• -Invokana 100 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talk, gelbes Eisenoxid (E172).
• -Invokana 300 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talk.
• +Invokana 100 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talk, gelbes Eisenoxid (E172).
• +Invokana 300 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talk.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette zu 100 mg enthält: 100 mg Canagliflozin (als 102 mg Canagliflozin-Hemihydrat).
• +(100 mg Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, gelb, kapselförmig mit Beschriftung "CFZ" auf einer Seite und "100" auf der anderen Seite).
• +1 Filmtablette zu 300 mg enthält: 300 mg Canagliflozin (als 306 mg Canagliflozin-Hemihydrat).
• +(300 mg Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, weiss, kapselförmig mit Beschriftung "CFZ" auf einer Seite und "300" auf der anderen Seite).
• -·Als Monotherapie
• -·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen).
• -Invokana ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe «Klinische Wirksamkeit»: Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm).
• -Invokana ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer diabetischen Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und Albuminurie [ACR>300 mg/g] (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +-Als Monotherapie
• +-Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe "Klinische Wirksamkeit" für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen).
• +Invokana ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe "Klinische Wirksamkeit" : Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm).
• +Invokana ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer diabetischen Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und Albuminurie [ACR>300 mg/g] (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Dosis von Invokana beträgt 100 mg einmal täglich. Sollte eine stärkere glykämische Kontrolle erforderlich sein, kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden, jedoch nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) oder einem Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einem reduzierten intravaskulären Volumen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Anzeichen einer Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Invokana grundsätzlich eine Korrektur dieses Zustands empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• +Die empfohlene Dosis von Invokana beträgt 100 mg einmal täglich. Sollte eine stärkere glykämische Kontrolle erforderlich sein, kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden, jedoch nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) oder einem Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einem reduzierten intravaskulären Volumen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Patienten mit Anzeichen einer Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Invokana grundsätzlich eine Korrektur dieses Zustands empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) oder CrCl (ml/min) Gesamttagesdosis von Canagliflozin
• -≥60 Start der Behandlung mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit. Bei unzureichender Senkung der Plasmaglucose und gleichzeitig guter Verträglichkeit, kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden.
• -45 - <60 begrenzt auf 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit.
• +eGFR (ml/min/1,73 Gesamttagesdosis von Canagliflozin
• +m2)oder CrCl (ml/min
• +)
• +≥60 Start der Behandlung mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit. Bei
• + unzureichender Senkung der Plasmaglucose und gleichzeitig guter
• + Verträglichkeit, kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden.
• +45 - <60 begrenzt auf 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit.
• -<30 Die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g) kann mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit fortgeführt werden (es liegen keine Daten zur Initiierung einer Behandlung bei dieser Population vor). Vor Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation soll Invokana abgesetzt werden
• +<30 Die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g) kann
• + mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit fortgeführt werden (es
• + liegen keine Daten zur Initiierung einer Behandlung bei dieser Population
• + vor).Vor Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation soll Invokana
• + abgesetzt werden
• + 
• +
• -Bei Anwendung von Invokana als Zusatztherapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. Sulfonylharnstoff) kann zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums erwogen werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von Invokana als Zusatztherapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. Sulfonylharnstoff) kann zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums erwogen werden (siehe "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Invokana wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Anwendung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Invokana wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Anwendung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana wurde bei Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung zur besseren glykämischen Kontrolle bei Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen. Die Anwendung von Invokana für diese Indikation wird durch die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen, multizentrischen Parallelgruppenstudie bei 171 Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer pharmakokinetischen Studie für Kinder und Jugendliche unterstützt (siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana bei Kindern unter 10 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana wurde bei Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung zur besseren glykämischen Kontrolle bei Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen. Die Anwendung von Invokana für diese Indikation wird durch die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen, multizentrischen Parallelgruppenstudie bei 171 Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer pharmakokinetischen Studie für Kinder und Jugendliche unterstützt (siehe "Pharmakokinetische Eigenschaften" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana bei Kindern unter 10 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
• -Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion sollten berücksichtigt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Invokana sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Invokana kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Invokana sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Invokana kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der mit Invokana behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der mit Invokana behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Invokana sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Canagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Es wird empfohlen, diese Patienten im Hinblick auf das Vorliegen einer DKA zu überwachen. Die DKA kann bei einigen Patienten noch längere Zeit fortbestehen. Die Behandlung mit Invokana kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Invokana sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Canagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Es wird empfohlen, diese Patienten im Hinblick auf das Vorliegen einer DKA zu überwachen. Die DKA kann bei einigen Patienten noch längere Zeit fortbestehen. Die Behandlung mit Invokana kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD war Invokana im Vergleich zum Placebo mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Gliedmassen assoziiert (6,3 gegenüber 3,4 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre), diese Erhöhung betraf in erster Linie die Zehen und den Mittelfussbereich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Langzeitstudie mit erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung wurde bei Patienten, die mit 100 mg Canagliflozin behandelt wurden, im Hinblick auf das Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen kein Unterschied zum Placebo beobachtet. Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
• +In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD war Invokana im Vergleich zum Placebo mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Gliedmassen assoziiert (6,3 gegenüber 3,4 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre), diese Erhöhung betraf in erster Linie die Zehen und den Mittelfussbereich (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In einer klinischen Langzeitstudie mit erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung wurde bei Patienten, die mit 100 mg Canagliflozin behandelt wurden, im Hinblick auf das Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen kein Unterschied zum Placebo beobachtet. Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
• -Die glukose-senkende Wirksamkeit von Canagliflozin nimmt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ab und ist bei mit milder bis schwerer Einschränkung (eGFR <45 ml/min/1,73 m2) unzureichend. Patienten mit milder bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion können aber von der nephroprotektiven Wirkung von Canagliflozin in einer Dosis 100 mg einmal täglich profitieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei erwachsenen Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten häufiger erhöhte Kaliumwerte und stärkere Zunahmen der Kreatininwerte im Serum und der BUN-Werte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Deswegen sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min die Canagliflozin-Dosis auf 100 mg pro Tag begrenzt werden.
• -Diabetische Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• +Die glukose-senkende Wirksamkeit von Canagliflozin nimmt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ab und ist bei mit milder bis schwerer Einschränkung (eGFR <45 ml/min/1,73 m2) unzureichend. Patienten mit milder bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion können aber von der nephroprotektiven Wirkung von Canagliflozin in einer Dosis 100 mg einmal täglich profitieren (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei erwachsenen Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten häufiger erhöhte Kaliumwerte und stärkere Zunahmen der Kreatininwerte im Serum und der BUN-Werte berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Deswegen sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min die Canagliflozin-Dosis auf 100 mg pro Tag begrenzt werden.
• +Diabetische Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• -Unabhängig von der eGFR vor der Behandlung trat bei Patienten, die Canagliflozin erhielten, eine initiale Verringerung der eGFR auf, die sich danach mit der Zeit abschwächte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Unabhängig von der eGFR vor der Behandlung trat bei Patienten, die Canagliflozin erhielten, eine initiale Verringerung der eGFR auf, die sich danach mit der Zeit abschwächte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetische Eigenschaften" ).
• -·vor Beginn der Behandlung mit Invokana und danach mindestens jährlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»),
• -·vor Beginn einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und regelmässig danach,
• -·mindestens 2 Mal bis 4 Mal pro Jahr, wenn die Nierenfunktion sich soweit verringert, dass eine mittelstarke bis starke Beeinträchtigung vorliegt.
• +vor Beginn der Behandlung mit Invokana und danach mindestens jährlich (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ),
• +vor Beginn einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und regelmässig danach,
• +mindestens 2 Mal bis 4 Mal pro Jahr, wenn die Nierenfunktion sich soweit verringert, dass eine mittelstarke bis starke Beeinträchtigung vorliegt.
