• +Filmtabletten
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol); Titandioxid (E171); Macrogol; Talkum; Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132); Carnaubawachs
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol (PEG 3350), Talkum, Indigocarmin-Aluminiumlack (E132); Carnaubawachs
• +Granulat im Beutel
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Sucralose, Natriumdodecylsulfat
• +Filmtabletten
• +
• -Hellblaue ovale Tabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck „V 150“ in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in abgewandelter Kapselform).
• +Hellblaue ovale Tabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck „V 150“ in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in ovaler Form).
• +Granulat im Beutel
• +Kalydeco 50 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 50 mg Ivacaftor.
• +Kalydeco 75 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 75 mg Ivacaftor.
• +Weisse bis fast weisse Granula mit einem Durchmesser von etwa 2 mm.
• -Kalydeco ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 7 und 13).
• +Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Rubriken 7 und 13).
• +Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Rubriken 7 und 13).
• -Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren
• -Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral alle 12 Stunden (300 mg Tagesgesamtdosis).
• -Kalydeco sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die in CF-Leitlinien empfohlenen Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten bzw. die in Standardleitlinien zur Ernährung empfohlenen Mahlzeiten enthalten ausreichende Mengen an Fett. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete oder eier-, käse-, nuss-, vollmilch- oder fleischhaltige Speisen. Auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, sollte während der Behandlung mit Kalydeco verzichtet werden (siehe Abschnitt 8).
• +Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 2 Jahren
• +Körpergewicht Einzeldosis Tagesgesamtdosis
• +< 14 kg Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 100 mg
• +≥ 14 kg bis < 25 kg Ein Beutel mit 75 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 150 mg
• +≥ 25 kg Eine Filmtablette zu 150 mg oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 300 mg
• +
• +Versäumte Dosis
• +Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und weniger als 6 Stunden seit dem Zeitpunkt, an dem sie üblicherweise eingenommen wird, vergangen sind, ist der Patient aufzufordern, diese Dosis so bald wie möglich nachzuholen und die nächste Dosis dann wieder zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten.
• -Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken (d. h. die Tabletten nicht zu kauen, zu zerbrechen oder aufzulösen).
• +Zum Einnehmen.
• +Kalydeco ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.
• +Auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Rubrik 8).
• +Filmtabletten
• +Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken (d. h. die Tabletten nicht zu kauen, zu zerbrechen oder aufzulösen).
• +Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen.
• +Der Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen. Das Arzneimittel ist unmittelbar vor oder nach einer fetthaltigen Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit einzunehmen.
• +
• -Ältere Patienten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kalydeco bei Patienten über 65 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 7 und 14).
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Rubriken 7 und 14).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von 150 mg einmal täglich empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In diesem Fall sollte mit einer Anfangsdosis von 150 mg jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 7 und 14).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Rubriken 7 und 14).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von 150 mg zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte 7 und 8).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte Kalydeco einmal täglich als Tagesdosis von 150 mg eingenommen werden (siehe Abschnitte 7 und 8).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Rubriken 7 und 8).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte Kalydeco einmal täglich als Tagesdosis in Form von einer Filmtablette oder einem Beutel eingenommen werden (siehe Rubriken 7 und 8).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 2 Jahren mit einer Gating-Mutation (Klasse III) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Eine geeignete Dosis für Kinder unter 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von weniger 25 kg kann mit Kalydeco-Filmtabletten nicht erreicht werden.
• +
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt 2).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Rubrik 2).
• -In die Studien 1, 2 und 5 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549Noder S549R-Gating-Mutation (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt 13). Von Patienten, die Träger der G551D-CFTR-Mutation sind und die einen Wert der Einsekundenkapazität (FEV1–forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40 % des Sollwerts haben, sind nur begrenzte Daten verfügbar (12 Patienten). Patienten mit einem FEV1 unter 40 % des Sollwerts waren nicht in die Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen eingeschlossen worden (Studie 5, siehe Abschnitt 13).
• -Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Abnahme der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung der FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 13).
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt 13). An anderen Populationen von CF-Patienten wurde Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +In die Studien 1, 2, 5 und 6 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549Noder S549R-Gating-Mutation (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Rubrik 13). Von Patienten, die Träger der G551D-CFTR-Mutation sind und die einen Wert der Einsekundenkapazität (FEV1 – forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40 % des Sollwerts haben, sind nur begrenzte Daten verfügbar (12 Patienten). Patienten mit einem FEV1 unter 40 % des Sollwerts waren nicht in die Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen eingeschlossen worden (Studie 5, siehe Rubrik 13).
