• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 g Gel enthält 50 µg Estriol.
• -Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die kleinste wirksame Dosis für die kürzeste notwendige Dauer verwendet werden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Blissel sollte mit einem Dosierapplikator mit einer Fülllinie (vorzugsweise vor dem Schlafengehen) in die Vagina eingeführt werden, unter sorgfältiger Einhaltung der «Hinweise zur Verwendung des Gels» in der Packungsbeilage.
• -Ein (bis zur Markierung gefüllter) Applikator gibt eine Dosis von 1 g Vaginalgel ab, das 50 Mikrogramm Estriol enthält. Der gefüllte Applikator muss nach dem Einführen in die Vagina geleert werden.
• +Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die kleinste wirksame Dosis für die kürzeste notwendige Dauer verwendet werden (siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Blissel sollte mit einem Dosierapplikator mit einer Fülllinie (vorzugsweise vor dem Schlafengehen) in die Vagina eingeführt werden, unter sorgfältiger Einhaltung der "Hinweise zur Verwendung des Gels" in der Packungsbeilage.
• +Ein (bis zur Markierung gefüllter) Applikator gibt eine Dosis von 1 g Vaginalgel ab, das 50 Mikrogramm Estriol enthält. Der gefüllte Applikator muss nach dem Einführen in die Vagina geleert werden.
• -·Bekannter oder vermuteter Brustkrebs oder eine Vorgeschichte von Brustkrebs
• -·Bekannter oder vermuteter östrogenabhängiger bösartiger Tumor (z.B. Endometriumkarzinom)
• -·Unbehandelte Hyperplasie des Endometriums
• -·Genitalblutungen unbekannter Ursache
• -·Bestehende oder zurückliegende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• -·Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
• -·Bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Vorgeschichte, bis sich die Leberfunktionstests normalisiert haben
• -·Porphyrie
• -·Schwangerschaft/Stillzeit
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• +-Bekannter oder vermuteter Brustkrebs oder eine Vorgeschichte von Brustkrebs
• +-Bekannter oder vermuteter östrogenabhängiger bösartiger Tumor (z.B. Endometriumkarzinom)
• +-Unbehandelte Hyperplasie des Endometriums
• +-Genitalblutungen unbekannter Ursache
• +-Bestehende oder zurückliegende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• +-Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
• +-Bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Vorgeschichte, bis sich die Leberfunktionstests normalisiert haben
• +-Porphyrie
• +-Schwangerschaft/Stillzeit
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• -·deutlicher Anstieg des Blutdrucks
• -·Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -·Schwangerschaft
• +erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +deutlicher Anstieg des Blutdrucks
• +-Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
• +-Schwangerschaft
• -·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z.B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades
• -·Hyperplasie des Endometriums in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt «Hyperplasie des Endometriums und Endometriumkarzinom»)
• -·Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (siehe nachfolgender Abschnitt «Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und venöse thromboembolische Ereignisse [VTE]»)
• -·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• -·Hypertonie
• -·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• -·Lebererkrankungen (z.B. hepatisches Adenom)
• -·Cholelithiasis
• -·Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• -·Epilepsie
• -·Asthma
• -·Otosklerose
• +-Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z.B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades
• +-Hyperplasie des Endometriums in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt "Hyperplasie des Endometriums und Endometriumkarzinom" )
• +-Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
• +-Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (siehe nachfolgender Abschnitt "Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und venöse thromboembolische Ereignisse [VTE]" )
• +-Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• +-Hypertonie
• +-Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• +-Lebererkrankungen (z.B. hepatisches Adenom)
• +-Cholelithiasis
• +-Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• +-Epilepsie
• +-Asthma
• +-Otosklerose
• -Nicht hysterektomierte Frauen weisen ein hohes Risiko auf, eine Hyperplasie des Endometriums oder ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, falls über einen längeren Zeitraum hinweg ausschliesslich Östrogene verabreicht werden. Wie stark sich das Risiko erhöht, hängt von der verabreichten Östrogendosis und der Behandlungsdauer ab. Auch nach Abschluss der Behandlung bleibt das Risiko mindestens 10 Jahre lang erhöht.
• +Nicht hysterektomierte Frauen weisen ein hohes Risiko auf, eine Hyperplasie des Endometriums oder ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, falls über einen längeren Zeitraum hinweg ausschliesslich Östrogene verabreicht werden. Wie stark sich das Risiko erhöht, hängt von der verabreichten Östrogendosis und der Behandlungsdauer ab. Auch nach Abschluss der Behandlung bleibt das Risiko mindestens 10 Jahre lang erhöht.
• -Eine systemische HRT erhöht das Risiko für arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Aufgrund der vaginalen Verabreichung von Blissel und der niedrigen Estrioldosis ist eine solche Risikozunahme wenig wahrscheinlich. Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wird jedoch eine engmaschige Überwachung der Patientin empfohlen. Die anerkannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse umfassen insbesondere die persönliche oder Familienanamnese, Übergewicht (Body-Mass-Index >30 kg/m2), Rauchen, maligne Erkrankungen sowie systemischen Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko steigt ausserdem mit dem Alter.