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Invokana über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Invokana in erwachsenen Patienten wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Invokana im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Invokana erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Invokana über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Invokana in erwachsenen Patienten wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Invokana im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Invokana erforderten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.
• +Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.
• -Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Invokana beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Invokana abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Invokana beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Invokana abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.
• +Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.
• -Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.
• +Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe "Pharmakokinetik" ). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Invokana verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die mit Invokana 100 mg einmal täglich behandelt werden, überwacht und eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem eGFR-Wert von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder einem CrCl-Wert von 45 ml/min bis <60 ml/min die unter einer Behandlung mit einem UGT-Enzyminduktor stehen, sollten andere antihyperglykämische Therapien erwogen werden.
• -Tabelle 2: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung=1,0
• -AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• -Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehende Angaben im Text):
• -Rifampicin 600 mg einmal täglich während 8 Tagen 300 mg 0,49 (0,44; 0,54) 0,72 (0,61; 0,84)
• -Keine Dosisanpassung von Invokana nötig für:
• -Ciclosporin 400 mg 300 mg einmal täglich während 8 Tagen 1,23 (1,19; 1,27) 1,01 (0,91; 1,11)
• -Ethinylestradiol und Levonorgestrel 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel 200 mg einmal täglich während 6 Tagen 0,91 (0,88; 0,94) 0,92 (0,84; 0,99)
• -Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich während 35 Tagen 300 mg einmal täglich während 7 Tagen 1,12 (1,08; 1,17) 1,15 (1,06; 1,25)
• -Metformin 2000 mg 300 mg einmal täglich während 8 Tagen 1,10 (1,05; 1,15) 1,05 (0,96; 1,16)
• -Probenecid 500 mg zweimal täglich während 3 Tagen 300 mg einmal täglich während 17 Tagen 1,21 (1,16; 1,25) 1,13 (1,00; 1,28)
• -
• -1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
• -2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Invokana verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die mit Invokana 100 mg einmal täglich behandelt werden, überwacht und eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem eGFR-Wert von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder einem CrCl-Wert von 45 ml/min bis <60 ml/min die unter einer Behandlung mit einem UGT-Enzyminduktor stehen, sollten andere antihyperglykämische Therapien erwogen werden.
• +Tabelle 2: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin
• +Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Dosis von Canagliflo Verhältnis der
• +ichtes Arzneimittel ig verabreichten zin1 geometrischen
• + Arzneimittels1 Mittelwerte(Verhältn
• + is mit/ohne gleichze
• + itig verabreichtes
• + Arzneimittel)Keine
• + Auswirkung=1,0
• +AUC2(90% KI) Cmax(90% KI)
• +Eventuell Dosisanpas
• +sung notwendig
• +(siehe vorstehende
• +Angaben im Text):
• +Rifampicin 600 mg einmal 300 mg 0,49(0,44; 0,54) 0,72(0,61; 0,84)
• + täglich während 8
• + Tagen
• +Keine Dosisanpassung
• + von Invokana nötig
• +für:
• +Ciclosporin 400 mg 300 mg einmal 1,23(1,19; 1,27) 1,01(0,91; 1,11)
• + täglich während 8
• + Tagen
• +Ethinylestradiol 0,03 mg Ethinylestra 200 mg einmal 0,91(0,88; 0,94) 0,92(0,84; 0,99)
• +und Levonorgestrel diol und 0,15 mg täglich während 6
• + Levonorgestrel Tagen
• +Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich 300 mg einmal 1,12(1,08; 1,17) 1,15(1,06; 1,25)
• + während 35 Tagen täglich während 7
• + Tagen
• +Metformin 2000 mg 300 mg einmal 1,10(1,05; 1,15) 1,05(0,96; 1,16)
• + täglich während 8
• + Tagen
• +Probenecid 500 mg zweimal 300 mg einmal 1,21(1,16; 1,25) 1,13(1,00; 1,28)
• + täglich während 3 täglich während 17
• + Tagen Tagen
• +
• + 
• +1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
• +2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
• -Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von Pgp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
• +Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von Pgp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
• -Tabelle 3: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1,0
• - AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• -Ad klinische Relevanz siehe Angaben im Text:
• -Digoxin 0,5 mg einmal täglich am ersten Tag gefolgt von 0,25 mg einmal täglich während 6 Tagen 300 mg einmal täglich während 7 Tagen Digoxin 1,20 (1,12; 1,28) 1,36 (1,21; 1,53)
• -Keine Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels nötig für:
• -Ethinylestradiol und Levonorgestrel 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel 200 mg einmal täglich während 6 Tagen Ethinylestradiol 1,07 (0,99; 1,15) 1,22 (1,10; 1,35)
• -Levonorgestrel 1,06 (1,00; 1,13) 1,22 (1,11; 1,35)
• -Glibenclamid 1,25 mg 200 mg einmal täglich während 6 Tagen Glibenclamid 1,02 (0,98; 1,07) 0,93 (0,85; 1,01)
• -3-Cis-hydroxy-Glibenclamid 1,01 (0,96; 1,07) 0,99 (0,91; 1,08)
• -4-Trans-hydroxy-Glibenclamid 1,03 (0,97; 1,09) 0,96 (0,88; 1,04)
• -Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich während 35 Tagen 300 mg einmal täglich während 7 Tagen Hydrochlorothiazid 0,99 (0,95; 1,04) 0,94 (0,87; 1,01)
• -Metformin 2000 mg 300 mg einmal täglich während 8 Tagen Metformin 1,20 (1,08; 1,34) 1,06 (0,93; 1,20)
• -Paracetamol 1000 mg 300 mg zweimal täglich während 25 Tagen Paracetamol 1,063 (0,98; 1,14) 1,00 (0,92; 1,09)
• -Simvastatin 40 mg 300 mg einmal täglich während 7 Tagen Simvastatin 1,12 (0,94; 1,33) 1,09 (0,91; 1,31)
• -Simvastatinsäure 1,18 (1,03; 1,35) 1,26 (1,10; 1,45)
• -Warfarin 30 mg 300 mg einmal täglich während 12 Tagen (R)-Warfarin 1,01 (0,96; 1,06) 1,03 (0,94; 1,13)
• -(S)-Warfarin 1,06 (1,00; 1,12) 1,01 (0,90; 1,13)
• -INR 1,00 (0,98; 1,03) 1,05 (0,99; 1,12)
• -
• -1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
• -2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
• -3 AUC0-12h.