• +Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung der FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Rubrik 13).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Rubrik 13). Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Moderate Transaminaseanstiege [Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)] sind bei CF-Patienten häufig. Insgesamt waren die Inzidenz und die klinischen Merkmale von Transaminaseanstiegen zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und der Placebo-Gruppe insgesamt vergleichbar (siehe Abschnitt 11). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminaseanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich empfohlen. Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einem unerklärlichen Transaminaseanstieg kommt, sollten bis zur Rückbildung der pathologischen Werte engmaschig kontrolliert werden, und nach einer Beurteilung des Nutzens und der Risiken der Behandlung für den einzelnen Patienten ist eine Fortsetzung der Behandlung abzuwägen.
• +Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Rubrik 11). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen.
• +Bei Patienten, bei denen es zu Transaminasenanstiegen kommt, sind die Leberfunktionswerte engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Steigen die ALT- oder AST-Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN, ist die Behandlung zu unterbrechen. Nach der Rückbildung des Transaminasenanstiegs sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung mit Kalydeco gegeneinander abzuwägen.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 5 und 14).
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubriken 5 und 14).
• -Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer Überexposition überwiegt. In diesem Fall soll die Anfangsdosis 150 mg Kalydeco betragen und jeden zweiten Tag gegeben werden (siehe Abschnitte 5 und 14).
• +Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Rubriken 5 und 14).
• -Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Kalydeco nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 8.
• +Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Rubrik 8.
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren, können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Abschnitt 8). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Kalydeco führen kann (siehe Abschnitte 5 und 8).
• -Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (P-gp) und kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind, erhöhen (siehe Abschnitt 8).
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren, können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Rubrik 8). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Rubrik 5). Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann (siehe Rubriken 5 und 8).
• +Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) und kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von Pgp sind, erhöhen (siehe Rubrik 8).
• -Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• +Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Kalydeco über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Kalydeco beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
• +Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und Pgp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
• -Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor [gemessen als Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentrationen] um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg zweimal wöchentlich empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg einmal täglich empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, verzichtet werden.
• +Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC] der Plasmakonzentrationen) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) verzichtet werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Kalydeco herabsetzen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Ivacaftor herabsetzen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Ivacaftor hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Kalydeco bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Kalydeco hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Kalydeco bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
• -CYP3A-, P-gpoder CYP2C9-Substrate
• -Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein M1-Metabolit das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensiblen P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A und/oder P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
• +CYP3A-, Pgpoder CYP2C9-Substrate
• +Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und Pgp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker Pgp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder Pgp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
• -Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Ivacaftor die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verändert. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2C8-Substrat Rosiglitazon untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon. Daher ist bei CYP2C8-Substraten wie Rosiglitazon keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2D6-Substrat Desipramin untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Desipramin. Daher ist bei CYP2D6-Substraten wie Desipramin keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -
• +Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber dem oralen Kontrazeptivum. Es ist nicht zu erwarten, dass Ivacaftor die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verändert. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2C8-Substrat Rosiglitazon untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der systemischen Exposition gegenüber Rosiglitazon. Daher ist bei CYP2C8-Substraten wie Rosiglitazon keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2D6-Substrat Desipramin untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der systemischen Exposition gegenüber Desipramin. Daher ist bei CYP2D6-Substraten wie Desipramin keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Schwangeren wurden mit Kalydeco keine angemessenen und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen mit Tagesdosen vom bis zu 5-Fachen der beim Menschen angewendeten Tagesdosis ergaben keinen Anhalt für eine schädliche Wirkung von Ivacaftor auf die Embryonalentwicklung bzw. die Entwicklung des Föten (siehe Präklinische Daten). Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer ausreichen, um ein Risiko für den Menschen grundsätzlich auszuschliessen, sollte Kalydeco während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig benötigt wird.
