• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten zu 2.5 mg:
• +Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung "LCL" auf der einen und "NVR" auf der anderen Seite.
• +Tabletten zu 5 mg:
• +Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung "5" auf der einen und "NVR" auf der anderen Seite.
• +Dispergierbare Tabletten zu 2 mg:
• +Weisse bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung "D2" auf der einen und "NVR" auf der anderen Seite.
• +Dispergierbare Tabletten zu 3 mg:
• +Weisse bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung "D3" auf der einen und "NVR" auf der anderen Seite.
• -Die empfohlene Dosis von Votubia beträgt 10 mg einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosis von Votubia beträgt 10 mg einmal täglich.
• -Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. «Interaktionen»).
• +Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. "Interaktionen" ).
• -Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia beträgt 4.5 mg/m², gerundet auf die nächstgelegene, mit Votubia Tabletten/dispergierbaren Tabletten darstellbare Dosis. Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten sollten nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.
• -Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu titrieren.
• -Liegt die Konzentration unter 3 ng/ml, kann die Tagesdosis je nach Verträglichkeit für den Patienten alle 2 Wochen um 2 mg (dispergierbare Tabletten) oder 2.5 mg (Tabletten) erhöht werden. Wenn die Konzentrationen zwischen 10 und 15 ng/ml sind und der Patient eine adäquate Verträglichkeit und Tumorantwort gezeigt hat, sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Die Votubia-Dosis sollte reduziert werden, wenn Talspiegel > 15 ng/ml beobachtet werden.
• +Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia beträgt 4.5 mg/m², gerundet auf die nächstgelegene, mit Votubia Tabletten/dispergierbaren Tabletten darstellbare Dosis. Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten sollten nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.
• +Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu titrieren.
• +Liegt die Konzentration unter 3 ng/ml, kann die Tagesdosis je nach Verträglichkeit für den Patienten alle 2 Wochen um 2 mg (dispergierbare Tabletten) oder 2.5 mg (Tabletten) erhöht werden. Wenn die Konzentrationen zwischen 10 und 15 ng/ml sind und der Patient eine adäquate Verträglichkeit und Tumorantwort gezeigt hat, sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Die Votubia-Dosis sollte reduziert werden, wenn Talspiegel > 15 ng/ml beobachtet werden.
• -Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia dispergierbare Tabletten ist in Tabelle 1 dargestellt. Die Anfangsdosis sollte auf die nächste verfügbare Stärke der Votubia dispergierbare Tabletten gerundet werden. Es können verschiedene Stärken kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml zu titrieren.
• +Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia dispergierbare Tabletten ist in Tabelle 1 dargestellt. Die Anfangsdosis sollte auf die nächste verfügbare Stärke der Votubia dispergierbare Tabletten gerundet werden. Es können verschiedene Stärken kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml zu titrieren.
• -Alter Anfangsdosis ohne zusätzlicher Verabreichung von CYP3A4/PgP Induktoren Anfangsdosis bei zusätzlicher Verabreichung von CYP3A4/PgP Induktoren
• -<6 Jahre 6 mg/m2 9 mg/m2
• -≥6 Jahre 5 mg/m2 8 mg/m2
• +Alter Anfangsdosis ohne zusätzlicher Anfangsdosis bei zusätzlicher
• + Verabreichung von CYP3A4/PgP Verabreichung von CYP3A4/PgP
• + Induktoren Induktoren
• +<6 Jahre 6 mg/m2 9 mg/m2
• +≥6 Jahre 5 mg/m2 8 mg/m2
• + 
• +
• -Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sowie ungefähr 2 Wochen nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-induzierenden Substanzen sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.
• -Titration: Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um den angestrebten Talspiegel für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Wirksamkeit, Sicherheit, begleitende Medikamente und der aktuelle Talspiegel sollten bei der Planung der Dosistitration berücksichtigt werden. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
• +Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sowie ungefähr 2 Wochen nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-induzierenden Substanzen sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.