• +Tabelle 3: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
• +Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Dosis von Canagliflo Verhältnis der
• +ichtes Arzneimittel ig verabreichten zin1 geometrischen
• + Arzneimittels1 Mittelwerte(Verhältn
• + is mit/ohne gleichze
• + itig verabreichtes
• + Arzneimittel)Keine
• + Auswirkung = 1,0
• + AUC2(90% KI) Cmax(90% KI)
• +Ad klinische Relevan
• +z siehe Angaben im
• +Text:
• +Digoxin 0,5 mg einmal 300 mg einmal Digoxin 1,20(1,12; 1,28) 1,36(1,21; 1,53)
• + täglich am ersten täglich während 7
• + Tag gefolgt von Tagen
• + 0,25 mg einmal
• + täglich während 6
• + Tagen
• +Keine Dosisanpassung
• + des gleichzeitig
• +verabreichten
• +Arzneimittels nötig
• +für:
• +Ethinylestradiol 0,03 mg Ethinylestra 200 mg einmal Ethinylestradiol 1,07(0,99; 1,15) 1,22(1,10; 1,35)
• +und Levonorgestrel diol und 0,15 mg täglich während 6
• + Levonorgestrel Tagen
• +Levonorgestrel 1,06(1,00; 1,13) 1,22(1,11; 1,35)
• +Glibenclamid 1,25 mg 200 mg einmal Glibenclamid 1,02(0,98; 1,07) 0,93(0,85; 1,01)
• + täglich während 6
• + Tagen
• +3-Cis-hydroxy-Gliben 1,01(0,96; 1,07) 0,99(0,91; 1,08)
• +clamid
• +4-Trans-hydroxy-Glib 1,03(0,97; 1,09) 0,96(0,88; 1,04)
• +enclamid
• +Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich 300 mg einmal Hydrochlorothiazid 0,99(0,95; 1,04) 0,94(0,87; 1,01)
• + während 35 Tagen täglich während 7
• + Tagen
• +Metformin 2000 mg 300 mg einmal Metformin 1,20(1,08; 1,34) 1,06(0,93; 1,20)
• + täglich während 8
• + Tagen
• +Paracetamol 1000 mg 300 mg zweimal Paracetamol 1,063(0,98; 1,14) 1,00(0,92; 1,09)
• + täglich während 25
• + Tagen
• +Simvastatin 40 mg 300 mg einmal Simvastatin 1,12(0,94; 1,33) 1,09(0,91; 1,31)
• + täglich während 7
• + Tagen
• +Simvastatinsäure 1,18(1,03; 1,35) 1,26(1,10; 1,45)
• +Warfarin 30 mg 300 mg einmal (R)-Warfarin 1,01(0,96; 1,06) 1,03(0,94; 1,13)
• + täglich während 12
• + Tagen
• +(S)-Warfarin 1,06(1,00; 1,12) 1,01(0,90; 1,13)
• +INR 1,00(0,98; 1,03) 1,05(0,99; 1,12)
• +
• + 
• +1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
• +2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
• +3 AUC0-12h.
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Invokana bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Bei juvenilen Ratten wurden in tierexperimentellen Studien unerwünschte Wirkungen auf die Nieren beobachtet, wenn Canagliflozin während einer Phase der Nierenentwicklung verabreicht wurde, die dem späten zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft beim Menschen entspricht. Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Invokana abgesetzt werden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Invokana bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Bei juvenilen Ratten wurden in tierexperimentellen Studien unerwünschte Wirkungen auf die Nieren beobachtet, wenn Canagliflozin während einer Phase der Nierenentwicklung verabreicht wurde, die dem späten zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft beim Menschen entspricht. Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Invokana abgesetzt werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Invokana abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe "Präklinische Daten" ). Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Invokana abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• -Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Invokana als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Sicherheitsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.
• +Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Invokana als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Sicherheitsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ) aufmerksam gemacht werden.
• -Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22'645 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 13'278 Patienten, die mit Canagliflozin, und 9'367 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 erwachsene Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 149 Wochen behandelt (in CANVAS 223 Wochen und in CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 erwachsene Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, betrug die mittlere Dauer der Exposition von insgesamt 4'397 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung 115 Wochen.
• -Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (N=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien in erwachsenen Patienten durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).
• +Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22'645 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 13'278 Patienten, die mit Canagliflozin, und 9'367 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 erwachsene Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 149 Wochen behandelt (in CANVAS 223 Wochen und in CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 erwachsene Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, betrug die mittlere Dauer der Exposition von insgesamt 4'397 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung 115 Wochen.
• +Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (N=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien in erwachsenen Patienten durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).
• -* In Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -a Die Sicherheitsdatenprofile aus den individuellen pivotalen Studien (einschliesslich Studien an Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten und Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem und renalem Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den oben aufgelisteten unerwünschten Wirkungen überein.
• -b «Durst» beinhaltet die Termini Durst, trockener Mund und Polydipsie.
• -c «Ausschlag» beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulöser Ausschlag.
• -d «Polyurie oder Pollakisurie» beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.
• -e «Harnwegsinfektion» beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Niereninfektion und Urosepsis. Es bestand kein Ungleichgewicht zwischen Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und Placebo in Bezug auf Niereninfektionen oder Urosepsis.
• -f «Vulvovaginale Candidiasis» beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.
• -g «Balanitis oder Balanoposthitis» beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.
• +* In Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +** Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +a Die Sicherheitsdatenprofile aus den individuellen pivotalen Studien (einschliesslich Studien an Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten und Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem und renalem Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den oben aufgelisteten unerwünschten Wirkungen überein.
• +b "Durst" beinhaltet die Termini Durst, trockener Mund und Polydipsie.
• +c "Ausschlag" beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulöser Ausschlag.
• +d "Polyurie oder Pollakisurie" beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.
• +e "Harnwegsinfektion" beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Niereninfektion und Urosepsis. Es bestand kein Ungleichgewicht zwischen Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und Placebo in Bezug auf Niereninfektionen oder Urosepsis.
• +f "Vulvovaginale Candidiasis" beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.
• +g "Balanitis oder Balanoposthitis" beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.
• -In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrug die Rate der Inzidenz adjudizierter Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) 2,1 (0,5%, 12/2'200) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, und 0,3 (0,1%, 2/2'197) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die ein Placebo erhielten; von den 14 Patienten mit DKA wiesen 8 (7 in der Canagliflozin 100 mg und 1 in der Placebogruppe) vor der Behandlung eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrug die Rate der Inzidenz adjudizierter Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) 2,1 (0,5%, 12/2'200) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, und 0,3 (0,1%, 2/2'197) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die ein Placebo erhielten; von den 14 Patienten mit DKA wiesen 8 (7 in der Canagliflozin 100 mg und 1 in der Placebogruppe) vor der Behandlung eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In der CREDENCE-Studie, einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, wurde kein unterschiedliches Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo festgestellt (12 gegenüber 11 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre [HR: 1,11; 95%-KI 0,79, 1,56]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 erwachsenen diabetischen Patienten einschloss, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In der CREDENCE-Studie, einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, wurde kein unterschiedliches Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo festgestellt (12 gegenüber 11 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre [HR: 1,11; 95%-KI 0,79, 1,56]) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 erwachsenen diabetischen Patienten einschloss, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die Inzidenz aller unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
• -In einer der gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudien (CANVAS), in welcher die erwachsenen Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Invokana 100 mg, 28,7 unter Invokana 300 mg und 18,5 unter Placebo, jeweils Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre.
• -Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (N=12'441) von gepoolten Daten von erwachsenen Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 49,8 unter Invokana 100 mg und 56,7 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 41,5 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 52,4 unter Invokana 100 mg und 53,5 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 31,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten 52,7 unter Invokana 100 mg und 60,8 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 24,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die Inzidenz aller unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
• +In einer der gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudien (CANVAS), in welcher die erwachsenen Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Invokana 100 mg, 28,7 unter Invokana 300 mg und 18,5 unter Placebo, jeweils Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre.
• +Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (N=12'441) von gepoolten Daten von erwachsenen Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 49,8 unter Invokana 100 mg und 56,7 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 41,5 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 52,4 unter Invokana 100 mg und 53,5 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 31,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten 52,7 unter Invokana 100 mg und 60,8 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 24,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei der Anwendung von Invokana als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, unter Invokana 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
• -Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 (einschliesslich des CANVAS- und des CREDENCE-Programms) wurde diese unerwünschte Wirkung nur bei vier erwachsenen Patienten beobachtet (zwei im Canagliflozin Arm und zwei im Vergleichsarm). Alle diese vier Fälle von Fournier-Gangrän wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.
• -Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Häufigkeit wird diese unerwünschte Wirkung als «selten» eingestuft (≥1/10'000 bis < 1/1'000) [≥0,01% und <0,1%] (siehe Auflistung der unerwünschten Wirkungen weiter oben).
