• +Xalkori ist für die Behandlung von Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.
• -Vor Therapiebeginn sollte die Diagnose ALK-positiver NSCLC gesichert werden.
• -Die Untersuchung auf ALK-positiven NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, die in der Anwendung der entsprechenden Technologie ausgewiesene Erfahrung haben. Eine unsachgemässe Durchführung der Untersuchung kann unzuverlässige Ergebnisse zur Folge haben.
• +Vor Therapiebeginn muss entweder die Diagnose ALK-positiver oder ROS1-positiver NSCLC gesichert werden.
• +Die Untersuchung auf ALK- oder ROS1-positiven NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, die in der Anwendung der entsprechenden Technologie ausgewiesene Erfahrung haben. Eine unsachgemässe Durchführung der Untersuchung kann unzuverlässige Ergebnisse zur Folge haben.
• -b NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events
• +b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Startdosierung notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik – Abschnitt Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Startdosierung notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik – Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).
• -Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 (0.1%) der 1669 Patienten auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3× ULN und des Gesamtbilirubins >2× ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2× ULN). Bei 184 (11.3%) respektive 93 (5.7%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 (0.1%) der 1'722 Patienten auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3× ULN und des Gesamtbilirubins >2× ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2× ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Crizotinib war bei Patienten in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1669 (1.6%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Crizotinib war bei Patienten in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es besteht eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und QT Verlängerungen. Bei 32 von 1560 Patienten (2.1%) wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 76 von 1520 Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (N=52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• +Es besteht eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und QT Verlängerungen. Bei 34 von 1'619 Patienten (2.1%) wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt.
• +In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• -In klinischen Studien wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt. Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosismodifikation»).
• +In klinischen Studien wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 Patienten (16%) hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt. Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• -Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfeldausfall und Diplopie traten bei 62.2% der Patienten auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.
• +Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfeldausfall und Diplopie traten bei 63.0% der Patienten auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation. Diese waren in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3-4 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Übelkeit und Erbrechen war 4 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.
• +Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation. Diese waren in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Übelkeit und Erbrechen war 3, von Diarrhoe 13 und von Obstipation 17 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.
• -In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 50 von 1669 Patienten (3%) komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
• +In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 52 von 1'722 Patienten (3%) komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
• -Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUC von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.
• +Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUC von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-Fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.
• -Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib um das 3.2-fache bzw. 1.4-fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.
• +Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib um das 3.2-Fache bzw. 1.4-fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.
• -Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinibexposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• +Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• -In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität, aber keine Teratogenität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie und während mindestens 90 Tagen nach Therapie-Ende geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität, aber keine Teratogenität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie und während mindestens 90 Tagen nach Therapie-Ende geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Crizotinib-Exposition von 1669 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC in den randomisierten Phase 3 Studien 1007 oder 1014, oder in den einarmigen Studien 1001 oder 1005 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Diese Patienten erhielten eine Startdosis von 250 mg zweimal täglich.
• -Die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1014 betrug 47 Wochen bei Patienten im Crizotinib-Arm (n=171) und 23 Wochen bei Crossover Patienten (n=109). In Studie 1007 (n=172) betrug sie 48 Wochen, in Studie 1001 (n=154) 57 Wochen und in Studie 1005 (n=1063) 45 Wochen.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT Intervall Verlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen (62%), Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, verminderter Appetit, Erschöpfung, Schwindel und Neuropathie.
• +Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Crizotinib-Exposition von insgesamt 1722 Patienten: 1669 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC in den randomisierten Phase 3 Studien 1007 oder 1014, oder in den einarmigen Studien 1001 oder 1005 sowie 53 Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC in der einarmigen Studie 1001 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»). Diese Patienten erhielten eine Startdosis von 250 mg zweimal täglich. Die Sicherheitsdaten aus der Studie OO12-01 wurden in nachfolgender Übersicht nicht miteingeschlossen, wobei diese Daten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Crizotinib übereinstimmen.
• +Für Patienten mit ALK-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1014 47 Wochen bei Patienten im Crizotinib-Arm (n = 171) und 23 Wochen bei Crossover Patienten (n = 109). In Studie 1007 (n = 172) betrug sie 48 Wochen, in Studie 1001 (n = 154) 57 Wochen und in Studie 1005 (n = 1'063) 45 Wochen.