• +Titration: Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um den angestrebten Talspiegel für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Wirksamkeit, Sicherheit, begleitende Medikamente und der aktuelle Talspiegel sollten bei der Planung der Dosistitration berücksichtigt werden. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
• -Der Talspiegel soll jeweils 1 bis 2 Wochen nach einer Dosisänderung überprüft werden.
• +Der Talspiegel soll jeweils 1 bis 2 Wochen nach einer Dosisänderung überprüft werden.
• -Bei Dosisreduktionen, die mit der niedrigsten Dosisstärke nicht mehr durchführbar sind, sollte eine Verabreichung jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Dosisreduktionen, die mit der niedrigsten Dosisstärke nicht mehr durchführbar sind, sollte eine Verabreichung jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
• -·Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -·Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Votubia kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -·Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Votubia abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.
• +-Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
• +-Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• +-Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Votubia kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• +-Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Votubia abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.
• -In Kombination mit mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren ist die Dosis von Votubia im Allgemeinen um 50% zu reduzieren.
• -TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Diese sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +In Kombination mit mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren ist die Dosis von Votubia im Allgemeinen um 50% zu reduzieren.
• +TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Diese sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Enzym-induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
• -TSC mit renalen Angiomyolipomen: In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. "Interaktionen" ). Enzym-induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
• +TSC mit renalen Angiomyolipomen: In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
• -·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden. Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +-Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
• +-Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +-Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +-Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +-Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden. Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.
• -Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.
• +Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.
• +Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.
• -Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten < 6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
• -Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten < 18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.
• +Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten < 6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
• +Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten < 18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
• -·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
• -·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
• -·Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) des Patienten unter der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• +-Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
• +-Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
• +-Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
• +-Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) des Patienten unter der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• -Empfohlene Anfangsdosis für Patienten ≥18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• -·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – 75% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
• -·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – 50% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
• -·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der BSA, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.
• -Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Bei Patienten mit SEGA sollte die Dosis so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit epileptischen Anfällen sollte die Dosierung so titriert werden, dass Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Dosisüberwachung»). Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +Empfohlene Anfangsdosis für Patienten ≥18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• +-Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – 75% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
• +-Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – 50% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
• +-Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der BSA, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.
• +Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Bei Patienten mit SEGA sollte die Dosis so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit epileptischen Anfällen sollte die Dosierung so titriert werden, dass Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. "Dosisüberwachung" ). Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Eine nicht-infektiöse Pneumonitis ist ein Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus. Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter Everolimus sehr häufig beschrieben. Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).
• +Eine nicht-infektiöse Pneumonitis ist ein Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus. Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter Everolimus sehr häufig beschrieben. Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. "Infektionen" ).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome einschliesslich aber nicht nur Anaphylaxis, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) manifestierten, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome einschliesslich aber nicht nur Anaphylaxis, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) manifestierten, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. "Kontraindikationen" ).
• -Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichem Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen können (s. «Labortests und Überwachung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichem Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen können (s. "Labortests und Überwachung" und Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• +Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. "Unerwünschte Wirkungen" ) und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. "Eigenschaften/ Wirkungen" ). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. "Interaktionen" ).
• -·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• -·Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
• -·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• -·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• +-Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• +-Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
• +-Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• +-Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• -Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten < 18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten < 18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4- /PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- /PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitoren. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votubia mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Votubia gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. Rubrik «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4- /PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- /PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitoren. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votubia mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Votubia gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. Rubrik "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).
• +Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. "Präklinische Daten" ).
• -Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und P-gp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol) bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Votubia-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen empfohlen. Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
• -·Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
• -·Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
• -·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
• -·Cannabidiol (P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5- fache erhöht)
• +Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und P-gp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol) bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Votubia-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen empfohlen. Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
• +-Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
• +-Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
• +-Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
• +-Cannabidiol (P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5- fache erhöht)
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• +Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. "Präklinische Daten" ). Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. "Präklinische Daten" ). Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Die Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von TSC-Patienten (n = 612, inklusive 409 Patienten, die jünger als 18 Jahre waren), die Everolimus in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit verblindeten und unverblindeten Behandlungsperioden sowie einer nicht-randomisierten, offenen, einarmigen Studie der Phase II erhalten haben, die die Basis für die aufgeführten Indikationen darstellen (s. Tabelle 0-2 sowie «Indikationen»).
