• -Diarrhoe Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%.2. Episode: Reduktion der
• +Diarrhoe Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%. 2. Episode: Reduktion der
• -Diarrhoe Grad 4 1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und der 5-FU-Dosis um 20%.2. Episode:
• +Diarrhoe Grad 4 1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und der 5-FU-Dosis um 20%. 2. Episode:
• -Stomatitis Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%.2. Episode: Keine weitere Gabe
• - von 5-FU in allen folgenden Zyklen.3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis
• +Stomatitis Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%. 2. Episode: Keine weitere Gabe
• + von 5-FU in allen folgenden Zyklen. 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis
• -Stomatitis Grad 4 1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU in allen folgenden Zyklen.2. Episode:
• - Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.
• +Stomatitis Grad 4 1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU in allen folgenden Zyklen. 2.
• + Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.
• -erhielten. (TAX316) Docetaxel 75 mg/m2 + Doxorubicin 50
• -mg/m2 + Cyclophosphamid 500 mg/m2.
• -Art des Ereignissesn=744 Persistierend vom Am Ende des Nachbeob
• - Behandlungs- bis achtungszeitraums
• - zum Nachbeobachtungs vorhanden:n (%)
• - zeitraum:n (%)
• -Alopezie 687 (92,3) 29 (3,9)
• -Asthenie 236 (31,7) 29 (3,9)
• -Amenorrhö 202 (27,2) 121 (16,3)
• -Lymphödem 11 (1,5) 6 (0,8)
• -Peripheres Ödem 119 (16,0) 19 (2,6)
• -Periphere sensorische Neuropathie 84 (11,3) 10 (1,3)
• +erhielten. (TAX316) Docetaxel 75 mg/m2 + Doxorubicin
• +50 mg/m2 + Cyclophosphamid 500 mg/m2.
• +Art des Ereignisses n=744 Persistierend vom Am Ende des Nachbeob
• + Behandlungs- bis zum achtungszeitraums
• + Nachbeobachtungszeitr vorhanden: n (%)
• + aum: n (%)
• +Alopezie 687 (92,3) 29 (3,9)
• +Asthenie 236 (31,7) 29 (3,9)
• +Amenorrhö 202 (27,2) 121 (16,3)
• +Lymphödem 11 (1,5) 6 (0,8)
• +Peripheres Ödem 119 (16,0) 19 (2,6)
• +Periphere sensorische Neuropathie 84 (11,3) 10 (1,3)
• -Die Recall-Reaktion an der Injektionsstelle ( "injection site recall reaction" ) ist ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer fru
• +Die Recall-Reaktion an der Injektionsstelle ( "injection site recall reaction" ) ist ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle. Diese Reaktion wurde an einer früheren Extravasationsstelle beobachtet.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Es wurde über Fälle von Myositis im Zusammenhang mit Docetaxel berichtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Überdosierung
• +Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Behandlung
• +Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel im Falle einer Überdosierung zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen müssen engmaschig überwacht werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls sind weitere geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +L01CD02
• +Wirkungsmechanismus
• +Der Wirkstoff von Docetaxel Fresenius, Docetaxel, gehört zur Substanzklasse der Taxoiden. Docetaxel ist ein Antineoplastikum, das die Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli fördert. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
• +In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, das für die lebenswichtigen Zellfunktionen der Mitose und der Interphase entscheidend ist.
• +Pharmakodynamik
• +In vitro hat sich Docetaxel in klonogenen Assays gegenüber mehreren tierischen und menschlichen Tumorzelllinien sowie gegenüber frisch biopsierten menschlichen Tumorzellen als zytotoxisch erwiesen.
• +Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Ferner zeigte Docetaxel eine Wirkung auf bestimmte, aber nicht alle Zelllinien, die durch das Multi-Drug-Resistance-Gen kodiert werden.