• +Für Patienten mit ROS1-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1001 (n = 53) 101 Wochen.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit entweder ALK- oder ROS1 positivem, fortgeschrittenem NSCLC waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT Intervall Verlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen (63%), Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, Erschöpfung, verminderter Appetit, Schwindel und Neuropathie.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0.1% und <1%), selten (≥0.01% und <0.1%), sehr selten (<0.01%).
• +Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Neutropenie (21.9%; einschliesslich febrile Neutropenie, Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl), Leukopenie (14.8%; einschliesslich Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl).
• +Sehr häufig: Neutropenie (21.7%; einschliesslich febrile Neutropenie, Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl), Leukopenie (14.5%; einschliesslich Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (29.8%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (29.7%).
• -Sehr häufig: Schwindel (25.2%; einschliesslich Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, orthostatischer Schwindel, Präsynkope), Neuropathie (25.1%; einschliesslich brennendes Gefühl, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörungen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hypotonus, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorimotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Fibularisparalyse, Polyneuropathie, Gefühlsstörungen), brennendes Gefühl auf der Haut, Dysgeusie (21.1%).
• +Sehr häufig: Schwindel (25.7%; einschliesslich Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, orthostatischer Schwindel, Präsynkope), Neuropathie (25.3%; einschliesslich brennendes Gefühl, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörungen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hypotonus, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Fibularisparalyse, Polyneuropathie, Gefühlsstörungen), brennendes Gefühl auf der Haut, Dysgeusie (21.1%).
• -Sehr häufig: Sehstörungen (62.2%; einschliesslich Diplopie, Halosehen, Photophobie, Photopsie, Verschwommensehen, reduzierte Sehschärfe, abnormal helles Sehen, Gesichtsfeldausfall, eingeschränkte Sehkraft, Glaskörpertrübung). Die Sehstörungen traten im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auf. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.
• +Sehr häufig: Sehstörungen (63.0%; einschliesslich Diplopie, Halosehen, Photophobie, Photopsie, Verschwommensehen, reduzierte Sehschärfe, abnormal helles Sehen, Gesichtsfeldausfall, eingeschränkte Sehkraft, Glaskörpertrübung). Die Sehstörungen traten im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auf. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.
• -Sehr häufig: Bradykardie (12.3%; einschliesslich Bradykardie, erniedrigte Herzfrequenz, Sinusbradykardie).
• +Sehr häufig: Bradykardie (12.7%; einschliesslich Bradykardie, erniedrigte Herzfrequenz, Sinusbradykardie).
• -Sehr häufig: Übelkeit (56.5%), Diarrhoe (54.3%), Erbrechen (50.7%), Obstipation (43.1%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (56.6%), Diarrhoe (54.0%), Erbrechen (50.8%), Obstipation (43.1%).
• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (32.0%; einschliesslich Erhöhung der Alaninaminotransferase 28.8% [Grad 3 7.5%, Grad 4 1.6%], Aspartataminotransferase 22.1% [Grad 3 3.7%, Grad 4 0.5%], Gammaglutamyltransferase, Leberenzyme; abnormale Leberfunktion, abnormaler Leberfunktionstest, Erhöhung der Transaminasen).
• -Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase [Grad 3-4 1.0%].
• +Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (32.1%; einschliesslich Erhöhung der Alaninaminotransferase 28.7% [Grad 3: 7.4%, Grad 4: 1.5%], Aspartataminotransferase 22.2% [Grad 3: 3.7%, Grad 4: 0.5%], Gammaglutamyltransferase, Leberenzyme; abnormale Leberfunktion, abnormaler Leberfunktionstest, Erhöhung der Transaminasen).
• +Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase [Grad 3-4: 0.9%].
• -Erkrankungen des Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (12.8%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Komplizierte Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Anstieg der Kreatininwerte im Blut/reduzierte Kreatinin-Clearance.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (13.2%).
• +Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
• +Häufig: Komplizierte Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Anstieg der Kreatininwerte im Blut / reduzierte Kreatinin-Clearance.
• -Sehr häufig: Ödeme (48.8%; einschliesslich Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokale Schwellungen, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem), Erschöpfung (29.8%), Asthenie (13.5%).
• +Sehr häufig: Ödeme (47.3%; einschliesslich Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokale Schwellungen, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem), Erschöpfung (29.8%), Asthenie (13.4%).