• +Bei der Anwendung von Invokana als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, unter Invokana 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
• +Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 (einschliesslich des CANVAS- und des CREDENCE-Programms) wurde diese unerwünschte Wirkung nur bei vier erwachsenen Patienten beobachtet (zwei im Canagliflozin Arm und zwei im Vergleichsarm). Alle diese vier Fälle von Fournier-Gangrän wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.
• +Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Häufigkeit wird diese unerwünschte Wirkung als "selten" eingestuft (≥1/10'000 bis < 1/1'000) [≥0,01% und <0,1%] (siehe Auflistung der unerwünschten Wirkungen weiter oben).
• -Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten erwachsenen Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Invokana behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Invokana aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten erwachsenen männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen erwachsenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter der Behandlung mit Invokana (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten erwachsenen Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Invokana behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Invokana aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten erwachsenen männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen erwachsenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter der Behandlung mit Invokana (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Unter der Gabe von Invokana 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen in erwachsenen Patienten häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
• +Unter der Gabe von Invokana 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen in erwachsenen Patienten häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
• -In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten erwachsenen Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In zwei weiteren Langzeitstudien in erwachsenen Patienten und in Studien mit einer allgemeinen Diabetespopulation von Erwachsenen wurde kein Unterschied zwischen Canagliflozin und der Kontrollsubstanz im Hinblick auf das Frakturrisiko beobachtet.
• -In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten erwachsenen Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• +In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten erwachsenen Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In zwei weiteren Langzeitstudien in erwachsenen Patienten und in Studien mit einer allgemeinen Diabetespopulation von Erwachsenen wurde kein Unterschied zwischen Canagliflozin und der Kontrollsubstanz im Hinblick auf das Frakturrisiko beobachtet.
• +In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten erwachsenen Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• -In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 erwachsenen Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Invokana-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 erwachsenen Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Invokana-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• -Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der erwachsenen Patienten auf.
• +Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der erwachsenen Patienten auf.
• -Tabelle 4: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in erwachsenen Patienten in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• - Placebo N=646 Invokana 100 mg N=833 Invokana 300 mg N=834
• -Pool aus vier placebokontrollierten Studien Baseline Kreatinin (µmol/l) 74,5 72,9 72,6
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) 87,0 88,3 88,8
• -Veränderung in Woche 6 Kreatinin (µmol/l) 1,05 2,93 4,08
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -3,8 -5,0
• -Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 0,91 1,96 2,99
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -2,3 -3,4
• -
• - Placebo N=90 Invokana 100 mg N=90 Invokana 300 mg N=89
• -Studie bei mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion Baseline Kreatinin (µmol/l) 142,0 143,5 144,2
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) 40,1 39,7 38,5
• -Veränderung in Woche 3 Kreatinin (µmol/l) 2,91 16,21 25,10
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -0,7 -4,6 -6,2
• -Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 6,04 14,04 16,22
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,5 -3,6 -4,0
• -
• -* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.
• -In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Invokana 100 mg 2,0% und unter Invokana 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Invokana 100 mg 0,7% und unter Invokana 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• -In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• -In einem gepoolten Kollektiv von erwachsenen Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1'087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1,73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• +Tabelle 4: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in erwachsenen Patienten in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• + PlaceboN=646 Invokana100 mgN=833 Invokana300 mgN=834
• +Pool aus vier Baseline Kreatinin (µmol/l) 74,5 72,9 72,6
• +placebokontrollierte
• +n Studien
• +eGFR (ml/min/1,73 87,0 88,3 88,8
• +m2)
• +Veränderung in Kreatinin (µmol/l) 1,05 2,93 4,08
• +Woche 6
• +eGFR (ml/min/1,73 -1,6 -3,8 -5,0
• +m2)
• +Veränderung zu Kreatinin (µmol/l) 0,91 1,96 2,99
• +Behandlungsende*
• +eGFR (ml/min/1,73 -1,6 -2,3 -3,4
• +m2)
• +
• + 
• + 
• + PlaceboN=90 Invokana100 mgN=90 Invokana 300 mgN=89
• +Studie bei mässiger Baseline Kreatinin (µmol/l) 142,0 143,5 144,2
• +Beeinträchtigung
• +der Nierenfunktion
• +eGFR (ml/min/1,73 40,1 39,7 38,5
• +m2)
• +Veränderung in Kreatinin (µmol/l) 2,91 16,21 25,10
• +Woche 3
• +eGFR (ml/min/1,73 -0,7 -4,6 -6,2
• +m2)
• +Veränderung zu Kreatinin (µmol/l) 6,04 14,04 16,22
• +Behandlungsende*
• +eGFR (ml/min/1,73 -1,5 -3,6 -4,0
• +m2)
• +
• + 
• +* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.
• +In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Invokana 100 mg 2,0% und unter Invokana 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Invokana 100 mg 0,7% und unter Invokana 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• +In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen" ) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• +In einem gepoolten Kollektiv von erwachsenen Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1'087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1,73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• -In der Analyse der gepoolten Daten von erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Invokana 100 mg 8,9% und unter Invokana 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Invokana 100 mg und bei 1,6% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Analyse der gepoolten Daten von erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Invokana 100 mg 8,9% und unter Invokana 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Invokana 100 mg und bei 1,6% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung untersucht wurden, waren die Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit Volumendepletion in der Subgruppe der Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 ml/min] ähnlich: 23 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Canagliflozin 100 mg Gabe und 26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Placebo-Gabe. In derselben Studie war die Inzidenzrate bei Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 30 bis <45 ml/min] bei Gabe von Canagliflozin 100 mg (49 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre) höher als bei Placebo-Gabe (26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre).
• -In der Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse in erwachsenen Patienten untersucht wurden, wurde bei Gabe von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo kein Unterschied im Hinblick auf die Kaliumwerte im Serum, keine Erhöhung der unerwünschten Hyperkaliämie-Ereignisse und keine absoluten (>6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Grenze des Normbereichs und >15% Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet.
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung untersucht wurden, waren die Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit Volumendepletion in der Subgruppe der Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 ml/min] ähnlich: 23 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Canagliflozin 100 mg Gabe und 26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Placebo-Gabe. In derselben Studie war die Inzidenzrate bei Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 30 bis <45 ml/min] bei Gabe von Canagliflozin 100 mg (49 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre) höher als bei Placebo-Gabe (26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre).
• +In der Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse in erwachsenen Patienten untersucht wurden, wurde bei Gabe von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo kein Unterschied im Hinblick auf die Kaliumwerte im Serum, keine Erhöhung der unerwünschten Hyperkaliämie-Ereignisse und keine absoluten (>6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Grenze des Normbereichs und >15% Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet.
• -Bei Patienten, die das Placebo erhielten, trat eine progressive Abnahme der eGFR auf, während bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, zunächst eine Verringerung der mittleren eGFR auftrat, die sich danach allmählich abschwächte (bis zu 3,5 Jahre). Am Ende der Behandlung war die mittlere eGFR in der Placebogruppe um 1,6 ml/min/1,73 m2 geringer als in der Canagliflozin-100 mg-Gruppe.
• +Bei Patienten, die das Placebo erhielten, trat eine progressive Abnahme der eGFR auf, während bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, zunächst eine Verringerung der mittleren eGFR auftrat, die sich danach allmählich abschwächte (bis zu 3,5 Jahre). Am Ende der Behandlung war die mittlere eGFR in der Placebogruppe um 1,6 ml/min/1,73 m2 geringer als in der Canagliflozin-100 mg-Gruppe.