• +Die Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von TSC-Patienten (n = 612, inklusive 409 Patienten, die jünger als 18 Jahre waren), die Everolimus in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit verblindeten und unverblindeten Behandlungsperioden sowie einer nicht-randomisierten, offenen, einarmigen Studie der Phase II erhalten haben, die die Basis für die aufgeführten Indikationen darstellen (s. Tabelle 0-2 sowie "Indikationen" ).
• -Studienname Indikation CRAD001C24851 TSC-SEGA EXIST-1 (M2301) TSC-SEGA EXIST-2 (M2302) TSC-Renales Angiomyolipom EXIST-3 (M2304) TSC-refraktäre epileptische Anfälle
• -Totale Anzahl Patienten, die Everolimus erhielten 28 1112 1122 3613
• -Mediane Expositionsdauer, Monate (Spannweite) 67.8 (4.7-83.2) 47.1(1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 30.4 (0.5-48.8)
• -Exposition in Patientenjahren 146 391 391 833
• -1 Offene, einarmige Studie, kein Vergleichs- oder Kontrollarm 2 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der doppelblinden und unverblindeten Verlängerungsphasen erhalten haben, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren 3 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der Kern,- Verlängerungs- und Nach-Verlängerungsphase erhielten, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren.
• +StudiennameIndikatio CRAD001C24851TSC-SEG EXIST-1 (M2301)TSC-S EXIST-2 (M2302)TSC-R EXIST-3 (M2304)TSC-r
• +n A EGA enales Angiomyolipom efraktäre epileptisc
• + he Anfälle
• +Totale Anzahl 28 1112 1122 3613
• +Patienten, die
• +Everolimus erhielten
• +Mediane Expositionsd 67.8 (4.7-83.2) 47.1(1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 30.4 (0.5-48.8)
• +auer, Monate (Spannw
• +eite)
• +Exposition in 146 391 391 833
• +Patientenjahren
• +1 Offene, einarmige
• +Studie, kein Verglei
• +chs- oder Kontrollar
• +m2 Gesamtanzahl der
• +Patienten, die
• +Everolimus während
• +der doppelblinden
• +und unverblindeten
• +Verlängerungsphasen
• +erhalten haben,
• +einschliesslich
• +Patienten aus dem
• +Placeboarm, die ein
• +Cross-Over zur
• +Everolimus-Behandlun
• +g erfuhren3 Gesamtan
• +zahl der Patienten,
• +die Everolimus
• +während der Kern,-
• +Verlängerungs- und
• +Nach-Verlängerungsph
• +ase erhielten,
• +einschliesslich
• +Patienten aus dem
• +Placeboarm, die ein
• +Cross-Over zur
• +Everolimus-Behandlun
• +g erfuhren.
• + 
• +
• -Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).
• +Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. "Präklinische Daten" ).
• -a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren, während sie in Behandlung standen, im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
• +aHäufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren, während sie in Behandlung standen, im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
• -In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. "Eigenschaften/ Wirkungen" ).
• -Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und 27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und 27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤6 Jahre) (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden), einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten sowie einer Nach-Verlängerungsphase von ≤48 Wochen, in der alle Patienten Everolimus erhielten.
• -In der Studie wurden unabhängig voneinander zwei primäre Endpunkte getestet: 1) die Ansprechrate (Responderrate), definiert als eine mindestens 50%ige Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase und 2) die prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase.
• -Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit > 25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis < 25%; ≥25% bis < 50%; ≥50% bis < 75%; ≥75% bis < 100%; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.