• +Bei Schwangeren wurden mit Ivacaftor keine spezifischen Studien durchgeführt. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen mit Tagesdosen vom bis zu 5-Fachen der beim Menschen angewendeten Tagesdosis ergaben keinen Anhalt für eine schädliche Wirkung von Ivacaftor auf die Embryonalentwicklung bzw. die Entwicklung des Föten (siehe Präklinische Daten). Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer ausreichen, um ein Risiko für den Menschen grundsätzlich auszuschliessen, sollte Ivacaftor während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig benötigt wird.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden. Für Ivacaftor konnte gezeigt werden, dass es in die Milch laktierender weiblicher Ratten übertritt. Die sichere Anwendung von Kalydeco während der Stillzeit ist nicht erwiesen. Kalydeco sollte während der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden. Für Ivacaftor konnte gezeigt werden, dass es in die Milch laktierender weiblicher Ratten übertritt. Die sichere Anwendung von Ivacaftor während der Stillzeit ist nicht erwiesen. Ivacaftor sollte während der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
• -Bei Patienten, die Kalydeco erhielten, wurde über Schwindel berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen könnte (siehe Abschnitt 11). Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden und Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, so lange keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die Symptome zurückbilden.
• +Ivacaftor hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Rubrik 11). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• -Das Sicherheitsprofil von Kalydeco basiert auf den gepoolten Daten von zwei doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien bei 213 Patienten mit CF (109 Patienten erhielten bis zu 48 Wochen lang Ivacaftor und 104 Patienten bis zu 48 Wochen lang Placebo), die eine G551D-Mutation im CFTR-Gen aufwiesen, und einer 8-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Crossover-Studie bei 39 Patienten mit CF und einer Nicht-G551D-Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Ivacaftor in den gepoolten placebokontrollierten Phase-III-Studien auftraten, waren Bauchschmerzen (15,6 % versus 12,5 % unter Placebo), Durchfall (12,8 % versus 9,6 % unter Placebo), Schwindel (9,2 % versus 1,0 % unter Placebo), Hautausschlag (12,8 % versus 6,7 % unter Placebo), Reaktionen der oberen Atemwege (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Rachenrötung, oropharyngeale Schmerzen, Rhinitis, verstopfte Nasennebenhöhlen und Nasopharyngitis) (63,3 % versus 50,0 % unter Placebo), Kopfschmerzen (23,9 % versus 16,3 % unter Placebo) und Bakterien im Sputum (7,3 % versus 3,8 % unter Placebo). Ein Patient in der Ivacaftor-Gruppe meldete eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung: Bauchschmerzen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor in den gepoolten 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Inzidenz auftraten, die mindestens 3 % und bis zu 9 % höher war als im Placeboarm, waren Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Durchfall (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Rubrik 7).
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren mit einer G551D-Mutation in mindestens einem Allel festgestellt wurden (gepoolte Phase-III-Studien mit einer 96-wöchigen offenen Verlängerungsphase), sind in Tabelle 1 dargestellt und nach Systemorganklasse, „bevorzugte Bezeichnung“ und Häufigkeit aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1′000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1′000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Kalydeco bei Patienten ab 6 Jahren mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen(Bevorzugte Bezeichnung)Kalydeco N=198
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Nasopharyngitis
• -Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege
• -Häufig Rhinitis
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen
• -Sehr häufig Schwindel
• -Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs Häufig Beschwerden im Ohr
• -Häufig Ohrenschmerzen
• -Häufig Tinnitus
• -Häufig Trommelfellhyperämie
• -Gelegentlich Verstopfte Ohren
• -Häufig Gleichgewichtsstörungen (Vestibularisstörungen)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Verstopfte Nase
• -Sehr häufig Oropharyngeale Schmerzen
• -Häufig Rachenrötung
• -Häufig Verstopfte Nasennebenhöhlen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Bauchschmerzen
• -Sehr häufig Diarrhoe
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Entzündung der Brustdrüse
• -Häufig Gutartige Knoten der Brust
• -Gelegentlich Gynäkomastie
• -Gelegentlich Brustwarzenerkrankung
• -Gelegentlich Brustwarzenschmerzen
• -Untersuchungen Häufig Bakterien im Sputum
• +Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 2 Jahren
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig
• +Nasopharyngitis Sehr häufig
• +Rhinitis Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
• +Schwindel Sehr häufig
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Ohrenschmerzen Häufig
• +Beschwerden im Ohr Häufig
• +Tinnitus Häufig
• +Trommelfellhyperämie Häufig
• +Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen) Häufig
• +Verstopfte Ohren Gelegentlich
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Oropharyngeale Schmerzen Sehr häufig
• +Verstopfte Nase Sehr häufig
• +Verstopfte Nasennebenhöhlen Häufig
• +Rachenrötung Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Sehr häufig
• +Diarrhoe Sehr häufig
• +Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasenanstiege Sehr häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag Sehr häufig
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gutartige Knoten in der Brust Häufig
• +Entzündung der Brustdrüse Gelegentlich
• +Gynäkomastie Gelegentlich
• +Affektion der Brustwarzen Gelegentlich
• +Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• +Untersuchungen Bakterien im Sputum Sehr häufig
• -Hautausschlag
• -In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Hautausschlägen unter Kalydeco 12,8 %. Gemäss den aus klinischen Studien hervorgegangenen und im Rahmen der Pharmakovigilanz erhobenen Daten waren diese Ereignisse in der Mehrheit der Fälle nicht schwerwiegend und führten bei den meisten Patienten nicht zum Abbruch der Behandlung.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs unter Kalydeco 9,2 %. Die meisten dieser berichteten Fälle wurden als leicht bis mittelschwer beschrieben, 1 Ereignis (Ohrenschmerzen) war schwer, kein Ereignis war schwerwiegend und keines hatte den Abbruch der Behandlung zur Folge.