• +In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Klinische Daten bei der Behandlung von Brustkrebs
• +Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid (adjuvante Therapie)
• +In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1'491 Frauen mit nodal-positivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation eingeleitet und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9%) oder Quadrantenresektion (24,9%) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC-Gruppe (n=745) bei 23,1% und in der FAC-Gruppe (n=746) bei 30,4% der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5% der Rezidivrate, davon n=7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis (Hazard-Ratio) 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88), p=0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1-3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Karnofsky-Index von 100% aufwiesen und eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patientinnen ihre 10-Jahres-Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patientinnen, zu denen der Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäres Kriterium für die Wirksamkeit das Gesamtüberleben (OS). Die Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39% vs. 45%), was einer absoluten Risikominderung um 6% (p=0,0043) entspricht.
• +Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76% vs. 68%), was einer Reduktion des absoluten Sterberisikos um 7% (p=0,002) entspricht.
• +Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC→TH) oder Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) (adjuvante Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren)
• +Untersucht wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab bei der adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren (Lymphknoten-positiv und negativ für Lymphknoten mit hohem Risiko). Insgesamt wurden 3'222 Patientinnen randomisiert und 3'174 mit AC-T im Vergleich zu AC→TH oder TCH behandelt.
• +-AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m2 Docetaxel (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung wird alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v. Infusion) verabreicht.
• +-TCH: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Initialdosis in einer 90-minütigen i.v.-Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion, einmal pro Woche ab dem 8. Tag bis 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus.Am 2. Tag des 1. Zyklus und anschliessend jeweils am 1. Zyklustag werden 75 mg/m2 Docetaxel in einer einstündigen i.v.-Infusion verabreicht, gefolgt von Carboplatin (AUC 6 mg/ml/min) in einer 30- bis 60-minütigen i.v.-Infusion. Insgesamt finden 6 Zyklen mit Docetaxel und Carboplatin statt. Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und anschliessend für 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion verabreicht.
• +-AC-T (Kontrollarm): 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen, gefolgt von 100 mg/m2 Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion alle 3 Wochen während 4 Zyklen.
• +Die Ergebnisse der nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten erstellten zweiten Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH-Schema als adjuvante Therapie bei Patienten mit HER2-positivem, operablem Brustkrebs, im Vergleich zum Kontrollarm (AC-T) sowohl das krankheitsfreie Überleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 bzw. 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.
• +Der bei der Gesamtpopulation beobachtete Nutzen ist unabhängig vom Lymphknotenstatus und bleibt in den Untergruppen bestehen.
• +Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin
• +In einer grossen randomisierten Phase-III-Studie, in die 429 Patientinnen mit einer zuvor unbehandelten metastasierten Erkrankung aufgenommen worden waren, wurde die Kombination 50 mg/m2 Doxorubicin plus 75 mg/m2 Docetaxel alle 3 Wochen mit der Kombination 60 mg/m2 Doxorubicin plus 600 mg/m2 Cyclophosphamid alle 3 Wochen verglichen.
• +-Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (37,3 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (31,9 Wochen), p=0,0138.
• +-Die Gesamtansprechrate lag im Docetaxel-Arm (59,3%) signifikant höher als im Kontrollarm (46,5%), p=0,009.
• +-Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (25,6 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (23,7 Wochen), p=0,0479.
• +Docetaxel als Monotherapie
• +Zwei randomisierte Phase-III-Studien mit Docetaxel umfassten 326 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, bei denen die Therapie mit Alkylanzien versagt hatte, und 392 Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit einem Anthrazyklin versagt hatte. Patientinnen, bei denen Alkylanzien versagt hatten, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3 Wochen).
• +Während die Gesamtüberlebenszeit (15 vs. 14 Monate, p=0,38) und die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (27 vs. 23 Wochen, p=0,54) vergleichbar waren, erhöhte Docetaxel die Ansprechrate (52% vs. 37%, p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Ansprechen (12 vs. 23 Wochen, p=0,007).
• +Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33% vs. 12%, p<0,0001) und verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p=0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p=0,01).
• +Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien beobachtet wurde (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab
• +Siehe Fachinformation von Trastuzumab.
• +Docetaxel in Kombination mit Capecitabin
• +In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen sowie mit 1'250 mg/m2 Capecitabin 2 x täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause, behandelt. 256 Patientinnen wurden nach Randomisierung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7-8 Zyklen).
• +-Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) betrug 186 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 128 Tage bei Docetaxel als Monotherapie (p<0,0001).
• +-Das mittlere Überleben betrug 418 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 338 Tage bei Docetaxel als Monotherapie.