• -Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% < 6 Jahre, 30.9% 6 bis < 12 Jahre, 22.4% 12 bis < 18 Jahre und 18.3% > 18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.
• -Während der Baseline hatten 19.4% der Patienten fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins (sensorisch mit Elektroenzephalogramm (EEG) oder motorisch), 45.1% hatten fokale Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein (überwiegend nicht-motorisch), 69.1% hatten fokal-motorische Anfälle und 1.6% hatten generalisiert auftretende Anfälle (zuvor durch EEG bestätigt). Die mediane Anfallshäufigkeit während der Baseline betrug 35, 38 und 42 Anfälle pro 28 Tage in der Votubia LT-, Votubia HT- und Placebo-Gruppe. Bei einem Grossteil der Patienten (67%) hatten vor der Studie bereits 5 oder mehr AED versagt und 41.0% bzw. 47.8% der Patienten nahmen während der Studie 2 bzw. mindestens 3 AED. Bei Patienten zwischen 6 und 18 Jahren wiesen die Baseline-Daten auf eine leichte bis mittelschwere geistige Retardierung hin (Ergebnisse von 60-70 auf der vollständigen adaptiven Verhaltensskala (Adaptive Behavior Composite) bei den Domänen Kommunikation, Lebenspraktische Fertigkeiten und Sozialisierung).
• -Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p < 0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.
• -Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und < 0.001 (HT).
• -Die Rate der Anfallsfreiheit (Anteil von Patienten, die während der Erhaltungsperiode der Kernphase anfallsfrei wurden) betrug 5.1% (95% KI: 1.9; 10.8) und 3.8% (95% KI: 1.3; 8.7) im Votubia LT- bzw. HT-Arm, im Vergleich zu 0.8% (95% KI: 0.0; 4.6) im Placebo-Arm.
• +EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden), einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten sowie einer Nach-Verlängerungsphase von ≤48 Wochen, in der alle Patienten Everolimus erhielten.
• +In der Studie wurden unabhängig voneinander zwei primäre Endpunkte getestet: 1) die Ansprechrate (Responderrate), definiert als eine mindestens 50%ige Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase und 2) die prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase.
• +Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit > 25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis < 25%; ≥25% bis < 50%; ≥50% bis < 75%; ≥75% bis < 100%; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.
• +Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% < 6 Jahre, 30.9% 6 bis < 12 Jahre, 22.4% 12 bis < 18 Jahre und 18.3% > 18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.
• +Während der Baseline hatten 19.4% der Patienten fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins (sensorisch mit Elektroenzephalogramm (EEG) oder motorisch), 45.1% hatten fokale Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein (überwiegend nicht-motorisch), 69.1% hatten fokal-motorische Anfälle und 1.6% hatten generalisiert auftretende Anfälle (zuvor durch EEG bestätigt). Die mediane Anfallshäufigkeit während der Baseline betrug 35, 38 und 42 Anfälle pro 28 Tage in der Votubia LT-, Votubia HT- und Placebo-Gruppe. Bei einem Grossteil der Patienten (67%) hatten vor der Studie bereits 5 oder mehr AED versagt und 41.0% bzw. 47.8% der Patienten nahmen während der Studie 2 bzw. mindestens 3 AED. Bei Patienten zwischen 6 und 18 Jahren wiesen die Baseline-Daten auf eine leichte bis mittelschwere geistige Retardierung hin (Ergebnisse von 60-70 auf der vollständigen adaptiven Verhaltensskala (Adaptive Behavior Composite) bei den Domänen Kommunikation, Lebenspraktische Fertigkeiten und Sozialisierung).
• +Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p < 0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.
• +Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und < 0.001 (HT).
• +Die Rate der Anfallsfreiheit (Anteil von Patienten, die während der Erhaltungsperiode der Kernphase anfallsfrei wurden) betrug 5.1% (95% KI: 1.9; 10.8) und 3.8% (95% KI: 1.3; 8.7) im Votubia LT- bzw. HT-Arm, im Vergleich zu 0.8% (95% KI: 0.0; 4.6) im Placebo-Arm.