• -Störungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen
• -In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Kopfschmerzen unter Kalydeco 23,9 %. Gemäss den aus klinischen Studien hervorgegangenen und im Rahmen der Pharmakovigilanz erhobenen Daten waren diese Ereignisse in der Mehrheit der Fälle nicht schwerwiegend und führten bei den meisten Patienten nicht zum Abbruch der Behandlung.
• -Schwindel
• -In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Schwindel unter Kalydeco 9,2 %. Gemäss den aus klinischen Studien hervorgegangenen und im Rahmen der Pharmakovigilanz erhobenen Daten waren diese Ereignisse in der Mehrheit der Fälle nicht schwerwiegend und führten bei den meisten Patienten nicht zum Abbruch der Behandlung
• -Die oberen Atemwege betreffende Reaktionen
• -In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Reaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Rachenrötung, oropharyngeale Schmerzen, Rhinitis, verstopfte Nasennebenhöhlen und Nasopharyngitis) unter Kalydeco 63,3 %. Die meisten Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer beschrieben, 1 Infektion der oberen Atemwege und 1 Ereignis mit verstopfter Nase wurden als schwer betrachtet, keines war schwerwiegend und keiner der Patienten setzte die Behandlung wegen Reaktionen, die die oberen Atemwege betrafen, ab.
• -Transaminasenanstieg
• -In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase IIb/III, die bis zu 48 Wochen dauerten, betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8 x, > 5 x oder > 3 x ULN unter Kalydeco 1,8 %, 2,7 % bzw. 6,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,5 %, 2,3 % bzw. 8,4 %. Drei Patienten, 2 (1,5 %) unter Placebo und 1 (0,5 %) unter Kalydeco setzten die Behandlung wegen erhöhter Transaminasen, jeweils > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Kalydeco behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN bildeten sich ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Kalydeco-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen wurde, konnte die Kalydeco-Gabe wieder fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 7).
• +Transaminasenanstiege
• +Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Rubrik 7).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit CF und G551D-Mutation im Alter von 6 bis 17 Jahren in den gepoolten 48wöchigen Phase-III-Studien mit einer 96-wöchigen offenen Verlängerungsphase in der mit Kalydeco behandelten Gruppe auftraten, sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse, „bevorzugte Bezeichnung“ und Häufigkeit aufgeführt. Die Sicherheitsdaten beschränken sich auf 44 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren und auf 38 Patienten zwischen 12 und 17 Jahren. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1′000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1′000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Kalydeco bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit der G551-Mutation im CFTR-Gen
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte WirkungenKalydeco(Bevorzugte Bezeichnung)
• -6 bis 11 Jahre N=44 12 bis 17 Jahre N=38
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Sehr häufig Nasopharyngitis
• -Sehr häufig Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege
• -Häufig Sehr häufig Rhinitis
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Sehr häufig Kopfschmerzen
• -Häufig Sehr häufig Schwindel
• -Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs Häufig Häufig Ohrenschmerzen
• -Häufig Nicht beobachtet Trommelfellhyperämie
• -Häufig Nicht beobachtet Tinnitus
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Sehr häufig Verstopfte Nase
• -Sehr häufig Sehr häufig Oropharyngeale Schmerzen
• -Häufig Nicht beobachtet Rachenrötung
• -Häufig Häufig Verstopfte Nasennebenhöhlen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Sehr häufig Bauchschmerzen
• -Sehr häufig Sehr häufig Diarrhoe
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Sehr häufig Hautausschlag
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nicht beobachtet Häufig Gutartige Knoten in der Brust
• -Untersuchungen Sehr häufig Sehr häufig Bakterien im Sputum
• -
• +Die Sicherheitsdaten wurden bei 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
• +Die Sicherheitsprofile in den verschiedenen Altersgruppen von Kindern und Jugendlichen decken sich im Allgemeinen und stimmen auch mit dem bei erwachsenen Patienten überein.