• +-Die Gesamtansprechrate in der randomisierten Population (Auswertung durch Prüfarzt) lag bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin mit 41,6% höher als bei Docetaxel allein (29,7%). Dies wurde von einem unabhängigen Review Komitee bestätigt (32,2% versus 23,1%; p=0,025).
• +Klinische Daten bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom
• +Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien
• +In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 1'218 Patienten mit nicht-resezierbarem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB oder IV, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, entweder in den Tax/Cis-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30-60 Minuten alle 3 Wochen), den Tax/Carbo-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg/ml × min) über 30-60 min alle 3 Wochen) oder den Vin/Cis-Kontrollarm (25 mg/m² Vinorelbin über 6-10 min am 1., 8., 15. und 22. Tag eines 4-wöchentlichen Zyklus, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am 1. Tag) aufgenommen.
• +Die Überlebensdauer als der Hauptwirksamkeitsendpunkt war im Tax/Cis-Arm länger als im Vin/Cis-Kontrollarm (11,3 vs. 10,1 Monate, p=0,044). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 46% vs. 41% und die 2-Jahres-Überlebensrate 21% vs. 14%. Die Ansprechrate lag im Tax/Cis-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (31,6% vs. 24,5%, p=0,029). Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung ergab zwischen den beiden Gruppen keinen signifikanten Unterschied (22 vs. 23 Wochen, p=0,617).
• +Die globale Lebensqualität (p=0,064) hat sich im Tax/Cis-Arm gegenüber dem Kontrollarm gebessert. Die Patienten benötigten zwar in beiden Armen die gleiche Menge Analgetika, erreichten aber im Tax/Cis-Arm eine bessere Schmerzkontrolle (p=0,033), verloren weniger Gewicht (p<0,001) und zeigten einen besseren Karnofsky-Index (p=0,028).
• +Der Tax/Carbo-Arm war dem Tax/Cis-Arm in der Wirksamkeit unterlegen.
• +Docetaxel als Monotherapie
• +Eine offene Studie an 373 Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, bei denen eine andere Chemotherapie versagt hatte, verglich 75 mg/m2 Docetaxel, 100 mg/m2 Docetaxel und Vinorelbin (bzw. Ifosfamid bei mit Vinorelbin vorbehandelten Patienten). In Bezug auf die Wirksamkeitsendpunkte Überleben (5,5 vs. 5,7 vs. 5,6 Monate) und Ansprechrate (10,5% vs. 6,5% vs. 0,8%) zeigte sich nur bei der Ansprechrate ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede beim 1-Jahres-Überleben, bei der Ansprechdauer und bei der Zeit bis zum Fortschreiten (ITT-Analyse). Allerdings ergab sich im 1-Jahres-Überleben nach Zensierung jener Patienten, die auf eine andere Therapie gewechselt waren, mit 32% vs. 10% ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Im Gesamtüberleben der so zensierten Patienten zeichnete sich mit 6,5 vs. 5,4 Monaten eine Tendenz zu einem besseren Überleben ab. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den beiden Docetaxel-Dosen 100 mg/m2 und 75 mg/m2, aber eine deutlich höhere Rate an schweren Nebenwirkungen bei der Dosis von 100 mg/m2, die sogar häufiger zu vorzeitigen Studienabbrüchen Anlass gab. Bei dieser Dosis wurde sehr viel häufiger G-CSF eingesetzt.
• +Klinische Daten zur Behandlung von Prostatakarzinomen
• +In einer Phase-III-Studie wurden 1'006 Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom randomisiert; sie erhielten entweder 75 mg/m² Docetaxel (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen), 30 mg/m² Docetaxel (i.v. wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen) oder 12 mg/m² Mitoxantron (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen). Alle 3 Gruppen wurden zugleich kontinuierlich mit 5 mg Prednison/Prednisolon p.o. zweimal täglich behandelt. Patienten, die mit Docetaxel alle 3 Wochen behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere Überlebensdauer als diejenigen, die mit Mitoxantron behandelt wurden (18,9 vs. 16,5 Monate, p=0,009). Die wöchentliche Behandlung mit Docetaxel ergab keinen signifikanten Überlebensvorteil (17,4 vs. 16,5 Monate, p=0,362).