• -Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der erwachsenen Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6,5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• -In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der erwachsenen Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6,5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• +In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1,73 m2) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen" ) wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Invokana 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Invokana 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. Die Zunahmen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) betrugen im Vergleich zu Placebo 5,4% unter Invokana 100 mg bzw. 6,3% unter Invokana 300 mg. Die Zunahmen des Non-HDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo 0,05 mmol/l (1,5%) unter Invokana 100 mg bzw. 0,13 mmol/l (3,6%) unter Invokana 300 mg. Das LDL-C/HDL-C-Verhältnis veränderte sich unter keiner der Invokana-Dosen im Vergleich zu Placebo. Die Konzentrationen der ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) sowie der Non-HDL-C-Partikelzahlen stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass an.
• +Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Invokana 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Invokana 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. Die Zunahmen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) betrugen im Vergleich zu Placebo 5,4% unter Invokana 100 mg bzw. 6,3% unter Invokana 300 mg. Die Zunahmen des Non-HDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo 0,05 mmol/l (1,5%) unter Invokana 100 mg bzw. 0,13 mmol/l (3,6%) unter Invokana 300 mg. Das LDL-C/HDL-C-Verhältnis veränderte sich unter keiner der Invokana-Dosen im Vergleich zu Placebo. Die Konzentrationen der ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) sowie der Non-HDL-C-Partikelzahlen stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass an.
• -Unter Invokana 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (-1,1% oder -0,18 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
• -Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, 2,7% der erwachsenen Patienten unter Invokana 300 mg bzw. 0,8% der erwachsenen Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.
• +Unter Invokana 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (-1,1% oder -0,18 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
• +Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, 2,7% der erwachsenen Patienten unter Invokana 300 mg bzw. 0,8% der erwachsenen Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.
• -Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Invokana 100 mg +8,1% und unter Invokana 300 mg +9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Invokana 100 mg um 9,2% und unter Invokana 300 mg um 14,8%.
• +Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Invokana 100 mg +8,1% und unter Invokana 300 mg +9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen" ) erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Invokana 100 mg um 9,2% und unter Invokana 300 mg um 14,8%.
• -Unter Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Invokana 100 mg 3,6% und unter Invokana 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Invokana 100 mg um 5,0% und unter Invokana 300 mg um 9,3%.
• +Unter Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Invokana 100 mg 3,6% und unter Invokana 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen" ) erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Invokana 100 mg um 5,0% und unter Invokana 300 mg um 9,3%.
• -In der Studie DIA3018 erhielten 84 Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Behandlung mit Canagliflozin. Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei Canagliflozin-behandelten Patienten häufiger auf als im Kontrollarm (Placebo): Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion und Erbrechen. Keines dieser Ereignisse war schwer oder schwerwiegend.
• +In der Studie DIA3018 erhielten 84 Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Behandlung mit Canagliflozin. Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei Canagliflozin-behandelten Patienten häufiger auf als im Kontrollarm (Placebo): Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion und Erbrechen. Keines dieser Ereignisse war schwer oder schwerwiegend.
• -Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m2, unter Invokana 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m2, unter Invokana 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m2 festgestellt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Erwachsene Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Invokana Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Invokana 100 mg und 81 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Invokana 100 mg, 27 Ereignisse unter Invokana 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erwachsene Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Invokana Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Invokana 100 mg und 81 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Invokana 100 mg, 27 Ereignisse unter Invokana 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Einzeldosen von bis zu 1600 mg Invokana bei gesunden Probanden und Invokana 300 mg zweimal täglich während 12 Wochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren im Allgemeinen gut verträglich.
• +Einzeldosen von bis zu 1600 mg Invokana bei gesunden Probanden und Invokana 300 mg zweimal täglich während 12 Wochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren im Allgemeinen gut verträglich.
• -Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13). In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
• -In einer Einzeldosisstudie an erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Verabreichung von 300 mg vor einer gemischten Mahlzeit zu einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption und zu einer Reduktion der postprandialen Blutzuckerwerte.
• +Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13). In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
• +In einer Einzeldosisstudie an erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Verabreichung von 300 mg vor einer gemischten Mahlzeit zu einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption und zu einer Reduktion der postprandialen Blutzuckerwerte.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin) erhielten 60 gesunde erwachsene Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1'200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1'200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1'200 mg betrugen die Spitzenkonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4-fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin) erhielten 60 gesunde erwachsene Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1'200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1'200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1'200 mg betrugen die Spitzenkonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4-fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.
• -Insgesamt nahmen 10'285 erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien teil, in denen die Wirkung von Invokana auf die glykämische Kontrolle beurteilt wurde. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit entsprach 72% Weissen, 16% Asiaten, 4% Schwarzen und 8% Angehörigen anderer Gruppen. 16% der Patienten waren hispanischer Herkunft. Ungefähr 58% der Patienten waren männlich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59,6 Jahre (Bandbreite 21 bis 96 Jahre). 3'082 Patienten waren 65 Jahre und älter und 510 Patienten waren ≥75 Jahre. 58% der Patienten wiesen einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m2 oder höher auf. Für die Untergruppe der Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz mit einer Anfangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurden Daten von 1'087 Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm gepoolt und analysiert.
• +Insgesamt nahmen 10'285 erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien teil, in denen die Wirkung von Invokana auf die glykämische Kontrolle beurteilt wurde. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit entsprach 72% Weissen, 16% Asiaten, 4% Schwarzen und 8% Angehörigen anderer Gruppen. 16% der Patienten waren hispanischer Herkunft. Ungefähr 58% der Patienten waren männlich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59,6 Jahre (Bandbreite 21 bis 96 Jahre). 3'082 Patienten waren 65 Jahre und älter und 510 Patienten waren ≥75 Jahre. 58% der Patienten wiesen einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m2 oder höher auf. Für die Untergruppe der Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz mit einer Anfangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurden Daten von 1'087 Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm gepoolt und analysiert.