• - Votubia Placebo
• - LT Ziel von 3-7 ng/ml HT Ziel von 9-15 ng/ml
• -Altersgruppe n = 117 n = 130 n = 119
• -<6 Jahre n = 33 n = 37 n = 34
• -Responderrate (95% KI)a 30.3 (15.6, 48.7) 59.5 (42.1, 75.2) 17.6 (6.8, 34.5)
• -6 bis <12 Jahre n = 37 n = 39 n = 37
• -Responderrate (95% KI)a 29.7 (15.9, 47.0) 28.2 (15.0, 44.9) 10.8 (3.0, 25.4)
• -12 bis <18 Jahre n = 26 n = 31 n = 25
• -Responderrate (95% KI)a 23.1 (9.0, 43.6) 32.3 (16.7, 51.4) 16.0 (4.5, 36.1)
• -≥18 Jahre n = 21 n = 23 n = 23
• -Responderrate (95% KI)a 28.6 (11.3, 52.2) 39.1 (19.7, 61.5) 17.4 (5.0, 38.8)
• -aExakte 95% KI mittels Clopper-Pearson-Methode berechnet
• + Votubia Placebo
• + LT Ziel von3-7 ng/ml HT Ziel von9-15
• + ng/ml
• +Altersgruppe n = 117 n = 130 n = 119
• +<6 Jahre n = 33 n = 37 n = 34
• +Responderrate (95% KI)a 30.3 (15.6, 48.7) 59.5 (42.1, 75.2) 17.6 (6.8, 34.5)
• +6 bis <12 Jahre n = 37 n = 39 n = 37
• +Responderrate (95% KI)a 29.7 (15.9, 47.0) 28.2 (15.0, 44.9) 10.8 (3.0, 25.4)
• +12 bis <18 Jahre n = 26 n = 31 n = 25
• +Responderrate (95% KI)a 23.1 (9.0, 43.6) 32.3 (16.7, 51.4) 16.0 (4.5, 36.1)
• +≥18 Jahre n = 21 n = 23 n = 23
• +Responderrate (95% KI)a 28.6 (11.3, 52.2) 39.1 (19.7, 61.5) 17.4 (5.0, 38.8)
• +a Exakte 95% KI mittels
• +Clopper-Pearson-Methode berechnet
• + 
• +
• -Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n = 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).
• +Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n = 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der renalen Angiomyolipome (die Ansprechrate wurde basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung definiert als Reduktion des Angiomyolipomvolumens ≥50%, keine neuen Angiomylipome ≥1cm, keine Nierenvolumenerhöhung ≥20% und keine Angiomyolipom-bedingte Blutung vom Grad ≥2). Die Analyse wurde nach gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert (ja/nein).
• -Die beiden Behandlungsarme waren im Hinblick auf demografische Daten, Krankheitscharakteristika zu Behandlungsbeginn und Vorbehandlung mit gegen die Angiomyolipome gerichteten Therapien im Wesentlichen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 31 Jahre. 83.1% hatten Angiomyolipome ≥4 cm (28.8% mit Angiomyolipomen ≥8 cm), 78.0% hatten beidseitige Angiomyolipome und 39.0% hatten sich in der Vergangenheit einer renalen Embolisierung/Nephrektomie unterzogen.
• -Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8 - 53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0 – 9.0).
• -Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression und nach Bestätigung, dass die Behandlung mit Everolimus einer Behandlung mit Placebo überlegen ist, auf Everolimus wechseln. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der renalen Angiomyolipome (die Ansprechrate wurde basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung definiert als Reduktion des Angiomyolipomvolumens ≥50%, keine neuen Angiomylipome ≥1cm, keine Nierenvolumenerhöhung ≥20% und keine Angiomyolipom-bedingte Blutung vom Grad ≥2). Die Analyse wurde nach gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert (ja/nein).