• +In der 24wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 6) lag die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) >3 x ULN bei den Patienten bei 14,7 % (5/34). Alle 5 Patienten hatten ALT- oder AST-Höchstspiegel von >8 x ULN, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor-Granulat wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrten. Bei einem Patienten wurde Ivacaftor dauerhaft abgesetzt. Bei Kindern zwischen 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) auf > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 15,0 % (6/40) und bei den Patienten, die Placebo erhielten, 14,6 % (6/41). Bei einem einzigen mit Ivacaftor behandelten Patienten (2,5 %) dieser Altersgruppe kam es zu einem ALT- und AST-Anstieg auf > 8 x ULN. Die maximalen Leberwertanstiege (ALT oder AST) fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Rubrik 11). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
• -Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), d. h. Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität bestimmter CFTR-Mutanten verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• -Pharmakodynamik
• -In klinischen Prüfungen (Studien 1 und 2) an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen [die mittlere Änderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l (95 %-KI: -51, -45) bzw. -54 mmol/l (95 %-KI: -62, -47)] und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweisschloridkonzentration.
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (Studie 5) führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 % KI -57, -41) während der 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss in Woche 8 -6,25 (6,55) mmol/l.
• +Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport. Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• +Pharmakodynamische Wirkungen
• +In den Studien 1 und 2 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen (die mittlere Änderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l [95 %-KI: -51, -45] bzw. -54 mmol/l [95 %-KI: -62, -47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweisschloridkonzentration.
• +In Studie 5, Teil 1, bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 %-KI: -57, -41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss nach 8 Wochen -6,25 (6,55) mmol/l. Ähnliche Ergebnisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren Chloridkonzentrationen im Schweiss in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestellt worden waren.
• +In Studie 6 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einer Gating-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens, die entweder mit 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert -47 mmol/l (95 %-KI: -58, -36) in Woche 24.
• -Die Wirksamkeit von Kalydeco wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.
• -In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Kalydeco oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.
• +Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.
• +In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.
• -In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.
• +In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.
• -Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftorgruppe und 0,01 l in der Placebogruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftorgruppe und 0,07 l in der Placebogruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhalten.
• +Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,01 l in der Placebo-Gruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,07 l in der Placebo-Gruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhalten.
• -Endpunkt Behandlungsunterschieda(95%-KI) p-Wert Behandlungsunterschieda(95%-KI) p-Wert
• +Endpunkt Behandlungsunterschieda (95%-KI) p-Wert Behandlungsunterschieda (95%-KI) p-Wert
• -Bis Woche 24 8,1 (4,7, 11,4) <0,0001 6,1 (-1,4, 13,5) 0,1092
• -Bis Woche 48 8,6 (5,3, 11,9) <0,0001 5,1(-1,6, 11,8) 0,1354
• +Bis Woche 24 8,1 (4,7; 11,4) <0,0001 6,1 (-1,4; 13,5) 0,1092
• +Bis Woche 48 8,6 (5,3; 11,9) <0,0001 5,1 (-1,6; 11,8) 0,1354
• -In Woche 24 2,8 (1,8, 3,7) <0,0001 1,9 (0,9, 2,9) 0,0004
• -In Woche 48 2,7 (1,3, 4,1) 0,0001 2,8(1,3, 4,2) 0,0002
• +In Woche 24 2,8 (1,8;3,7) <0,0001 1,9 (0,9; 2,9) 0,0004
• +In Woche 48 2,7 (1,3; 4,1) 0,0001 2,8 (1,3; 4,2) 0,0002
• -In Woche 24 0,94(0,62, 1,26) <0,0001 0,81(0,34, 1,28) 0,0008
• -In Woche 48 0,93(0,48, 1,38) <0,0001 1,09(0,51, 1,67) 0,0003
• +In Woche 24 0,94 (0,62; 1,26) <0,0001 0,81 (0,34; 1,28) 0,0008
• +In Woche 48 0,93 (0,48; 1,38) <0,0001 1,09 (0,51; 1,67) 0,0003
• -Gewicht nach Alter, Z-Score in Woche 48 0,33(0,04, 0,62) 0,0260 0,39(0,24, 0,53) <0,0001
• -BMI für das Alter, Z-Score in Woche 48c 0,33(0,002, 0,65) 0,0490 0,45(0,26, 0,65) <0,0001
• -KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissena Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebob CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF.c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren. d Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbatione Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))
• +Gewicht nach Alter, Z-Score in Woche 48 e 0,33 (0,04; 0,62) 0,0260 0,39 (0,24; 0,53) <0,0001
• +BMI für das Alter, Z-Score in Woche 48e 0,33 (0,002; 0,65) 0,0490 0,45 (0,26; 0,65) <0,0001
• +KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen a Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF. c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren. d Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation e Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))
• -Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase 3 mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
• -In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschliessend nach einer 4- bis 8wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.