• - Invokana Placebo (N=192)
• -100 mg (N=195) 300 mg (N=197)
• + Invokana Placebo(N=192)
• +100 mg(N=195) 300 mg(N=197)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,06 8,01 7,97
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,77 -1,03 0,14
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,91b (-1,09; -0,73) -1,16b (-1,34; -0,99) N/Ac
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 44,5b 62,4b 20,6
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,06 8,01 7,97
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,77 -1,03 0,14
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,91b(-1,09; -0,73) -1,16b(-1,34; -0,99) N/Ac
• +Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 44,5b 62,4b 20,6
• -Ausgangswert (Mittelwert) 9,57 9,57 9,20
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,51 -1,94 0,46
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,97b (-2,34; -1,60) -2,41b (-2,78; -2,03) N/Ac
• +Ausgangswert (Mittelwert) 9,57 9,57 9,20
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,51 -1,94 0,46
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,97b(-2,34; -1,60) -2,41b(-2,78; -2,03) N/Ac
• -Ausgangswert (Mittelwert) 13,87 14,10 12,74
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,38 -3,27 0,29
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,67b (-3,28; -2,05) -3,55b (-4,17; -2,94) N/Ac
• +Ausgangswert (Mittelwert) 13,87 14,10 12,74
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,38 -3,27 0,29
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,67b(-3,28; -2,05) -3,55b(-4,17; -2,94) N/Ac
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 85,9 86,9 87,5
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,8 -3,9 -0,6
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,2b (-2,9; -1,6) -3,3b (-4,0; -2,6) N/Ac
• -
• -Duale Therapie mit Metformin (26 Wochen)
• - Invokana + Metformin Placebo + Metformin (N=183)
• -100 mg (N=368) 300 mg (N=367)
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 85,9 86,9 87,5
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,8 -3,9 -0,6
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,2b(-2,9; -1,6) -3,3b(-4,0; -2,6) N/Ac
• +
• + 
• + 
• +Duale Therapie mit Metformin
• +(26 Wochen)
• + Invokana + Metformin Placebo + Metformin(N=18
• + 3)
• +100 mg(N=368) 300 mg(N=367)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 7,94 7,95 7,96
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,79 -0,94 -0,17
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) N/Ac
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 45,5 57,8 29,8
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 9,36 9,59 9,12
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,52 -2,10 0,14
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) N/Ac
• -2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/l)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 14,30 14,54 13,81
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,66 -3,17 -0,55
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) N/Ac
• +Ausgangswert (Mittelwert) 7,94 7,95 7,96
• +Abweichung vom Ausgangswert -0,79 -0,94 -0,17
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -0,62b(-0,76; -0,48) -0,77b(-0,91; -0,64) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +Patienten (%), die ein HbA1c 45,5 57,8 29,8
• +<7% erreichten
• +Nüchtern-Plasmaglukose
• +(mmol/l)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 9,36 9,59 9,12
• +Abweichung vom Ausgangswert -1,52 -2,10 0,14
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -1,65b(-1,99; -1,32) -2,23b(-2,57; -1,90) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +2-Stunden postprandiale
• +Glukose (mmol/l)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 14,30 14,54 13,81
• +Abweichung vom Ausgangswert -2,66 -3,17 -0,55
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -2,12b(-2,73; -1,51) -2,62b(-3,24; -2,01) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 88,7 85,4 86,7
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -3,7 -4,2 -1,2
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) N/Ac
• -
• -Dreifache Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen)
• - Invokana + Metformin und Sulfonylharnstoff Placebo + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=156)
• -100 mg (N=157) 300 mg (N=156)
• +Ausgangswert (Mittelwert) in 88,7 85,4 86,7
• +kg
• +% Abweichung vom Ausgangswert -3,7 -4,2 -1,2
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -2,5b(-3,1; -1,9) -2,9b(-3,5; -2,3) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +
• + 
• +Dreifache Therapie mit
• +Metformin und Sulfonylhar
• +nstoff (26 Wochen)
• + Invokana + Metformin Placebo + Metformin und
• + und Sulfonylharnstoff Sulfonylharnstoff (N=156)
• +100 mg(N=157) 300 mg(N=156)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,13 8,13 8,12
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,85 -1,06 -0,13
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) N/Ac
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 43,2b 56,6b 18,0
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 9,60 9,34 9,42
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,01 -1,69 0,23
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) N/Ac
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,13 8,13 8,12
• +Abweichung vom Ausgangswe -0,85 -1,06 -0,13
• +rt (LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -0,71b(-0,90; -0,52) -0,92b(-1,11; -0,73) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +Patienten (%), die ein 43,2b 56,6b 18,0
• +HbA1c <7% erreichten
• +Nüchtern-Plasmaglukose
• +(mmol/l)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 9,60 9,34 9,42
• +Abweichung vom Ausgangswe -1,01 -1,69 0,23
• +rt (LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -1,24b(-1,75; -0,73) -1,92b(-2,43; -1,41) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 93,5 93,5 90,8
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,1 -2,6 -0,7
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,4b (-2,1;-0,7) -2,0b (-2,7;-1,3) N/Ac
• -
• -Zusatztherapie zu Insulind (18 Wochen)
• - Invokana + Insulin Placebo + Insulin (N=565)
• -100 mg (N=566) 300 mg (N=587)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 93,5 93,5 90,8
• + in kg
• +% Abweichung vom -2,1 -2,6 -0,7
• +Ausgangswert (LS-Mittelwe
• +rt)
• +Unterschied zu Placebo -1,4b(-2,1;-0,7) -2,0b(-2,7;-1,3) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +
• + 
• +Zusatztherapie zu Insulind (18
• +Wochen)
• + Invokana + Insulin Placebo + Insulin(N=565
• + )
• +100 mg(N=566) 300 mg(N=587)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,33 8,27 8,20
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,63 -0,72 0,01
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,65b (-0,73; -0,56) -0,73b (-0,82; -0,65) N/Ac
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 19,8 24,7 7,7
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,33 8,27 8,20
• +Abweichung vom Ausgangswert -0,63 -0,72 0,01
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -0,65b(-0,73; -0,56) -0,73b(-0,82; -0,65) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +Patienten (%), die ein HbA1c 19,8 24,7 7,7
• +<7% erreichten
• -Ausgangswert (Mittelwert) 9,43 9,33 9,38
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,03 -1,39 0,22
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90; -1,31) N/Ac
• +Ausgangswert (Mittelwert) 9,43 9,33 9,38
• +Abweichung vom Ausgangswert -1,03 -1,39 0,22
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -1,25b(-1,55; -0,96) -1,61b(-1,90; -1,31) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 96,9 96,7 97,7
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,8 -2,3 0,1
• -Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (97.5% KI) -1,9b (-2,2; -1,5) -2,4b (-2,8; -2,0) N/Ac
• -
• -a Intenttotreat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
• -b p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -c Nicht anwendbar.
• -d Invokana als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne andere antihyperglykämische Arzneimittel).
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 96,9 96,7 97,7
• +% Abweichung vom Ausgangswert -1,8 -2,3 0,1
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo -1,9b(-2,2; -1,5) -2,4b(-2,8; -2,0) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (97.5% KI)
• +
• + 
• +a Intenttotreat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
• +b p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +c Nicht anwendbar.
• +d Invokana als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne andere antihyperglykämische Arzneimittel).
• -Canagliflozin wurde als Add-on bei erwachsenen Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Verträglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• +Canagliflozin wurde als Add-on bei erwachsenen Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Verträglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• -Tabelle 6: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*
• -Wirksamkeitsparameter Placebo + Metformin und Sitagliptin (N=106) Canagliflozin + Metformin und Sitagliptin (N=107)
• +Tabelle 6: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*
• +Wirksamkeitsparameter Placebo +Metformin und Canagliflozin +Metformin und
• + Sitagliptin(N=106) Sitagliptin(N=107)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,38 8,53
• -Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -0,01 -0,91
• -Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,89‡ (-1,19; -0,59)
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 12 32§
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,38 8,53
• +Abweichung vom Ausgangswert -0,01 -0,91
• +(angepasster Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo (angepasster -0,89‡(-1,19; -0,59)
• +Mittelwert) (95% KI)†
• +Patienten (%), die ein HbA1c <7% 12 32§
• +erreichten
• -Ausgangswert (Mittelwert) 180 186
• -Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -3 -30