• +Die beiden Behandlungsarme waren im Hinblick auf demografische Daten, Krankheitscharakteristika zu Behandlungsbeginn und Vorbehandlung mit gegen die Angiomyolipome gerichteten Therapien im Wesentlichen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 31 Jahre. 83.1% hatten Angiomyolipome ≥4 cm (28.8% mit Angiomyolipomen ≥8 cm), 78.0% hatten beidseitige Angiomyolipome und 39.0% hatten sich in der Vergangenheit einer renalen Embolisierung/Nephrektomie unterzogen.
• +Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8 - 53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0 – 9.0).
• +Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression und nach Bestätigung, dass die Behandlung mit Everolimus einer Behandlung mit Placebo überlegen ist, auf Everolimus wechseln. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.
• -Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02 – 0.37; p < 0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
• -Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6 – 37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0 - 9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
• -Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• -Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 204 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):
• -Im erweiterten Kollektiv der offenen Verlängerungsphase nach dem Crossover der Placebopatienten zu Everolimus konnte eine ≥50% Reduktion der Summe der Volumina der Ziel-Angiomyolipom-Läsionen nach 48 Wochen bei 62/100 Patienten (62%) festgestellt werden und nach 96 Wochen bei 49/76 Patienten (64.5%). Bei 6 Patienten trat im Langzeitverlauf eine Tumorprogression auf.
• -In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).
• +Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02 – 0.37; p < 0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
• +Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6 – 37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0 - 9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
• +Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• +Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 204 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):
• +Im erweiterten Kollektiv der offenen Verlängerungsphase nach dem Crossover der Placebopatienten zu Everolimus konnte eine ≥50% Reduktion der Summe der Volumina der Ziel-Angiomyolipom-Läsionen nach 48 Wochen bei 62/100 Patienten (62%) festgestellt werden und nach 96 Wochen bei 49/76 Patienten (64.5%). Bei 6 Patienten trat im Langzeitverlauf eine Tumorprogression auf.
• +In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).
• -EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• -Einschlusskriterium war das Vorliegen wenigstens einer SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser (mittels MRT, basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung). Zusätzlich wurde eine fortlaufende Röntgenkontrolle des Wachstums der SEGA-Läsion, des Auftretens einer neuen SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser oder eines neuen oder sich verschlechternden Hydrocephalus für den Einschluss in die Studie gefordert.
• +EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• +Einschlusskriterium war das Vorliegen wenigstens einer SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser (mittels MRT, basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung). Zusätzlich wurde eine fortlaufende Röntgenkontrolle des Wachstums der SEGA-Läsion, des Auftretens einer neuen SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser oder eines neuen oder sich verschlechternden Hydrocephalus für den Einschluss in die Studie gefordert.
• -Von den eingeschlossenen Patienten wiesen 79.5% bilaterale SEGA auf, 42.7% hatten ≥2 SEGA-Zielläsionen, 25.6% wiesen ein vermindertes Grössenwachstum auf, bei 9.4% gab es Hinweise auf eine tiefe parenchymale Invasion, 6.8% hatten radiographische Hinweise auf einen Hydrocephalus und 6.8% hatten sich vorgängig einer mit den SEGA zusammenhängenden chirurgischen Intervention unterzogen. Bei 94.0% bestanden zu Behandlungsbeginn Hautläsionen und 37.6% wiesen renale Angiomyolipome auf.
• -Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2 - 46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0 - 9.0) bei Placebo (p < 0.0001).
• -Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhalten hatten, wurden bis zum Absetzen des Medikaments oder bis zum Abschluss der Studie nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.9 Wochen (Spanne von 8.1 bis 253.7). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 57.7% (95%-KI: 47.9, 67.0) gestiegen.
