• -·Tablettenkern: Mannitol, vorverkleisterte Stärke, Maisstärke, Copovidon, Magnesiumstearat
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 6000, Eisenoxid rot (E172)
• +-Tablettenkern: Mannitol, vorverkleisterte Stärke, Maisstärke, Copovidon, Magnesiumstearat
• +-Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 6000, Eisenoxid rot (E172)
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette enthält 5 mg Linagliptin.
• -·als Monotherapie bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin
• -·in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen und deren Befunden)
• +als Monotherapie bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin
• +in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" , Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen und deren Befunden)
• -Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg einmal täglich.
• -Im Rahmen einer klinischen Studie wurde die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren nicht belegt (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Anwendung von Trajenta bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen. Trajenta wurde bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht.
• +Im Rahmen einer klinischen Studie wurde die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren nicht belegt (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Die Anwendung von Trajenta bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen. Trajenta wurde bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht.
• -In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe "unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurde bei 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Trajenta auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In Tierversuchsstudien wurden bis zu einer Höchstdosis von 240 mg/kg/Tag (entspricht auf Grundlage von AUC-Vergleichen etwa der 943-fachen Humanexposition) keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität verzeichnet.
• +Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Trajenta auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In Tierversuchsstudien wurden bis zu einer Höchstdosis von 240 mg/kg/Tag (entspricht auf Grundlage von AUC-Vergleichen etwa der 943-fachen Humanexposition) keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität verzeichnet.
• -Die Sicherheitsbeurteilung von Trajenta 5 mg einmal täglich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes basiert auf den Ergebnissen aus 19 placebokontrollierten Studien.
• -Linagliptin 5 mg einmal täglich als Monotherapie wurde in drei placebokontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen sowie in vier placebokontrollierten Langzeit-Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥ 12 Wochen untersucht. Die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen wurde in 12 placebokontrollierten Studien untersucht, fünf davon mit Metformin (mit einer Behandlungsdauer von 12, 24 bzw. 54 Wochen), eine mit einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 18 Wochen), eine mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), eine mit Pioglitazon (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), drei mit Insulin (mit einer Behandlungsdauer von 24 bzw. 52 Wochen) und eine mit Metformin und Empagliflozin.
• -Bei Patienten, die Linagliptin 5 mg in klinischen Studien oder nach Markteinführung als Monotherapie oder als Add-on-Therapie erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Die Sicherheitsbeurteilung von Trajenta 5 mg einmal täglich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes basiert auf den Ergebnissen aus 19 placebokontrollierten Studien.
• +Linagliptin 5 mg einmal täglich als Monotherapie wurde in drei placebokontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen sowie in vier placebokontrollierten Langzeit-Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥ 12 Wochen untersucht. Die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen wurde in 12 placebokontrollierten Studien untersucht, fünf davon mit Metformin (mit einer Behandlungsdauer von 12, 24 bzw. 54 Wochen), eine mit einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 18 Wochen), eine mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), eine mit Pioglitazon (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), drei mit Insulin (mit einer Behandlungsdauer von 24 bzw. 52 Wochen) und eine mit Metformin und Empagliflozin.
• +Bei Patienten, die Linagliptin 5 mg in klinischen Studien oder nach Markteinführung als Monotherapie oder als Add-on-Therapie erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Nasopharyngitis
• +Gelegentlich: Nasopharyngitis
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Selten: Urtikaria, Angioödem
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Selten: Urtikaria, Angioödem
• -Häufig: Gewichtszunahme (bei Anwendung in Kombination mit Pioglitazon).
• -Nicht bekannt: Hypertriglyceridämie (bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff), Hyperlipidämie (bei Anwendung in Kombination mit Pioglitazon).
• -Bei Anwendung in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde darüber hinaus sehr häufig über Hypoglykämien berichtet (siehe auch Abschnitt «Hypoglykämie» unten).