• +Klinische Daten zur Behandlung von Magenkarzinomen
• +Es wurde eine offene, multizentrische, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, und die sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 (KPS: Karnofsky-Index) entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (1'000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt.
• +Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen beim TCF-Arm und 4 Wochen beim CF-Arm. Die mittlere Anzahl Zyklen, die pro Patient verabreicht wurden, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1 bis 16) beim TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 bis 12) beim CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Fortschreiten (time to progression (TTP)).
• +Die Zeit bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95%-KI 1,19, 1,83; p<0,001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p=0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7% im TCF-Arm gegenüber 25,4% im CF-Arm (p=0,01).
• +Klinische Daten zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im HNO-Bereich
• +Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• +In einer Phase-III-Studie (Tax 323) wurden 358 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) am 1. Tag, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion während 5 Tagen. Die Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich während 5 Tagen (CF). Dieses Schema wurde in 4 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie wurden im Abstand von mindestens 4 und höchstens 7 Wochen progressionsfreie Patienten während 7 Wochen mit Radiotherapie (RT) behandelt (PF/RT).
• +Empfohlen wurden insgesamt 70 Gy für die beschleunigte und 74 Gy für die hyperfraktionierte Radiotherapie.
• +Eine chirurgische Resektion im Anschluss an die Chemotherapie war zulässig, sowohl vor als auch nach der Radiotherapie. Die Patienten im TPF-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika, und zwar 500 mg Ciprofloxacin 2 x täglich oral während 10 Tagen, jeweils ab dem 5. Zyklustag.
• +Das progressionsfreie Überleben (PFS) als primärer Endpunkt war beim TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm verlängert, p=0,0042 (mittleres PFS: 11,4 Monate vs. 8,3 Monate), bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-Arm signifikant länger als im CF-Arm (mittleres Gesamtüberleben: 18,6 vs. 14,5 Monate) mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 28%; p=0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm 67,8% im Vergleich zu 53.6% im CF-Arm (p=0,006).
• +Induktionschemotherapie gefolgt von Chemoradiotherapie
• +In der Tax324-Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Studienpopulation schloss Patienten mit technisch nicht resektablem Tumor, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung und Patienten mit geplanter Organerhaltung mit ein. Als primärer Endpunkt galt das Gesamtüberleben. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als i.v.-Infusion am 1. Tag, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion, gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Das Schema wurde in 3 Zyklen alle 3 Wochen wiederholt. Nach Ablauf von mindestens 3 und höchstens 8 Wochen erhielten alle progressionsfreien Patienten 7 Wochen lang eine Radiotherapie von 70 Gy. Während der Radiotherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige i.v.-Infusion verabreicht, insgesamt maximal 7 Dosen. Sämtliche Patienten im Docetaxel-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Das Gesamtüberleben als primärer Endpunkt war im Docetaxel-Arm signifikant länger als im PF-Arm (70,6 Monate gegenüber 30,1 Monaten, p=0,006, RR = 0,70, 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) = 0,54–0,90) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 41,9 Monaten. Das progressionsfreie Überleben als sekundärer Endpunkt ergab eine 29%-ige Verminderung des Progressions- bzw. Sterberisikos sowie eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Überlebens um 22 Monate (35,5 Monate im TPF-Arm gegenüber 13,1 Monaten im PF-Arm). Mit RR = 0,71; 95%-KI 0,56–0,90; p=0,004 wurde die statistische Signifikanz erreicht.
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in Phase-I-Studien bei Krebspatienten nach Gabe von 20-115 mg/m² ermittelt. Der Verlauf der Plasmaspiegel ist dosisunabhängig und entspricht einem 3-Kompartiment-Modell.
• +Distribution
• +Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v.-Infusion beträgt die Cmax 3,7 µg/ml und die Fläche unter der Kurve (AUC) 4,6 h × µg/ml. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und hat eine lange intrazelluläre Verweildauer. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 113 l. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.