• -Im Rahmen von klinischen Studien (n=1669) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Rahmen von klinischen Studien (n = 1'722) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätze glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m² (n=1681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m² (n=1499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m², n=1338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m², n=315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m² (n=123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m²) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m²) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m2) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m2) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs. Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte bei Mäusen, die ALK Fusionsprotein exprimierende Tumorxenografte trugen, eine antitumorale Wirksamkeit.
• +Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs. Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte bei Mäusen, die ALK Fusionsprotein exprimierende Tumorxenografte trugen, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt.
• -Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur systemischen Erstlinienbehandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in einer offenen, multizentrischen, multinationalen randomisierten Phase-3-Studie (1014; n=343) untersucht.
• +Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur systemischen Erstlinienbehandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in einer offenen, multizentrischen, multinationalen randomisierten Phase-3-Studie (1014; n = 343) untersucht.
• -Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n=171 Patienten behandelt, und im Vergleichsarm n=91 mit Pemetrexed 500 mg/m2 kombiniert mit Cisplatin 75 mg/m2 respektive n=78 kombiniert mit Carboplatin mit angestrebtem AUC-Wert von 5 oder 6 mg/ml min i.v. alle 21 Tage für maximal 6 Zyklen. Drei der 343 randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung (1 im Crizotinib-Arm, 2 im Chemotherapie-Arm).
• +Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n = 171 Patienten behandelt, und im Vergleichsarm n = 91 mit Pemetrexed 500 mg/m2 kombiniert mit Cisplatin 75 mg/m2 respektive n = 78 kombiniert mit Carboplatin mit angestrebtem AUC-Wert von 5 oder 6 mg/ml min i.v. alle 21 Tage für maximal 6 Zyklen. Drei der 343 randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung (1 im Crizotinib-Arm, 2 im Chemotherapie-Arm).
• -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 10.9 Monaten vs. 7.0 Monaten (HR 0.45, [95% CI: 0.35, 0.60; p<0.0001]). Bei Pemetrexed/Cisplatin betrug das mediane PFS 6.9 Monate und bei Pemetrexed/Carboplatin 7.0 Monate.
• +Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 10.9 Monaten vs. 7.0 Monaten (HR 0.45, (95% CI: 0.35, 0.60; p<0.0001). Bei Pemetrexed/Cisplatin betrug das mediane PFS 6.9 Monate und bei Pemetrexed/Carboplatin 7.0 Monate.
• -Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n=132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n=131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; P<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n=39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n=40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p=0.0004).
• -Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane TTP 13.7 Monate im Crizotinib-Arm und 8.1 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI 0.32, 0.61; p<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane TTP für Patienten im Crizotinib-Arm 10 Monate und im Chemotherapie-Arm 5.4 Monate betrug (HR 0.41, 95% CI 0.23, 0.73; p=0.0010).
• -Das mediane IC-TTP bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline war zum Zeitpunkt der Hauptanalyse in beiden Armen noch nicht erreicht (HR 0.69, 95% CI: 0.33, 1.45; p=0.1617). Bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane IC-TTP 15.7 Monate im Crizotinib-Arm vs. 12.5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.45, 95% CI 0.19, 1.07; 1-sided p-value=0.0315).
• +Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n = 132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; P<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n = 39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p = 0.0004).
• +Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane TTP 13.7 Monate im Crizotinib-Arm und 8.1 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI 0.32, 0.61; p<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane TTP für Patienten im Crizotinib-Arm 10 Monate und im Chemotherapie-Arm 5.4 Monate betrug (HR 0.41, 95% CI 0.23, 0.73; p = 0.0010).
• +Das mediane IC-TTP bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline war zum Zeitpunkt der Hauptanalyse in beiden Armen noch nicht erreicht (HR 0.69, 95% CI: 0.33, 1.45; p=0.1617). Bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane IC-TTP 15.7 Monate im Crizotinib-Arm vs. 12.5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.45, 95% CI 0.19, 1.07; 1-sided p-value = 0.0315).
• -Unkontrollierte Phase II Studien
• +Unkontrollierte Studien
• -A8081001
• +A8081001 (Phase I)
• -A8081005
• +A8081005 (Phase II)
• -Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n=172 Patienten und im Vergleichsarm mit Pemetrexed 500 mg/m2 n=99 respektive Docetaxel 75 mg/m2 n=72 i.v. alle 21 Tage behandelt. Vier der randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung.