• +Häufig: Gewichtszunahme (bei Anwendung in Kombination mit Pioglitazon).
• +Nicht bekannt: Hypertriglyceridämie (bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff), Hyperlipidämie (bei Anwendung in Kombination mit Pioglitazon).
• +Bei Anwendung in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde darüber hinaus sehr häufig über Hypoglykämien berichtet (siehe auch Abschnitt "Hypoglykämie" unten).
• -Gelegentlich: Husten
• +Gelegentlich: Husten
• -Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN)
• -Gelegentlich: Obstipation (bei Anwendung in Kombination mit Basalinsulin), Amylase erhöht (>3x ULN)
• -Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis
• +Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN)
• +Gelegentlich: Obstipation (bei Anwendung in Kombination mit Basalinsulin), Amylase erhöht (>3x ULN)
• +Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis
• -Gelegentlich: Hautausschlag
• -Selten: bullöses Pemphigoid
• +Gelegentlich: Hautausschlag
• +Selten: bullöses Pemphigoid
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse
• -In einer randomisierten Studie an rund 7000 Patienten (CARMELINA; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Standardbehandlung) untersucht. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Sicherheitsdaten dieser Studie bestätigten insgesamt das bisher bekannte Sicherheitsprofil von Linagliptin. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse sowie die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse waren bei Patienten, die Linagliptin erhielten, jenen in der Placebogruppe vergleichbar.
• +Nicht bekannt: Rhabdomyolyse
• +In einer randomisierten Studie an rund 7000 Patienten (CARMELINA; siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurden bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Standardbehandlung) untersucht. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Sicherheitsdaten dieser Studie bestätigten insgesamt das bisher bekannte Sicherheitsprofil von Linagliptin. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse sowie die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse waren bei Patienten, die Linagliptin erhielten, jenen in der Placebogruppe vergleichbar.
• -In den placebokontrollierten Studien berichteten 7,6 % der mit Linagliptin behandelten Patienten über Hypoglykämien im Vergleich zu 4,1 % der Patienten unter Placebo. Wurde Linagliptin als Monotherapie oder als Zweifach-Kombination mit Metformin oder Pioglitazon verabreicht, war die Inzidenz einer Hypoglykämie vergleichbar mit jener unter Placebo.
• -Wurde Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben, so war eine Hypoglykämie die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, welche unter dieser Dreifachkombination beobachtet wurde. In Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff berichteten 22,9 % der Patienten unter Linagliptin über Hypoglykämien, verglichen mit 14,8 % der Patienten unter Placebo.
• -In der Studie mit Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer stabilen Insulindosis über einen Zeitraum von 52 Wochen (n=1261) wurde keine signifikante Differenz in Bezug auf vom Prüfarzt berichtete Hypoglykämien (definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Ereignisse mit Blutzuckerselbstmessung ≤3,9 mmol/l) zwischen den mit Linagliptin (31,4 %) und Placebo (32,9 %) behandelten Gruppen festgestellt. Während desselben Zeitraums wurden schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse (definiert als Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlehydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen) unter Linagliptin bei 1,7 % und unter Placebo bei 1,1 % der Patienten berichtet. Ereignisse, die als lebensbedrohlich eingestuft wurden, oder Ereignisse mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt traten unter Linagliptin bei 0,5 % und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• -In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0%, unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• +In den placebokontrollierten Studien berichteten 7,6 % der mit Linagliptin behandelten Patienten über Hypoglykämien im Vergleich zu 4,1 % der Patienten unter Placebo. Wurde Linagliptin als Monotherapie oder als Zweifach-Kombination mit Metformin oder Pioglitazon verabreicht, war die Inzidenz einer Hypoglykämie vergleichbar mit jener unter Placebo.
• +Wurde Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben, so war eine Hypoglykämie die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, welche unter dieser Dreifachkombination beobachtet wurde. In Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff berichteten 22,9 % der Patienten unter Linagliptin über Hypoglykämien, verglichen mit 14,8 % der Patienten unter Placebo.