• -Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts [mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % (Bereich: 43 % bis 119 %)] wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel.
• -Der mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten betrug 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 % KI: 7,3; 14,1) (P < 0,0001).
• +Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase III mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
• +In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschliessend nach einer 4- bis 8wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet. In Teil 2 erhielten alle Patienten in der gleichen Weise wie in Teil 1 Ivacaftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer der fortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.
• +Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
• +In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 %-KI: 7,3; 14,1) (P < 0,0001).
• -Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts BMI(kg/m2) Score (Punkte) für die respiratorische Domäne des Fragebogens CFQ-R
• +Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts BMI (kg/m2) Score (Punkte) für die respiratorische Domäne des Fragebogens CFQ-R
• -Alle Patienten (n=39)Ergebnisse dargestellt als mittlere (95 % KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:
• +Alle Patienten (n=39) Ergebnisse dargestellt als mittlere (95 %-KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:
• -Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n)Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:
• -Mutation (n) Absolute Veränderung des Chloridgehalts des Schweisses (mmol/l) Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts(Prozentpunkte)
• +Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n) Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:
• +Mutation (n) Absolute Veränderung des Chloridgehalts des Schweisses (mmol/l) Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (Prozentpunkte)
• -G1244E (5)G1349D (2)G178R (5)G551S (2)G970R (4)S1251N (8)S1255P (2)S549N (6)S549R (4) -55 (-75, -34)-80 (-82, -79)-53 (-65, -35)-68† -6 (-16, -2)-54 (-84, -7)-78 (-82, -74)-74 (-93, -53)-61†† (-71, -54) 8 (-1, 18)20 (3, 36)8 (-1, 18)3†3 (-1, 5)9 (-20, 21)3 (-1, 8)11 (-2, 20)5 (-3, 13)
• -Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl individueller Mutationen nicht durchgeführt.† Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt.†† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss.
• +G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75; -34) -80 (-82; -79) -53 (-65; -35) -68† -6 (-16; -2) -54 (-84; -7) -78 (-82; -74) -74 (-93; -53) -61†† (-71; -54) 8 (-1; 18) 20 (3; 36) 8 (-1; 18) 3† 3 (-1; 5) 9 (-20; 21) 3 (-1; 8) 11 (-2; 20) 5 (-3; 13)
• +* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl der einzelnen Mutationen nicht durchgeführt. † Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt. †† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss.
• +In Teil 2 von Studie 5 betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (± 13,2 %). Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -5,9 % (± 9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten konnte nach den weiteren 16 Wochen der Behandlung mit Ivacaftor eine weitere mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (± 9,3 %) verzeichnet werden. Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -7,4 % (± 5,5 %).
• +
• -Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts aufwiesen.
• -Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftorgruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,15).
• +Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 in Prozent des Sollwerts von ≥ 40 % aufwiesen.
• +Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,15).
• -Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Studie 4 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Patienten in Studie 4 übernommen, 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
• +Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Studie 4 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Patienten in Studie 4 übernommen, davon 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
• -Behandlung während der verblindeten randomisierten 48-wöchigen Phase-3-Studie.† Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo-Behandlung.
• +* Behandlung während der verblindeten randomisierten 48-wöchigen Phase-III-Studie. † Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo-Behandlung.
