• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 5 mg und 10 mg Donepezili hydrochloridum.
• -In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Donepezil 5 mg und 10 mg, 1x/Tag eingenommen, wirksame Dosen sind. Obwohl keine statistisch signifikant grössere Wirkung mit der 10 mg Dosis nachgewiesen werden konnte, weisen die Resultate darauf hin, dass gewisse Patienten bei der höheren Dosis von einer besseren Wirkung profitieren können.
• -Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die «Steady state» Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1-monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.
• -Die empfohlene maximale tägliche Dosis beträgt 10 mg. Tägliche Dosen über 10 mg sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden.
• +In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Donepezil 5 mg und 10 mg, 1x/Tag eingenommen, wirksame Dosen sind. Obwohl keine statistisch signifikant grössere Wirkung mit der 10 mg Dosis nachgewiesen werden konnte, weisen die Resultate darauf hin, dass gewisse Patienten bei der höheren Dosis von einer besseren Wirkung profitieren können.
• +Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die "Steady state" Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1-monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.
• +Die empfohlene maximale tägliche Dosis beträgt 10 mg. Tägliche Dosen über 10 mg sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden.
• -Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der günstigen Wirkungen von Donepezil beobachtet. Es gibt keine Hinweise für eine «rebound» Wirkung nach abruptem Therapieabbruch.
• +Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der günstigen Wirkungen von Donepezil beobachtet. Es gibt keine Hinweise für eine "rebound" Wirkung nach abruptem Therapieabbruch.
• -Dasselbe Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nieren- oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Bei Frauen mit kompensierter Leberzirrhose (Child Pugh A und B) beträgt die maximale Dosis 5 mg.
• +Dasselbe Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nieren- oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe auch "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Frauen mit kompensierter Leberzirrhose (Child Pugh A und B) beträgt die maximale Dosis 5 mg.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Piperidin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Piperidin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Es kann dadurch beispielsweise zu einer Bradykardie kommen. Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» und anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.
• +Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Es kann dadurch beispielsweise zu einer Bradykardie kommen. Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit "Sick-Sinus-Syndrom" und anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.
• - Studie 1 Studie 2 Studie 3
• -Donepezil 5 mg 1.0% (2/198) p= 0.17* 1.9% (4/208) p= 0.37* 1.7% (11/648) p <0.02*
• -Donepezil 10 mg 2.4% (5/206) p= 0.57* 1.4% (3/215) p= 0.63* –
• -Placebo 3.5% (7/199) 0.5% (1/193) 0.0% (0/326)
• + Studie 1 Studie 2 Studie 3
• +Donepezil 5 mg 1.0% (2/198)p= 0.17* 1.9% (4/208)p= 0.37* 1.7% (11/648)p <0.02*
• +Donepezil 10 mg 2.4% (5/206)p= 0.57* 1.4% (3/215)p= 0.63* –
• +Placebo 3.5% (7/199) 0.5% (1/193) 0.0% (0/326)
• - Studien 1-3 kombiniert
• -Donepezil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1'475); p= 0.35*
• -Placebo 1.1% (8/718)
• + 
• + 
• + Studien 1-3 kombiniert
• +Donepezil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1'475);p= 0.35*
• +Placebo 1.1% (8/718)
• + 
• +
• -In einer Studie mit 12 gesunden Probanden beeinflusste die wiederholte Verabreichung von 5 mg Donepezil (Steady-state-Bedingungen) die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Thioridazin nicht wesentlich.
• +In einer Studie mit 12 gesunden Probanden beeinflusste die wiederholte Verabreichung von 5 mg Donepezil (Steady-state-Bedingungen) die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Thioridazin nicht wesentlich.
• -Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität, jedoch bei hohen Dosen eine leichte Foetotoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität, jedoch bei hohen Dosen eine leichte Foetotoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezil liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225-fachen bzw. 160-fachen maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (10 mg/Tag) entspricht. Bei den Tieren waren die Toxizitätszeichen dosisabhängig. Bei toxischen Dosen wurden reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, abgeschwächte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation, reduzierte Körperoberflächentemperatur beobachtet.
• +Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezil liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225-fachen bzw. 160-fachen maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (10 mg/Tag) entspricht. Bei den Tieren waren die Toxizitätszeichen dosisabhängig. Bei toxischen Dosen wurden reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, abgeschwächte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation, reduzierte Körperoberflächentemperatur beobachtet.
• -In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAS-cog Skala (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAS-cog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 mg und 10 mg 1x täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• +In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAS-cog Skala (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAS-cog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 mg und 10 mg 1x täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden "Untersuchungsverfahren der primären Wirkung" (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der "Funktionsfähigkeit" der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• -Die orale Verabreichung von Donepezil führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• +Die orale Verabreichung von Donepezil führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der "steady-state" Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des "steady states" schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• -Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• +Das Verteilungsvolumen im "steady state" beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• -Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT, SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil Spirig HC behandelt werden.
• +Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT, SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe "Dosierung/Anwendung" ) erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil Spirig HC behandelt werden.
• -Anhand von teratologischen Studien an trächtigen Ratten mit einer Donepezil-Dosis, die ungefähr 80mal grösser als die Normaldosis beim Menschen war, und bei Kaninchen mit 50-facher Dosis ergaben sich keine Hinweise für ein teratogenes Potential. In einer Studie an trächtigen Ratten, die vom 17. Gestationstag bis am 20. Tag nach der Geburt ungefähr die 50-fache Dosierung wie für den Menschen empfohlen erhielten, wurde jedoch eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate bis zum 4. Tage postpartum festgestellt. Bei der nächst tieferen Dosierung (ca. 15-fache für den Menschen empfohlenen Dosierung) wurde keine Beeinträchtigung festgestellt.
• +Anhand von teratologischen Studien an trächtigen Ratten mit einer Donepezil-Dosis, die ungefähr 80mal grösser als die Normaldosis beim Menschen war, und bei Kaninchen mit 50-facher Dosis ergaben sich keine Hinweise für ein teratogenes Potential. In einer Studie an trächtigen Ratten, die vom 17. Gestationstag bis am 20. Tag nach der Geburt ungefähr die 50-fache Dosierung wie für den Menschen empfohlen erhielten, wurde jedoch eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate bis zum 4. Tage postpartum festgestellt. Bei der nächst tieferen Dosierung (ca. 15-fache für den Menschen empfohlenen Dosierung) wurde keine Beeinträchtigung festgestellt.
• -Donepezil Spirig HC kann bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Donepezil Spirig HC kann bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Donepezil Spirig HC 5 mg: 28 oder 98 Filmtabletten [B]
• -Donepezil Spirig HC 10 mg: 28 oder 98 Filmtabletten [B]
• +Donepezil Spirig HC 5 mg: 28 oder 98 Filmtabletten [B]
• +Donepezil Spirig HC 10 mg: 28 oder 98 Filmtabletten [B]