• +In der Studie mit Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer stabilen Insulindosis über einen Zeitraum von 52 Wochen (n=1261) wurde keine signifikante Differenz in Bezug auf vom Prüfarzt berichtete Hypoglykämien (definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Ereignisse mit Blutzuckerselbstmessung ≤3,9 mmol/l) zwischen den mit Linagliptin (31,4 %) und Placebo (32,9 %) behandelten Gruppen festgestellt. Während desselben Zeitraums wurden schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse (definiert als Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlehydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen) unter Linagliptin bei 1,7 % und unter Placebo bei 1,1 % der Patienten berichtet. Ereignisse, die als lebensbedrohlich eingestuft wurden, oder Ereignisse mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt traten unter Linagliptin bei 0,5 % und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• +In der CARMELINA-Studie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurden unter Linagliptin bei 3,0%, unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde in 15,2 Fällen pro 10.000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10.000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• -In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• +Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde in 15,2 Fällen pro 10.000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10.000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• +In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• -In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einmaldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entsprechend dem 120-fachen der empfohlenen Dosis) gut vertragen. Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen liegen nicht vor.
• +In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einmaldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entsprechend dem 120-fachen der empfohlenen Dosis) gut vertragen. Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen liegen nicht vor.
• -Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie wurden in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Die Behandlung mit Linagliptin in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich führte bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8% zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Konzentration (Veränderung um -0,69% vs. Placebo). Verglichen mit Placebo verbesserte Linagliptin auch den Nüchternblutzucker (NBZ) (Veränderung -1.3 mmol/l vs. Placebo) und den Blutzuckerspiegel 2 Stunden postprandial (PPG).
• +Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie wurden in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Die Behandlung mit Linagliptin in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich führte bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8% zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Konzentration (Veränderung um -0,69% vs. Placebo). Verglichen mit Placebo verbesserte Linagliptin auch den Nüchternblutzucker (NBZ) (Veränderung -1.3 mmol/l vs. Placebo) und den Blutzuckerspiegel 2 Stunden postprandial (PPG).
• -In einer 18-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie, gefolgt von einer 34-wöchigen Erweiterungsphase zur Überprüfung der Arzneimittelsicherheit (mit Placebo behandelte Patienten, die auf Glimepirid umgestellt wurden), wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie auch bei Patienten geprüft, für die sich eine Metformin-Therapie nicht eignet, sei es wegen einer Unverträglichkeit, sei es wegen bestehender Kontraindikationen. Linagliptin führte bei Patienten mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09% zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes (Veränderung -0,60 % vs. Placebo). Die mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber den Ausgangswerten blieb unter Linagliptin von Woche 18 bis Woche 52 konstant. Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.1 mmol/l vs. Placebo).
• +In einer 18-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie, gefolgt von einer 34-wöchigen Erweiterungsphase zur Überprüfung der Arzneimittelsicherheit (mit Placebo behandelte Patienten, die auf Glimepirid umgestellt wurden), wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie auch bei Patienten geprüft, für die sich eine Metformin-Therapie nicht eignet, sei es wegen einer Unverträglichkeit, sei es wegen bestehender Kontraindikationen. Linagliptin führte bei Patienten mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09% zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes (Veränderung -0,60 % vs. Placebo). Die mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber den Ausgangswerten blieb unter Linagliptin von Woche 18 bis Woche 52 konstant. Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.1 mmol/l vs. Placebo).
• -Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.2 mmol/l vs. Placebo) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG) (Veränderung -3.7 mmol/l vs. Placebo). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.