• +Studie 6: Eine Studie bei Kindern mit CF und einer G551D- oder einer anderen Gating-Mutation im Alter von 2 bis unter 6 Jahren
• +Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Ivacaftor wurden bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit CF und einer G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Mutation im CFTR-Gen im Rahmen einer 24-wöchigen nicht kontrollierten Studie mit Ivacaftor bewertet. Patienten mit einem Körpergewicht unter 14 kg erhielten 50 mg Ivacaftor und Patienten mit einem Körpergewicht von 14 kg oder darüber erhielten 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor wurde oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den sonstigen verordneten CF-Therapien der Patienten eingenommen.
• +Die an Studie 6 teilnehmenden Patienten waren 2 Jahre bis unter 6 Jahre alt (mittleres Alter 3 Jahre). Von den aufgenommenen 34 Patienten wiesen 26 (76,5 %) einen CFTR-Genotyp G551D/F508del auf und nur 2 Patienten hatten eine Nicht-G551D-Mutation (S549N). Der mittlere (SD) Schweisschloridgehalt zu Studienbeginn (n=25) betrug 97,88 mmol/l (SD ± 14,00). Der mittlere (SD) Fäkale-Elastase-1-Wert zu Studienbeginn (n=27) lag bei 28 µg/g Stuhl (SD ± 95).
• +Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit bis Woche 24 (siehe Rubrik 11). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert über 24 Wochen Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und Körpergrösse (bestätigt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergrösse) nach 24 Wochen Behandlung, jeweils gegenüber dem Ausgangswert, sowie die entsprechende Veränderung der fäkalen Elastase-1. Daten für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.
• +Die mittlere absolute Veränderung (gegenüber dem Ausgangswert) insgesamt (für beide Ivacaftor-Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI in Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (SD: ± 0,54) und die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (SD: ± 0,42). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für die Körpergrösse nach Lebensalter betrug -0,01 (SD: ± 0,33). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (SD: ± 138,4). Sechs Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhl erreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥ 200 μg/g Stuhl. Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 (explorativer Endpunkt) 1,8 % (SD: ± 17,81).
• +
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe Abschnitt 5 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe Rubrik 5 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10'600 (5'260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• +Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10’600 (5’260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2- bis 4-Fache an. Daher sollte Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor generell um etwa das 2- bis 4-Fache an. Daher muss Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach der Einnahme in Verbindung mit Nahrungsaufnahme.
• +Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 %-KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Absorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Filmtabletten und Granulat, ähnlich.
• +
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16'800 (6'140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten erreicht. Daher wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf 150 mg einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen. Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In diesem Fall sollte mit einer Anfangsdosis von 150 mg jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 5 und 7).
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16’800 (6’140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei lebergesunden Erwachsenen erreicht. Daher wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen. Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Rubriken 5 und 7).
• -Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 5 und 7).
• +Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Rubriken 5 und 7).
• -Eine nicht-kompartimentelle Analyse einer geringen Zahl von in Phase-3-Studien gewonnenen PK-Proben zeigte eine scheinbare (orale) Clearance (CL/F), die bei Kindern niedriger war als bei Erwachsenen und die zu einer um ca. 47 % bis 58 % höheren AUC0-12 und einer um 35 % bis 46 % höheren Ctrough bei Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen führte (Tabelle 6). Auf Grund der geringen Zahl von PK-Proben können das Verteilungsvolumen und die Halbwertszeit von Ivacaftor nicht berechnet werden.
• -Tabelle 6. Mittlere (SD) PK-Parameter für Ivacaftor im Steady-State nach Gabe einer Dosis von 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden
• -Kollektiv G551D Nicht-G551D
• -Studie Studie 1 Studie 2 Studie 5
• -Altersgruppe (Jahre) ≥18 12 bis <18 6 bis <12 ≥18 12 bis <18 6 bis <12
• -N 60a 14b 26 19 11 8
• -Cmax (ng/ml) 1'310 (658) 1'010 (530) 2'030 (1'030) 1'450 (720) 1'370 (741) 2'350 (1'500)
• -AUC0-12 (ng.h/ml) 11'800 (6'570) 8'220 (5'820) 17'400 (10'900) 13'500(7'350) 12'200(6'750) 21'300(13'700)
• -Ctrough(ng/ml) 773(544) 545(492) 1'040(874) 962(587) 853(542) 1'400(934)
• -CLss/F (l/h) 17,3 (11,6) 30,8 (26,4) 12,4 (7,63) 14,3 (7,27) 16,9 (9,78) 10,9 (9,01)
• -a N=63 für Cmax; b N=17 für CmaxHinweis: Die Entnahme von PK-Proben in Studie 1 und 2 erfolgte in Woche 24 und beinhaltete Proben, die vor der Behandlung sowie 1,5; 3; 4 und 6 Stunden nach der Behandlung entnommen wurden. Die Entnahme von PK-Proben für Studie 5 erfolgte in Woche 2 oder Woche 14 und umfasste Proben, die vor der Behandlung sowie 1, 2, 3, 4 und 6 bis 8 Stunden nach der Behandlung entnommen wurden. Die vor der Behandlung entnommene Blutprobe wurde recycelt und für C12 zur Schätzung der AUC0-12 verwendet. Deshalb sind die AUC0-12-Werte nur als Näherungswerte zu betrachten.