• -Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -27‡ (-40; -14)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 180 186
• +Abweichung vom Ausgangswert -3 -30
• +(angepasster Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo (angepasster -27‡(-40; -14)
• +Mittelwert) (95% KI)†
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 89,9 93,8
• -% Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -1,6 -3,4
• -Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -1,8‡ (-2,7; -0,9)
• -
• -* Intent-to-treat-Population
• -† Der angepasste Mittelwert und das KI wurden mit einem Mischmodell für Messwiederholungen berechnet
• -‡ p<0,001
• -§ p<0,01
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 89,9 93,8
• +% Abweichung vom Ausgangswert -1,6 -3,4
• +(angepasster Mittelwert)
• +Unterschied zu Placebo (angepasster -1,8‡(-2,7; -0,9)
• +Mittelwert) (95% KI)†
• +
• + 
• +* Intent-to-treat-Population
• +† Der angepasste Mittelwert und das KI wurden mit einem Mischmodell für Messwiederholungen berechnet
• +‡ p<0,001
• +§ p<0,01
• -Im Vergleich zu Glimepirid als duale Therapie zusammen mit Metformin (52 Wochen)
• - Invokana + Metformin Glimepirid (titriert) + Metformin (N=482)
• -100 mg (N=483) 300 mg (N=485)
• +Im Vergleich zu Glimepirid
• +als duale Therapie zusammen
• +mit Metformin (52 Wochen)
• + Invokana + Metformin Glimepirid (titriert) +
• + Metformin (N=482)
• +100 mg(N=483) 300 mg(N=485)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 7,78 7,79 7,83
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,82 -0,93 -0,81
• -Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,01b (−0,11; 0,09) -0,12b (−0,22; −0,02) N/Ac
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 53,6 60,1 55,8
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 9,18 9,09 9,20
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,35 -1,52 -1,02
• -Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,33 (−0,56; -0,11) -0,51 (−0,73; −0,28) N/Ac
• +Ausgangswert (Mittelwert) 7,78 7,79 7,83
• +Abweichung vom Ausgangswert -0,82 -0,93 -0,81
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Glimepirid -0,01b(−0,11; 0,09) -0,12b(−0,22; −0,02) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +Patienten (%), die ein 53,6 60,1 55,8
• +HbA1c <7% erreichten
• +Nüchtern-Plasmaglukose
• +(mmol/l)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 9,18 9,09 9,20
• +Abweichung vom Ausgangswert -1,35 -1,52 -1,02
• +(LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Glimepirid -0,33(−0,56; -0,11) -0,51(−0,73; −0,28) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 86,8 86,6 86,6
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -4,2 -4,7 1,0
• -Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -5,2d (−5,7; −4,7) -5,7d (−6,2; −5,1) N/Ac
• -
• -Im Vergleich zu Sitagliptin als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff (52 Wochen)
• - Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 86,8 86,6 86,6
• +in kg
• +% Abweichung vom Ausgangswer -4,2 -4,7 1,0
• +t (LS-Mittelwert)
• +Unterschied zu Glimepirid -5,2d(−5,7; −4,7) -5,7d(−6,2; −5,1) N/Ac
• +(LS-Mittelwert) (95% KI)
• +
• + 
• +Im Vergleich zu Sitagliptin als
• +Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und
• +Sulfonylharnstoff (52 Wochen)
• + Invokana 300 mg + Sitagliptin 100 mg +
• + Metformin undSulfonylhar Metformin und Sulfonylhar
• + nstoff(N=377) nstoff(N=378)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,12 8,13
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,03 -0,66
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,37e (-0,50; -0,25) N/Ac
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 47,6 35,3
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,12 8,13
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,03 -0,66
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) -0,37e(-0,50; -0,25) N/Ac
• +(95% KI)
• +Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 47,6 35,3
• -Ausgangswert (Mittelwert) 9,42 9,09
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,66 -0,32
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,34 (-1,66; -1,01) N/Ac
• +Ausgangswert (Mittelwert) 9,42 9,09
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,66 -0,32
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) -1,34(-1,66; -1,01) N/Ac
• +(95% KI)
• +
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 87,6 89,6
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,5 0,3
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,8d (-3,3; -2,2) N/Ac
• -
• -a Intenttotreat-Population LOCF in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
• -b Invokana + Metformin wird gegenüber Glimepirid+Metformin als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.
• -c Nicht anwendbar.
• -d p<0.01.
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 87,6 89,6
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,5 0,3
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) -2,8d(-3,3; -2,2) N/Ac
• +(95% KI)
• +
• + 
• +a Intenttotreat-Population LOCF in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
• +b Invokana + Metformin wird gegenüber Glimepirid+Metformin als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.
• +c Nicht anwendbar.
• +d p<0.01.
• -Die Kombination von Canagliflozin und Metformin wurde bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg mit Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapien mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*
• -Wirksamkeitsparameter Metformin XR (N=237) Canagliflozin 100 mg (N=237) Canagliflozin 300 mg (N=238) Canagliflozin 100 mg + Metformin XR (N=237) Canagliflozin 300 mg + Metformin XR (N=237)
• +Die Kombination von Canagliflozin und Metformin wurde bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg mit Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapien mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*
• +Wirksamkeitsparamete Metformin XR(N=237) Canagliflozin 100 Canagliflozin 300 Canagliflozin 100 Canagliflozin 300
• +r mg(N=237) mg(N=238) mg +Metformin mg +Metformin
• + XR(N=237) XR(N=237)
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
• -Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
• -Unterschied zu 100 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,40‡ (-0,59, -0,21)
• -Unterschied zu 300 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,36‡ (-0,56, -0,17)
• -Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,06‡ (-0,26, 0,13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28)
• -Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 43 39 43 50§§ 57§§
• +Ausgangswert (Mittel 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
• +wert)
• +Abweichung vom -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
• +Ausgangswert (angepa
• +sster Mittelwert)
• +Unterschied zu 100 -0,40‡(-0,59, -0,21)
• +mg Canagliflozin
• +(angepasster Mittelw
• +ert) (95% KI) †
• +Unterschied zu 300 -0,36‡(-0,56, -0,17)
• +mg Canagliflozin
• +(angepasster Mittelw
• +ert) (95% KI) †
• +Unterschied zu -0,06‡(-0,26, 0,13) -0,11‡(-0,31, 0,08) -0,46‡(-0,66, -0,27) -0,48‡(-0,67, -0,28)
• +Metformin XR (angepa
• +sster Mittelwert)
• +(95% KI) †
• +Patienten (%), die 43 39 43 50§§ 57§§
• +ein HbA1c <7%
• +erreichten
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5
• -% Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2
• -Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4)
• -
• -* Intent-to-treat-Population
• -† Least-Square (LS)-Mittelwert, angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
• -‡ Angepasst p=0,001
• -§ Angepasst p<0,01
• +Ausgangswert (Mittel 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5
• +wert) in kg
• +% Abweichung vom -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2
• +Ausgangswert (angepa
• +sster Mittelwert)
• +Unterschied zu -0,9§§(-1,6, -0,2) -1,8§(-2,6, -1,1) -1,4‡(-2,1, -0,6) -2,1‡(-2,9, -1,4)
• +Metformin XR (angepa
• +sster Mittelwert)
• +(95% KI)†
• +
• + 
• +* Intent-to-treat-Population
• +† Least-Square (LS)-Mittelwert, angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
• +‡ Angepasst p=0,001
• +§ Angepasst p<0,01
• -In vier Studien an spezifischen Populationen (Kinder ab 10 Jahren und Jugendliche, ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• +In vier Studien an spezifischen Populationen (Kinder ab 10 Jahren und Jugendliche, ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• -Die DIA3018-Studie war eine randomisierte, doppelblinde (DB), placebokontrollierte, zweiarmige, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer Gesamtdauer von 52-Wochen bestehend aus einer 26wöchigen DB Hauptbehandlungsphase, gefolgt von einer 26-wöchigen DB Verlängerungsphase. Die Studie schloss insgesamt 171 Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c ≥6,5 % bis ≤11,0 %) ein, welche zuvor ausschliesslich eine spezifische Diät erhielten und körperliche Betätigung ausübten, oder als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung eine stabile Metformin-Monotherapie (mit oder ohne Insulin) oder eine stabile Insulin-Monotherapie erhielten. Die Studienteilnehmer wurden zunächst randomisiert im Verhältnis 1:1 mit Canagliflozin 100 mg oder Placebo behandelt. Der mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,0 % und die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 lag bei 2 Jahren. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 14,3 Jahren, wobei 47,4 % der Patienten jünger als 15 Jahre waren. Von den 84 Patienten, die Canagliflozin erhielten, wurden 33 Patienten, die in Woche 12 einen HbA1c-Wert von ≥7,0 % und eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2 aufwiesen, in Woche 13 erneut randomisiert, wobei 16 weiterhin 100 mg erhielten und 17 auf 300 mg hochtitriert wurden. Vor der Studie erhielten 14 % der Patienten als Hintergrundtherapie nur eine Diät und körperliche Bewegung, 11 % erhielten eine Insulin-Monotherapie, 29 % Metformin und Insulin und 46 % eine Metformin-Monotherapie.