• +Metabolismus
• +Docetaxel wird durch Oxidation der Tertiärbutylester-Gruppe metabolisiert. Innerhalb von 7 Tagen nach einer Docetaxel-Infusion werden 6% einer Dosis im Urin und 75% in den Faeces ausgeschieden. 80% der in den Faeces nachgewiesenen Radioaktivität treten in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Hauptmetaboliten und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur in sehr geringen Mengen (ca. 8%) als unveränderte Substanz auf. Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Isoenzyme der Unterfamilie des Cytochroms P450-3A am Metabolismus von Docetaxel beteiligt sind.
• +Elimination
• +Die Kinetik von Docetaxel entspricht einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 4 min, 36 min bzw. 11,1 Stunden für die Phasen α, β und γ (terminale Phase) bei Probenahmen bis zu 24 Stunden. Eine zusätzliche Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Docetaxel in ähnlichen Dosen (35-100 mg/m2) bei Patienten, jedoch über ein längeres Zeitintervall (>22 Tage), ergab eine längere mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 91 Stunden (Durchschnittsintervall von 61 bis 120 Stunden).
• +Die mittlere Gesamtkörper-Clearance für eine Docetaxel-Dosis von 100 mg/m² beträgt 21 l/h/m² (mit interindividuellen Schwankungen von ca. 50%).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten (n=23) mit erhöhten Leberwerten (ALAT, ASAT ≥1,5 x höher als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥2,5 x höher als der obere Normwert), ist die Clearance durchschnittlich um 27% erniedrigt (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es liegen hierzu keine Erfahrungen vor.
• +Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.
• +Ältere Patienten
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Docetaxel sind unabhängig von Alter und Geschlecht.
• +Präklinische Daten
• +Genotoxizität
• +Docetaxel hat sich in vitro beim Mikronukleus-Test und beim Chromosomenaberrationstest an CHO-K1-Zellen sowie in vivo beim Mikronukleus-Test bei Mäusen über einen aneugenen Mechanismus als genotoxisch erwiesen. Weder beim Ames-Test noch beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay konnte eine mutagene Wirkung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.
• +Kanzerogenität
• +Das kanzerogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Untersuchungen an Nagetieren wurden Anomalien an den Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Bislang sind keine bekannt. Trotzdem soll Docetaxel Fresenius nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Handhabung von Zytostatika
• +Für die Handhabung von Docetaxel Fresenius gelten sowohl bei der Herstellung der Infusionslösung als auch bei der Entsorgung toxischer Abfälle die Empfehlungen betreffend die Anwendung von Zytostatika.
• +Vorbereitung der Infusionslösung
• +Es muss keine Basislösung zubereitet werden. Die Konzentration beträgt 20 mg/ml. Docetaxel Fresenius i.v. erfordert kein vorheriges Verdünnen und kann direkt der Infusionslösung zugegeben werden.
• +Das erforderliche Volumen Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche injizieren, welche 250 ml 5%ige Glukose- oder 0,9%ige Natriumchloridlösung enthält.
• +Falls eine höhere Dosis als 180 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein grösseres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, damit eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.
• +Den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche von Hand durch Hin-und-her-Kippen mischen.
• +Das Docetaxel Fresenius-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss nach Verdünnen mit NaCl 0,9% oder 5%iger Glucose-Infusionslösung und bei einer Aufbewahrungstemperatur unterhalb 25°C innerhalb von 24 Stunden verwendet werden und als einstündige intravenöse Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden.
• +Die Haltbarkeit bei 2-8°C in NaCl 0,9% oder 5%iger Glucose-Infusionslösung beträgt 24 Stunden.
• +Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten müssen das Docetaxel Fresenius Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und die Docetaxel Fresenius Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, müssen verworfen werden.
• +Zulassungsnummer
• +62'537 (Swissmedic).
• +Packungen
• +Docetaxel Fresenius i.v. 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche 1 [A]
• +Docetaxel Fresenius i.v. 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche 1 [A]
• +Docetaxel Fresenius i.v. 120 mg/6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche 1 [A]
• +Docetaxel Fresenius i.v. 160 mg/8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche 1 [A]
• +Docetaxel Fresenius i.v. 180 mg/9 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche 1 [A]
• +Zulassungsinhaberin
• +Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.
• +Stand der Information
• +Oktober 2024.