• +Von den eingeschlossenen Patienten wiesen 79.5% bilaterale SEGA auf, 42.7% hatten ≥2 SEGA-Zielläsionen, 25.6% wiesen ein vermindertes Grössenwachstum auf, bei 9.4% gab es Hinweise auf eine tiefe parenchymale Invasion, 6.8% hatten radiographische Hinweise auf einen Hydrocephalus und 6.8% hatten sich vorgängig einer mit den SEGA zusammenhängenden chirurgischen Intervention unterzogen. Bei 94.0% bestanden zu Behandlungsbeginn Hautläsionen und 37.6% wiesen renale Angiomyolipome auf.
• +Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2 - 46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0 - 9.0) bei Placebo (p < 0.0001).
• +Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhalten hatten, wurden bis zum Absetzen des Medikaments oder bis zum Abschluss der Studie nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.9 Wochen (Spanne von 8.1 bis 253.7). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 57.7% (95%-KI: 47.9, 67.0) gestiegen.
• -Während des doppelblinden Zeitraums, war die Reduzierung des SEGA-Volumens innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Votubia offensichtlich: 29.7% (22/74) der Patienten wiesen eine Volumenreduzierung von ≥50% und 73.0% (54/74) der Patienten eine Volumenreduzierung von ≥30% auf. Eine nachhaltige Reduzierung war in Woche 24 ersichtlich, 41.9% (31/74) der Patienten wiesen eine Reduzierung von ≥50% und 78.4% (58/74) der Patienten eine Reduzierung von ≥30% des SEGA-Volumens auf.
• -In der mit Everolimus behandelten Population (n = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• +Während des doppelblinden Zeitraums, war die Reduzierung des SEGA-Volumens innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Votubia offensichtlich: 29.7% (22/74) der Patienten wiesen eine Volumenreduzierung von ≥50% und 73.0% (54/74) der Patienten eine Volumenreduzierung von ≥30% auf. Eine nachhaltige Reduzierung war in Woche 24 ersichtlich, 41.9% (31/74) der Patienten wiesen eine Reduzierung von ≥50% und 78.4% (58/74) der Patienten eine Reduzierung von ≥30% des SEGA-Volumens auf.
• +In der mit Everolimus behandelten Population (n = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• -In einer prospektiven offenen Phase-II-Studie in 28 Patienten wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen untersucht, das mediane Alter war 11 Jahre (Bereich 3 bis 34), 61% der Patienten waren männlich. Eines der Aufnahmekriterien war der radiologische Nachweis eines fortschreitenden Wachstums des SEGA.
• +In einer prospektiven offenen Phase-II-Studie in 28 Patienten wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen untersucht, das mediane Alter war 11 Jahre (Bereich 3 bis 34), 61% der Patienten waren männlich. Eines der Aufnahmekriterien war der radiologische Nachweis eines fortschreitenden Wachstums des SEGA.
• -Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um > 75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um > 50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7 – 83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• -Im Mittel nahm die SEGA Grösse von 2.45 cm3 (0.49-14.23) auf 1.30 cm3 bei Monat 6 ab. Der Unterschied war mit p<0.001 signifikant. Der Effekt auf die SEGA Volumenreduktion hielt während der Langzeitbeobachtung bis zum Monat 60 an.
• -Die Angiofibrome des Gesichts besserten sich bei 86.7% der Patienten bis Monat 6.
• -Bei 16 Patienten wurde bei Baseline und an Monat 6 die Häufigkeit der refraktären epileptischen Anfälle per Video EEG aufgezeichnet.
• -9 Patienten hatten eine Reduktion der Häufigkeit von refraktären epileptischen Anfällen, 6 keine Änderung und 1 eine Zunahme. Auch die Zahl der Patienten mit täglichen epileptischen Anfällen reduzierte sich von 7/26 auf 2/25 Patienten.