• +Eine systemische HRT erhöht das Risiko für arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Aufgrund der vaginalen Verabreichung von Blissel und der niedrigen Estrioldosis ist eine solche Risikozunahme wenig wahrscheinlich. Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wird jedoch eine engmaschige Überwachung der Patientin empfohlen. Die anerkannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse umfassen insbesondere die persönliche oder Familienanamnese, Übergewicht (Body-Mass-Index >30 kg/m2), Rauchen, maligne Erkrankungen sowie systemischen Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko steigt ausserdem mit dem Alter.
• -Die oben genannten Risiken einer HRT wurden vorwiegend bei der Behandlung von Frauen in einem Alter ab 50 Jahren berichtet. Es gibt keine Daten hinsichtlich der Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit einer vorzeitigen Menopause (d.h. Erlöschen der Eierstockfunktion vor dem 40. Lebensjahr infolge einer endokrinen oder genetischen Erkrankung, einer Ovarektomie, einer Krebsbehandlung usw.) bis zu dem Alter, in dem üblicherweise die Menopause einsetzt. In dieser Altersgruppe ist eine spezifische Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, unter Berücksichtigung der Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgische gegenüber sonstigen Ursachen). Diagnose und Einleitung der Behandlung bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause müssen möglichst in einem geeigneten Therapiezentrum mit Erfahrung auf diesem Fachgebiet erfolgen.
• +Die oben genannten Risiken einer HRT wurden vorwiegend bei der Behandlung von Frauen in einem Alter ab 50 Jahren berichtet. Es gibt keine Daten hinsichtlich der Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit einer vorzeitigen Menopause (d.h. Erlöschen der Eierstockfunktion vor dem 40. Lebensjahr infolge einer endokrinen oder genetischen Erkrankung, einer Ovarektomie, einer Krebsbehandlung usw.) bis zu dem Alter, in dem üblicherweise die Menopause einsetzt. In dieser Altersgruppe ist eine spezifische Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, unter Berücksichtigung der Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgische gegenüber sonstigen Ursachen). Diagnose und Einleitung der Behandlung bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause müssen möglichst in einem geeigneten Therapiezentrum mit Erfahrung auf diesem Fachgebiet erfolgen.
• -Während einer Schwangerschaft ist Blissel-Vaginalgel kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Während einer Schwangerschaft ist Blissel-Vaginalgel kontraindiziert (siehe auch "Kontraindikationen" ).
• -Bei wiederholter oraler Verabreichung hat Estriol gewisse Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe auch «Präklinische Daten»).
• +Bei wiederholter oraler Verabreichung hat Estriol gewisse Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe auch "Präklinische Daten" ).
• -Die im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» (siehe diesen Abschnitt) beschriebenen schweren unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit einer systemischen Östrogenbehandlung sind jedoch im Falle einer vaginalen Verabreichung niedriger Estrioldosen (wie bei Blissel) wenig wahrscheinlich. Gleiches gilt für Veränderungen der Libido, Veränderungen der Leberwerte, Krankheiten der Gallenblase, Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura und eine Zunahme des Myomvolumens.
• +Die im Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" (siehe diesen Abschnitt) beschriebenen schweren unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit einer systemischen Östrogenbehandlung sind jedoch im Falle einer vaginalen Verabreichung niedriger Estrioldosen (wie bei Blissel) wenig wahrscheinlich. Gleiches gilt für Veränderungen der Libido, Veränderungen der Leberwerte, Krankheiten der Gallenblase, Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura und eine Zunahme des Myomvolumens.
• -Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe Abschnitt "Wirkungsmechanismus" .
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie an postmenopausalen Frauen (n=167) bewirkte die intravaginale Verabreichung von Estriol (50 Mikrogramm pro Verabreichung) eine signifikante Verbesserung des Maturationsindex des Vaginalepithels, des vaginalen pH-Wertes sowie der vaginalen Atrophieanzeichen wie Empfindlichkeit, Trockenheit und Blässe der Schleimhaut sowie Abflachung der Schleimhautfalten. Nach zwölfwöchiger Behandlung wurde in der Analyse des Ansprechens nach Symptomen (Sekundärendpunkt) zwar die statistische Signifikanz für Vaginaltrockenheit erreicht, nicht jedoch für Dyspareunie, vaginaler Pruritus, Brennen oder Dysurie.