• +Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 6 nach Altersgruppen aufgelistet. Die Expositionsdaten von 6- bis 11-Jährigen sind Schätzwerte auf der Grundlage einer Simulation des populationspharmakokinetischen Modells unter Verwendung von Daten, die für diese Altersgruppe gewonnen wurden.
• +Tabelle 6. Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe
• +Altersgruppe Dosis Cmin, ss (ng/ml) AUCτ, ss (ng.h/ml)
• +2- bis 5-Jährige (< 14 kg) 50 mg alle 12 Std. 577 (317) 10’500 (4’260)
• +2- bis 5-Jährige (≥ 14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle 12 Std. 629 (296) 11’300 (3’820)
• +6- bis 11-Jährige (≥ 14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle 12 Std. 641 (329) 10’760 (4’470)
• +6- bis 11-Jährige (≥ 25 kg) 150 mg alle 12 Std. 958 (546) 15’300 (7’340)
• +12- bis 17-Jährige 150 mg alle 12 Std. 564 (242) 9’240 (3’420)
• +Erwachsene (≥ 18-Jährige) 150 mg alle 12 Std. 701 (317) 10’700 (4’100)
• -Ältere Patienten
• -In die klinischen Studien mit Ivacaftor wurden keine Patienten über 65 Jahre eingeschlossen. Somit sind Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei älteren Patienten nicht erwiesen.
• -Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-a-go-go related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der Cmax (5,0 µM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM). Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (ungefähr das 5- bzw. 6-Fache der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis (MRHD) basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühschwangerschaft damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
• +Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-agogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der Cmax (5,0 µM) für Ivacaftor in therapeutischen Dosen. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM). Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
• +Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 5- bzw. 6-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis (MRHD) basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 3-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
• -Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 6bzw. 12-Fachen der Exposition bei humantherapeutischen Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, hypoplastischer Rippen, welliger Rippen und Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 6- bzw. 12-Fachen der Exposition bei humantherapeutischen Dosen entsprachen, erwies sich Ivacaftor nicht als teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, welliger Rippen und Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,22-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Metaboliten; die Expositionen wurden anhand einer nicht-kompartimentellen Analyse (NCA) der Plasmakonzentrationen von allen Patienten in Studie 5 ermittelt) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4- bis 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessenen Plasmaspiegel. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 17- bis 31mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessenen Plasmaspiegel.
• +Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten festgestellt, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher behandelt worden waren (die zu Expositionen vom 0,22-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Metaboliten führten; die Expositionen wurden anhand einer nichtkompartimentellen Analyse (NCA) der Plasmakonzentrationen von allen Patienten in Studie 5 ermittelt). Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4- bis 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene systemische Exposition. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 17- bis 31mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene systemische Exposition.
• +Granulat im Beutel – Nach dem Vermischen mit einer Speise ist das Arzneimittel für eine Stunde stabil.
• -Bei 15-30 ºC lagern.
• +Bei 15-30ºC lagern.
• -62686 (Swissmedic).
• +62’686, 66’169 (Swissmedic).
• -Die folgende Packungsgrösse steht zur Verfügung:
• -Kalydeco – Tiefzieh-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten zu 150 mg (A)
• +Folgende Packungsgrössen stehen zur Verfügung:
• +Kalydeco-Filmtabletten
• +-Tiefzieh-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten zu 150 mg [A]
• +Kalydeco-Granulat im Beutel
• +-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 50 mg [A]
• +-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 75 mg [A]
• -Vertex Pharmaceuticals (Switzerland) GmbH
• -Dammstrasse 19
• -
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
• -Schweiz
• -September 2015
• +August 2016