführt wurde, wurde bei 106 (67,5%) ein Verfahren angewandt, das zu geringerer Morbidität führt als dasjenige, das bei Studienbeginn ursprünglich geplant war (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2. Verteilung der geplanten Operationen vs. der tatsächlich durchgeführten Operationen bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Kohorte 2)
• + Operation, n Geplant bei Baseline Tatsächlich durchgeführt
• + (N = 239) (N = 239)
• +Alle Operationen 239 157
• +Grosse Operationen 109 18
• +Hemipelvektomie 11 1
• +Amputation 36 2
• +Gelenk-/Prothesen-Ersatz 27 11
• +Gelenkresektion 35 4
• +Marginale Exzision, En-bloc-Exzision oder 95 42
• -Kürettage 29 95
• -Sonstige 6 2
• -Keine Operation 0 82
• +Kürettage 29 95
• +Sonstige 6 2
• +Keine Operation 0 82
• - 
• -N=Anzahl der Patienten aus Kohorte 2 im Wirksamkeitsanalyse-Set, ausschliesslich derjenigen, die bei Baseline eine Zielläsion in der Lunge/im Weichteilgewebe hatten oder bei denen während der Studie eine Operation einer Läsion in der Lunge/im Weichteilgewebe durchgeführt wurde
• +N = Anzahl der Patienten aus Kohorte 2 im Wirksamkeitsanalyse-Set, ausschliesslich derjenigen, die bei Baseline eine Zielläsion in der Lunge/im Weichteilgewebe hatten oder bei denen während der Studie eine Operation einer Läsion in der Lunge/im Weichteilgewebe durchgeführt wurde
• +Studie 7 schloss 85 erwachsene Patienten ein, die zuvor an Studie 6 teilgenommen und diese abgeschlossen hatten. Den Patienten war es erlaubt, eine Behandlung mit Denosumab für den Riesenzelltumor des Knochens (GCTB) zu erhalten, und alle Patienten wurden über einen Zeitraum von 5 Jahren nachbeobachtet. Das primäre Ziel war die Bewertung des langfristigen Sicherheitsprofils von Denosumab bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens.
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• -In der abschliessenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde eine klinisch bedeutsame Verminderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Abnahme um ≥2 Punkte gegenüber Baseline) bei 30.8% der Risikopatienten (d.h. diejenigen, deren Wert für die schlimmsten Schmerzen bei Baseline ≥2 betrug) innerhalb einer Behandlungswoche und bei ≥50% in Woche 5 berichtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• +In der abschliessenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde eine klinisch bedeutsame Verminderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Abnahme um ≥2 Punkte gegenüber Baseline) bei 30,8% der Risikopatienten (d.h. diejenigen, deren Wert für die schlimmsten Schmerzen bei Baseline ≥2 betrug) innerhalb einer Behandlungswoche und bei ≥50% in Woche 5 berichtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• -Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die "Loading" Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 µg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 µg/ml).
• +Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die "Loading" Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20,6 µg/ml (Bereich: 0,456 bis 56,9 µg/ml).
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 Tage (Bereich: 14 bis 55 Tage).
• +Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 Tage (Bereich: 14 bis 55 Tage).
• -Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• +Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• -In Studien zu Denosumab (60 mg, n=55 und 120 mg, n=32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.
• +In Studien zu Denosumab (60 mg, n = 55 und 120 mg, n = 32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (12-17 Jahre) mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Loading-Dose an den Tagen 8 und 15 erhielten, war die Pharmakokinetik von Denosumab ähnlich wie bei Erwachsenen mit Riesenzelltumoren des Knochens.
• +Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (12-17 Jahre) mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Loading-Dose an den Tagen 8 und 15 erhielten, war die Pharmakokinetik von Denosumab ähnlich wie bei Erwachsenen mit Riesenzelltumoren des Knochens.
• -Bei Expositionen, die um das 9.1fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.
• +Bei Expositionen, die um das 9,1fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.
• -Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2.7- und 15fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.
• +Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2,7- und 15fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.
• -XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden. Es darf nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden.
• +XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden. Es darf nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden.
• -Bei Verwendung der Durchstechflasche wird eine 27 Gauge Nadel für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.
• +Bei Verwendung der Durchstechflasche wird eine 27 Gauge Nadel für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.
• -XGEVA 120 mg/1.7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zu 1.7 ml: Packungen mit 1 oder 4 Durchstechflaschen. (A)
• -XGEVA 120 mg/1.0 ml Lösung in einer Fertigspritze zu 1 ml: Packungen mit 1 Fertigspritze mit einem Nadelschutz. (A)
• +XGEVA 120 mg/1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zu 1,7 ml: Packungen mit 1 oder 4 Durchstechflaschen. (A)
• +XGEVA 120 mg/1,0 ml Lösung in einer Fertigspritze zu 1 ml: Packungen mit 1 Fertigspritze mit einem Nadelschutz. (A)
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Juni 2024
• -#220323
• +November 2025
• +#010225