• +Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.2 mmol/l vs. Placebo) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG) (Veränderung -3.7 mmol/l vs. Placebo). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Linagliptin 5 mg zu Basalinsulin alleine oder zu Basalinsulin in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen beurteilt. Die Insulindosis durfte in dieser Studie nicht verändert werden. Die placebokorrigierte HbA1c-Veränderung für Linagliptin in Kombination mit Basalinsulin nach 24 Wochen (LOCF) betrug -0,65% (95% KI -0,74; -0,55; p<0,0001) bei einem HbA1c-Ausgangswert von durchschnittlich 8,3%. Die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Baseline war im Allgemeinen bei jenen Patienten grösser, die höhere Ausgangs-HbA1c-Werte aufwiesen. Unter Linagliptin zeigten sich auch signifikante Veränderung der Nüchtern-Plasma-Glukose um -0,62 mmol/l (95%-KI -0,9; -0,35; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, und ein grösserer Teil der Patienten erreichte einen HbA1c-Zielwert von < 7,0 % im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Behandlungswochen lag die durchschnittliche tägliche Insulindosis bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, bei 42 Einheiten, bei Patienten unter Placebo bei 40 Einheiten. Beim Körpergewicht gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Wirkungen auf die Plasmalipide waren neutral. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (22,2 % Linagliptin; 21,2 % Placebo).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Linagliptin 5 mg zu Basalinsulin alleine oder zu Basalinsulin in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen beurteilt. Die Insulindosis durfte in dieser Studie nicht verändert werden. Die placebokorrigierte HbA1c-Veränderung für Linagliptin in Kombination mit Basalinsulin nach 24 Wochen (LOCF) betrug -0,65% (95% KI -0,74; -0,55; p<0,0001) bei einem HbA1c-Ausgangswert von durchschnittlich 8,3%. Die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Baseline war im Allgemeinen bei jenen Patienten grösser, die höhere Ausgangs-HbA1c-Werte aufwiesen. Unter Linagliptin zeigten sich auch signifikante Veränderung der Nüchtern-Plasma-Glukose um -0,62 mmol/l (95%-KI -0,9; -0,35; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, und ein grösserer Teil der Patienten erreichte einen HbA1c-Zielwert von < 7,0 % im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Behandlungswochen lag die durchschnittliche tägliche Insulindosis bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, bei 42 Einheiten, bei Patienten unter Placebo bei 40 Einheiten. Beim Körpergewicht gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Wirkungen auf die Plasmalipide waren neutral. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (22,2 % Linagliptin; 21,2 % Placebo).
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg bei Patienten, die sich mit Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend einstellen liessen, mit den entsprechenden Werten der Placebogruppe verglichen. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung -0,62% versus Placebo), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14%. Linagliptin verbesserte auch die Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) im Vergleich zu Placebo (Veränderung -0.7 mmol/l vs. Placebo). Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg bei Patienten, die sich mit Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend einstellen liessen, mit den entsprechenden Werten der Placebogruppe verglichen. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung -0,62% versus Placebo), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14%. Linagliptin verbesserte auch die Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) im Vergleich zu Placebo (Veränderung -0.7 mmol/l vs. Placebo). Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0.8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant stärker zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4kg vs. 1,2kg).
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0.8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant stärker zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4kg vs. 1,2kg).
• -Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung um -0,59 % versus Placebo). Unter Linagliptin war im Vergleich zu Placebo eine Zunahme des Anteils derjenigen Patienten zu verzeichnen, die den HbA1c-Zielbereich von < 7,0 % erreichten. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied der HbA1c-Werte versus Placebo -0,72 %.
• +Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung um -0,59 % versus Placebo). Unter Linagliptin war im Vergleich zu Placebo eine Zunahme des Anteils derjenigen Patienten zu verzeichnen, die den HbA1c-Zielbereich von < 7,0 % erreichten. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied der HbA1c-Werte versus Placebo -0,72 %.
• -Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei Typ-2-Diabetikern ≥70 Jahre wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0,64 % (95-%-KI -0,81, -0,48, p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,8 %.
• -Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche unter Linagliptin häufiger beobachtet wurde als unter Placebo, war Hypoglykämie (16,5 % Placebo; 22,8 % Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8,9 % Placebo; 10,5 % Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.