• +Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um > 75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um > 50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7 – 83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• +Im Mittel nahm die SEGA Grösse von 2.45 cm3 (0.49-14.23) auf 1.30 cm3 bei Monat 6 ab. Der Unterschied war mit p<0.001 signifikant. Der Effekt auf die SEGA Volumenreduktion hielt während der Langzeitbeobachtung bis zum Monat 60 an.
• +Die Angiofibrome des Gesichts besserten sich bei 86.7% der Patienten bis Monat 6.
• +Bei 16 Patienten wurde bei Baseline und an Monat 6 die Häufigkeit der refraktären epileptischen Anfälle per Video EEG aufgezeichnet.
• +9 Patienten hatten eine Reduktion der Häufigkeit von refraktären epileptischen Anfällen, 6 keine Änderung und 1 eine Zunahme. Auch die Zahl der Patienten mit täglichen epileptischen Anfällen reduzierte sich von 7/26 auf 2/25 Patienten.
• -Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• +Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• -Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde. In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Probanden bei Probanden mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde. In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Probanden bei Probanden mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Votubia Tabletten war die Cmin von Everolimus im Dosisbereich zwischen 1.35 mg/m2 und 14.4 mg/m2 ungefähr dosisproportional.
• +Bei Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Votubia Tabletten war die Cmin von Everolimus im Dosisbereich zwischen 1.35 mg/m2 und 14.4 mg/m2 ungefähr dosisproportional.
• -In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance gefunden.
• +In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance gefunden.
• -Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.
• +Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.
• -·Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in eine 10 ml-Spritze zum Einmalgebrauch gegeben. Maximal 10 mg pro Spritze. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss eine zusätzliche Spritze vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
• -·Ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die Spritze aufziehen.
• -·Die gefüllte Applikationsspritze wird mit der Öffnung nach oben 3 Minuten aufrecht in ein Glas gestellt, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
• -·Die Applikationsspritze wird unmittelbar vor der Verabreichung vorsichtig fünfmal gedreht.
• -·Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die gleiche Spritze aufziehen. Der Inhalt wird sanft geschwenkt, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Inhalt verabreicht.
• -·Nach Gebrauch ist die Spritze zu entsorgen und für die Zubereitung der nächsten Dosis eine neue Spritze zu gebrauchen.
• +-Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in eine 10 ml-Spritze zum Einmalgebrauch gegeben. Maximal 10 mg pro Spritze. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss eine zusätzliche Spritze vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
• +-Ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die Spritze aufziehen.
• +-Die gefüllte Applikationsspritze wird mit der Öffnung nach oben 3 Minuten aufrecht in ein Glas gestellt, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
• +-Die Applikationsspritze wird unmittelbar vor der Verabreichung vorsichtig fünfmal gedreht.
• +-Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die gleiche Spritze aufziehen. Der Inhalt wird sanft geschwenkt, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Inhalt verabreicht.
• +-Nach Gebrauch ist die Spritze zu entsorgen und für die Zubereitung der nächsten Dosis eine neue Spritze zu gebrauchen.
• -·Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in ein kleines Trinkglas (maximale Grösse 100 ml) mit ungefähr 25 ml Wasser gegeben. Maximal 10 mg pro Glas. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss ein zusätzliches Glas vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
• -·3 Minuten warten, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
• -·Der Inhalt des Glases wird unmittelbar vor der Einnahme vorsichtig mit einem Löffel umgerührt.
• -·Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 25 ml Wasser in das Glas geben und mit dem gleichen Löffel umrühren, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Glasinhalt verabreicht.
• +-Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in ein kleines Trinkglas (maximale Grösse 100 ml) mit ungefähr 25 ml Wasser gegeben. Maximal 10 mg pro Glas. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss ein zusätzliches Glas vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
• +-3 Minuten warten, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
• +-Der Inhalt des Glases wird unmittelbar vor der Einnahme vorsichtig mit einem Löffel umgerührt.
• +-Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 25 ml Wasser in das Glas geben und mit dem gleichen Löffel umrühren, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Glasinhalt verabreicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.