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie an postmenopausalen Frauen (n=167) bewirkte die intravaginale Verabreichung von Estriol (50 Mikrogramm pro Verabreichung) eine signifikante Verbesserung des Maturationsindex des Vaginalepithels, des vaginalen pH-Wertes sowie der vaginalen Atrophieanzeichen wie Empfindlichkeit, Trockenheit und Blässe der Schleimhaut sowie Abflachung der Schleimhautfalten. Nach zwölfwöchiger Behandlung wurde in der Analyse des Ansprechens nach Symptomen (Sekundärendpunkt) zwar die statistische Signifikanz für Vaginaltrockenheit erreicht, nicht jedoch für Dyspareunie, vaginaler Pruritus, Brennen oder Dysurie.
• -Estriol wird nach Anwendung von Blissel-Vaginalgel leicht über die Vaginal-Mucosa absorbiert; nach 2 h (Bereich 0.5-4 h) wurden maximale Plasmakonzentrationen von Estriol von 106±63 pg/ml erreicht. Wurde der Höchstwert erreicht, sinken die Plasmakonzentrationen von Estriol monoexponentiell mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1.65 ± 0.82 h.
• -Nach 21 Tagen wiederholter Blissel-Behandlung verringert sich die Absorption signifikant und die systemische Estriolexposition ist praktisch zu vernachlässigen. Die Estriolwerte lagen bei allen Studienteilnehmern 24 h nach Verabreichung der Dosis unterhalb der Quantifizierungsgrenze.
• +Estriol wird nach Anwendung von Blissel-Vaginalgel leicht über die Vaginal-Mucosa absorbiert; nach 2 h (Bereich 0.5-4 h) wurden maximale Plasmakonzentrationen von Estriol von 106±63 pg/ml erreicht. Wurde der Höchstwert erreicht, sinken die Plasmakonzentrationen von Estriol monoexponentiell mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1.65 ± 0.82 h.
• +Nach 21 Tagen wiederholter Blissel-Behandlung verringert sich die Absorption signifikant und die systemische Estriolexposition ist praktisch zu vernachlässigen. Die Estriolwerte lagen bei allen Studienteilnehmern 24 h nach Verabreichung der Dosis unterhalb der Quantifizierungsgrenze.
• -Das Blissel-Vaginalgel zu 50 Mikrogramm Estriol/g führte beim Tier weder zu lokaler Intoleranz noch zu Sensibilisierung.
• +Das Blissel-Vaginalgel zu 50 Mikrogramm Estriol/g führte beim Tier weder zu lokaler Intoleranz noch zu Sensibilisierung.
• -Wiederholte orale Estrioldosen führten bei Ratten zu einer Feminisierung des männlichen Fötus und zu einer Verringerung der Wurfgrössen. Bei dieser Tierart und bis zu einer oralen Dosis von 1 mg/kg/Tag wurde weder Embryoletalität noch Teratogenität festgestellt. Verglichen mit anderen Östrogenen war die embryoletale Dosis für Estriol bei Ratte und Hamster am niedrigsten.
• +Wiederholte orale Estrioldosen führten bei Ratten zu einer Feminisierung des männlichen Fötus und zu einer Verringerung der Wurfgrössen. Bei dieser Tierart und bis zu einer oralen Dosis von 1 mg/kg/Tag wurde weder Embryoletalität noch Teratogenität festgestellt. Verglichen mit anderen Östrogenen war die embryoletale Dosis für Estriol bei Ratte und Hamster am niedrigsten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Bei Packungsgrössen von 10 g: Die Tube mit 10 g ist in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• -·1 versiegelte Packung mit 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• -·1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• -Bei Packungsgrössen von 30 g: Die Tube ist ebenfalls in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• -·3 versiegelte Packungen mit jeweils 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• -·1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• +Bei Packungsgrössen von 10 g: Die Tube mit 10 g ist in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• +-1 versiegelte Packung mit 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• +-1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• +Bei Packungsgrössen von 30 g: Die Tube ist ebenfalls in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• +-3 versiegelte Packungen mit jeweils 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• +-1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• -3.Tube drücken, um den Applikator soweit mit Gel zu befüllen, bis der Kolben anhält (bei der Füllmarkierung = 1-g-Dosis).
• +3.Tube drücken, um den Applikator soweit mit Gel zu befüllen, bis der Kolben anhält (bei der Füllmarkierung = 1-g-Dosis).
• -6.Nach der Verwendung den Kolben aus der Kanüle herausziehen; je nach Packungstyp die Kanüle entweder entsorgen oder entsprechend den Anweisungen zur «Verwendung des Gels» in der Patienteninformation abspülen.
• +6.Nach der Verwendung den Kolben aus der Kanüle herausziehen; je nach Packungstyp die Kanüle entweder entsorgen oder entsprechend den Anweisungen zur "Verwendung des Gels" in der Patienteninformation abspülen.
• -Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie 10 Applikatoren [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie 10 Applikatoren [B]
• -Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben [B]
• -Packung mit 1 Tube zu 30 g Gel sowie 30 Applikatoren [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 30 g Gel sowie 30 Applikatoren [B]
• -Packung mit 1 Tube zu 30 g Gel sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 30 g Gel sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben [B]