• +Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei Typ-2-Diabetikern ≥70 Jahre wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0,64 % (95-%-KI -0,81, -0,48, p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,8 %.
• +Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche unter Linagliptin häufiger beobachtet wurde als unter Placebo, war Hypoglykämie (16,5 % Placebo; 22,8 % Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8,9 % Placebo; 10,5 % Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.
• -Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE», d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren bzw. 6,25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• +Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt "3-Punkt-MACE" , d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren bzw. 6,25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg, einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, wurde über 26 Wochen im Rahmen der DINAMO-Studie, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie, untersucht. Daran schloss sich eine aktive sicherheitsbezogene Verlängerungsphase von bis zu 52 Wochen an. Die Studienteilnehmer waren mit Metformin, einer Kombination aus Metformin und Insulin, Insulin vorbehandelt oder Therapie-naiv. Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn betrug 8,05 %.
• -Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende von Woche 26, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die bereinigte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 0,33 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 0,68 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg, einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, wurde über 26 Wochen im Rahmen der DINAMO-Studie, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie, untersucht. Daran schloss sich eine aktive sicherheitsbezogene Verlängerungsphase von bis zu 52 Wochen an. Die Studienteilnehmer waren mit Metformin, einer Kombination aus Metformin und Insulin, Insulin vorbehandelt oder Therapie-naiv. Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn betrug 8,05 %.
• +Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende von Woche 26, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die bereinigte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 0,33 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 0,68 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes tmax) wurden 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• -Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12,6% bzw. 28,5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes tmax) wurden 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• +Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12,6% bzw. 28,5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.
• -Das mittlere apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einmaldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden ca. 1110 Liter; dies zeigt, dass Linagliptin sich in grossem Umfang in die Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von ca. 99% bei einer Konzentration von 1 nmol/l auf 75–89% bei ≥30 nmol/l ab. Hierin spiegelt sich eine Sättigung der Bindung an DPP-4 bei zunehmender Linagliptin-Konzentration wider. Bei hohen Konzentrationen, d.h. vollständiger Sättigung des DPP-4, waren 70–80% der Linagliptin-Menge an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; 20% bis 30% lagen somit ungebunden im Plasma vor.
• +Das mittlere apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einmaldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden ca. 1110 Liter; dies zeigt, dass Linagliptin sich in grossem Umfang in die Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von ca. 99% bei einer Konzentration von 1 nmol/l auf 75–89% bei ≥30 nmol/l ab. Hierin spiegelt sich eine Sättigung der Bindung an DPP-4 bei zunehmender Linagliptin-Konzentration wider. Bei hohen Konzentrationen, d.h. vollständiger Sättigung des DPP-4, waren 70–80% der Linagliptin-Menge an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; 20% bis 30% lagen somit ungebunden im Plasma vor.
• -Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 10 mg [14C]Linagliptin wurden ca. 5% der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination von Linagliptin erfolgt nur in geringem Masse durch Metabolisierung. Nachgewiesen wurde ein Hauptmetabolit mit einer im Vergleich zu Linagliptin relativen Exposition von 13,3% im Steady-State; er erwies sich als pharmakologisch inaktiv und trägt somit nicht zur Hemmwirkung von Linagliptin auf das DPP-4 Enzym im Plasma bei.
• +Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 10 mg [14C]Linagliptin wurden ca. 5% der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination von Linagliptin erfolgt nur in geringem Masse durch Metabolisierung. Nachgewiesen wurde ein Hauptmetabolit mit einer im Vergleich zu Linagliptin relativen Exposition von 13,3% im Steady-State; er erwies sich als pharmakologisch inaktiv und trägt somit nicht zur Hemmwirkung von Linagliptin auf das DPP-4 Enzym im Plasma bei.
• -Nach Verabreichung einer oralen [14C]Linagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 85% der verabreichten Radioaktivität mit dem Stuhl (80%) oder dem Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ca. 70 ml/min.