• +Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n = 172 Patienten und im Vergleichsarm mit Pemetrexed 500 mg/m2 n = 99 respektive Docetaxel 75 mg/m2 n = 72 i.v. alle 21 Tage behandelt. Vier der randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung.
• -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 7.7 Monaten vs. 3.0 Monaten (HR 0.487, (95% CI: 0.371, 0.638; p<0.0001). Bei Pemetrexed betrug das mediane PFS 4.2 Monate und bei Docetaxel 2.6 Monate.
• +Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 7.7 Monaten vs. 3.0 Monaten (HR 0.487, [95% CI: 0.371, 0.638; p<0.0001]). Bei Pemetrexed betrug das mediane PFS 4.2 Monate und bei Docetaxel 2.6 Monate.
• +ROS1-positiver NSCLC
• +Unkontrollierte Studien
• +A8081001 (Phase I)
• +Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde in der multizentrischen, nicht kontrollierten Studie 1001 untersucht. Vor Einschluss in die Studie musste ein ROS1-positiver Tumor nachgewiesen werden, was bei den meisten Patienten mittels FISH erfolgte. Insgesamt wurden 53 ROS1-positive Patienten in die Studie eingeschlossenen, wobei 46 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 7 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Untersucher bewertete ORR gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 101 Wochen. Es gab 5 Fälle mit komplettem Ansprechen und 32 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 70% (95% CI: 56%, 82%) ergibt. Das mediane PFS zum Zeitpunkt des Data-Cutoff war 19.3 Monate (95% CI: 14.8, nicht erreicht).
• +Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.
• +OO12-01 (Phase II)
• +Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde auch in einer multizentrischen, nicht kontrollierten Studie OO12-01 bei ostasiatischen Patienten untersucht. Vor Einschluss von Patienten in die Studie musste mittels eines validierten Amoy RT-PCR Testverfahrens nachgewiesen werden, dass ihr Tumor ROS1-positiv ist. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden 127 Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem NSCLC mit Crizotinib behandelt, wobei 103 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 24 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 34 Wochen. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden noch 80 Patienten (63%) mit Crizotinib behandelt. Es gab 14 Fälle mit komplettem Ansprechen und 74 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 63.3% (95% CI: 60.5%, 77.2%) ergibt. Das mediane PFS war 13.4 Monate (95% CI: 10.2, nicht erreicht).
• +
• -Von den 171 mit Crizotinib behandelten Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1014 waren 22 (13%) und von den 109 Crossover Patienten aus dem Chemotherapie Arm, die mit Crizotinib behandelt wurden, 26 (24%) ≥65 Jahre. Von den 172 mit Crizotinib behandelten Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1007 waren 27 (16%) ≥65 Jahre. Von den 154 Patienten in Studie 1001 waren 22 (14%) ≥65 Jahre. Von den 1063 Patienten in Studie1005 waren 173 (16%) ≥65 Jahre. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war vergleichbar bei Patienten unter und über 65 Jahren, mit Ausnahme von Ödem und Obstipation, welche in Studie 1014 häufiger bei Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• +Von den 171 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1014 waren 22 (13%) und von den 109 Crossover Patienten aus dem Chemotherapie Arm, die mit Crizotinib behandelt wurden, 26 (24%) ≥65 Jahre. Von den 172 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1007 waren 27 (16%) ≥65 Jahre. Von den 154 Patienten in Studie 1001 waren 22 (14%) und von den 1'063 Patienten in Studie1005 173 (16%) ≥65 Jahre. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war vergleichbar bei ALK-positiven Patienten unter und über 65 Jahren, mit Ausnahme von Ödem und Obstipation, welche in Studie 1014 häufiger bei Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• +Von den 53 ROS1positiven Patienten in Studie 1001 waren 15 (28%) ≥65 Jahre.
• +
• -Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUC um 79% und Cmax um 34%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosismodifikation»).
• +Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUC um 79% und Cmax um 34%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit – Ältere Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Ältere Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte AUC (95% CI) im Steady State für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n=523) 23-37% höher war als bei nicht-asiatischen Patienten (n=691).
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte AUC (95% CI) im Steady State für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) 23-37% höher war als bei nicht-asiatischen Patienten (n = 691).
• -Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und cardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.
• +Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und kardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.
• -Kapseln 200 mg, 250 mg: 60 [A]
• +Kapseln 200 mg, 250 mg: 60. [A]
• -Dezember 2016.
• -LLD V020
• +März 2017.
• +LLD V025