• +Nach Verabreichung einer oralen [14C]Linagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 85% der verabreichten Radioaktivität mit dem Stuhl (80%) oder dem Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ca. 70 ml/min.
• -In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Typ-2-Diabetespatienten mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion mit einander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.
• +In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Typ-2-Diabetespatienten mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion mit einander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Linagliptin in Dosen von jeweils 5 mg wurden bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klassifikation) ähnliche mittlere AUC- und Cmax-Werte der Substanz ermittelt wie bei vergleichbaren gesunden Kontrollpersonen. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz nicht erforderlich.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Linagliptin in Dosen von jeweils 5 mg wurden bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klassifikation) ähnliche mittlere AUC- und Cmax-Werte der Substanz ermittelt wie bei vergleichbaren gesunden Kontrollpersonen. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz nicht erforderlich.
• -Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin untersucht. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen mittleren Talkonzentrationen und geometrischen mittleren Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l.
• +Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
• +Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin untersucht. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen mittleren Talkonzentrationen und geometrischen mittleren Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l.
• -In einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität erhielten männliche und weibliche Ratten oral Linagliptin in Dosen von 6, 18 und 60 mg/kg/die. Bei Gabe von bis zu 60 mg/kg/die war in keiner Organgruppe eine Zunahme der Tumorinzidenz festzustellen. Wie AUC-Vergleiche ergaben, beträgt bei dieser Dosierung die Exposition das ca. 418-fache der Exposition des Menschen bei der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 5 mg/die. In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie erhielten männliche und weibliche Mäuse orale Dosen von 8,25 und 80 mg/kg/die. Auch hier ergaben sich bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/die, d.h. dem ca. 242-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe der MRHD, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• +In einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität erhielten männliche und weibliche Ratten oral Linagliptin in Dosen von 6, 18 und 60 mg/kg/die. Bei Gabe von bis zu 60 mg/kg/die war in keiner Organgruppe eine Zunahme der Tumorinzidenz festzustellen. Wie AUC-Vergleiche ergaben, beträgt bei dieser Dosierung die Exposition das ca. 418-fache der Exposition des Menschen bei der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 5 mg/die. In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie erhielten männliche und weibliche Mäuse orale Dosen von 8,25 und 80 mg/kg/die. Auch hier ergaben sich bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/die, d.h. dem ca. 242-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe der MRHD, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• -In Fertilitätsstudien an Ratten mit oralen, per Sonde verabreichten Dosen von 10, 30 und 240 mg/kg/die wurden männliche Ratten in den 4 Wochen vor sowie während der Paarung, weibliche Ratten in den 2 Wochen vor der Paarung bis zum 6. Tag der Trächtigkeit behandelt. Unerwünschte Auswirkungen der Behandlung mit Dosen bis zu 240 mg/kg/die (AUC-Vergleichen zufolge das ca. 943-fache der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/die) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere wurden nicht beobachtet.
• -In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943x MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943x MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• -Der NOAEL für die Embryo-/Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde auf 30 mg/kg/die (49 x MRHD) bzw. 25 mg/kg (78 x MRHD) festgelegt.
• +In Fertilitätsstudien an Ratten mit oralen, per Sonde verabreichten Dosen von 10, 30 und 240 mg/kg/die wurden männliche Ratten in den 4 Wochen vor sowie während der Paarung, weibliche Ratten in den 2 Wochen vor der Paarung bis zum 6. Tag der Trächtigkeit behandelt. Unerwünschte Auswirkungen der Behandlung mit Dosen bis zu 240 mg/kg/die (AUC-Vergleichen zufolge das ca. 943-fache der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/die) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere wurden nicht beobachtet.
• +In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943x MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943x MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• +Der NOAEL für die Embryo-/Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde auf 30 mg/kg/die (49 x MRHD) bzw. 25 mg/kg (78 x MRHD) festgelegt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.