• -In der Studie DIA3018 entsprach die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit 42 % Asiaten, 42 % Weisse, 11 % Schwarze oder Afroamerikaner, 5 % Ureinwohner Amerikas/Alaskas und 36 % bezeichneten sich als Hispanic oder Latino. Der mittlere Ausgangswert der eGFR lag bei 157,3 ml/min/1,73 m2, und etwa 16 % der Studienpopulation hatten eine Mikroalbuminurie.
• -Tabelle 9: Primäre Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkt (primärer Schätzwert, Treatment-Policy-Strategy): Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei HbA1c (%) in Woche 26 unter Verwendung des Pattern Mixture-Modells – Alle Studienteilnehmer; Vollständiger Analysesatz (Studie JNJ28431754-DIA3018)
• - Placebo (N=87) Canagliflozin (N=84)
• +Die DIA3018-Studie war eine randomisierte, doppelblinde (DB), placebokontrollierte, zweiarmige, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer Gesamtdauer von 52-Wochen bestehend aus einer 26wöchigen DB Hauptbehandlungsphase, gefolgt von einer 26-wöchigen DB Verlängerungsphase. Die Studie schloss insgesamt 171 Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c ≥6,5 % bis ≤11,0 %) ein, welche zuvor ausschliesslich eine spezifische Diät erhielten und körperliche Betätigung ausübten, oder als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung eine stabile Metformin-Monotherapie (mit oder ohne Insulin) oder eine stabile Insulin-Monotherapie erhielten. Die Studienteilnehmer wurden zunächst randomisiert im Verhältnis 1:1 mit Canagliflozin 100 mg oder Placebo behandelt. Der mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,0 % und die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 lag bei 2 Jahren. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 14,3 Jahren, wobei 47,4 % der Patienten jünger als 15 Jahre waren. Von den 84 Patienten, die Canagliflozin erhielten, wurden 33 Patienten, die in Woche 12 einen HbA1c-Wert von ≥7,0 % und eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2 aufwiesen, in Woche 13 erneut randomisiert, wobei 16 weiterhin 100 mg erhielten und 17 auf 300 mg hochtitriert wurden. Vor der Studie erhielten 14 % der Patienten als Hintergrundtherapie nur eine Diät und körperliche Bewegung, 11 % erhielten eine Insulin-Monotherapie, 29 % Metformin und Insulin und 46 % eine Metformin-Monotherapie.
• +In der Studie DIA3018 entsprach die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit 42 % Asiaten, 42 % Weisse, 11 % Schwarze oder Afroamerikaner, 5 % Ureinwohner Amerikas/Alaskas und 36 % bezeichneten sich als Hispanic oder Latino. Der mittlere Ausgangswert der eGFR lag bei 157,3 ml/min/1,73 m2, und etwa 16 % der Studienpopulation hatten eine Mikroalbuminurie.
• +Tabelle 9: Primäre Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkt (primärer Schätzwert, Treatment-Policy-Strategy): Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei HbA1c (%) in Woche 26 unter Verwendung des Pattern Mixture-Modells – Alle Studienteilnehmer; Vollständiger Analysesatz (Studie JNJ28431754-DIA3018)
• + Placebo(N=87) Canagliflozin(N=84)
• -N 87 84
• -Mittelwert (Standardabweichung, SD) 8,3 (1,35) 7,8 (1,31)
• +N 87 84
• +Mittelwert (Standardabweichung, SD) 8,3 (1,35) 7,8 (1,31)
• -N 80 77
• -Mittelwert (SD) 8,6 (2,01) 7,3 (1,78)
• +N 80 77
• +Mittelwert (SD) 8,6 (2,01) 7,3 (1,78)
• -N 80 77
• -Mittelwert (SD) 0,3 (1,56) -0,4 (1,44)
• -Teilnehmer mit interkurrenten Ereignissen 30 10
• -Teilnehmer, welche die Behandlung vor Woche 26 abbrachen 9 5
• -Teilnehmer, welche vor Woche 26 eine Notfallmedikation erhielten 24 5
• -Zusammenfassung der Ergebnisse in Woche 26 unter Anwendung der Regeln nach Rubin zur Kombination der ANCOVA über die rechnerischen Datensätze auf der Grundlage des Pattern Mixture-Modells*
• -Least-Square (LS)-Mittelwert (Standardfehler, SE) 0,39 (0,191) -0,37 (0,194)
• -Differenz [Cana-Placebo] in LS-Mittelwerten (SE) -0,76 (0,249)
• -95 % KI (-1,25, -0,27)
• -p-Wert 0,002
• -* Die rechnerischen Datensätze werden mit Hilfe einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit den Termen für die Behandlung, Stratifizierungsfaktoren (AHA-Hintergrund und Altersgruppe) sowie dem HbA1c-Wert zu Studienbeginn analysiert. Ein Teilnehmer gilt als vor Woche 26 mit einer Notfallmedikation behandelt, wenn der Tag des Medikationsbeginns vor dem Beginn des Analysefensters für den Termin in Woche 26 liegt (Tag 163 bis 211). Die gleiche Regel gilt für Teilnehmer, die die Behandlung vor Woche 26 abgebrochen haben.
• +N 80 77
• +Mittelwert (SD) 0,3 (1,56) -0,4 (1,44)
• +Teilnehmer mit interkurrenten Ereignissen 30 10
• +Teilnehmer, welche die Behandlung vor Woche 26 abbrachen 9 5
• +Teilnehmer, welche vor Woche 26 eine Notfallmedikation 24 5
• +erhielten
• +Zusammenfassung der Ergebnisse in Woche 26 unter
• +Anwendung der Regeln nach Rubin zur Kombination der
• +ANCOVA über die rechnerischen Datensätze auf der
• +Grundlage des Pattern Mixture-Modells*
• +Least-Square (LS)-Mittelwert(Standardfehler, SE) 0,39 (0,191) -0,37 (0,194)
• +Differenz [Cana-Placebo] in LS-Mittelwerten (SE) -0,76 (0,249)
• +95 % KI (-1,25, -0,27)
• +p-Wert 0,002
• +* Die rechnerischen Datensätze werden mit Hilfe einer
• +Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit den Termen für die
• +Behandlung, Stratifizierungsfaktoren (AHA-Hintergrund
• +und Altersgruppe) sowie dem HbA1c-Wert zu Studienbeginn
• +analysiert.Ein Teilnehmer gilt als vor Woche 26 mit
• +einer Notfallmedikation behandelt, wenn der Tag des
• +Medikationsbeginns vor dem Beginn des Analysefensters
• +für den Termin in Woche 26 liegt (Tag 163 bis 211). Die
• +gleiche Regel gilt für Teilnehmer, die die Behandlung
• +vor Woche 26 abgebrochen haben.
• + 
• +
• -An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämischen Wirkstoffen) teil. Unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte ein HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2
• -In einer gepoolten Analyse der Daten von erwachsenen Patienten (N=722) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo eine Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• -Eine Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurde mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen therapiert (85% [614/722]). In dieser Analyse von gepoolten Daten hatten 27,3% der Patienten unter Placebo ≥1 Hypoglykämie, versus 39,8% unter 100 mg Invokana und 41,8% unter Invokana 300 mg. Diese erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien ist erklärbar durch die gleichzeitige Behandlung mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämischen Wirkstoffen) teil. Unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte ein HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2
• +In einer gepoolten Analyse der Daten von erwachsenen Patienten (N=722) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo eine Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• +Eine Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurde mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen therapiert (85% [614/722]). In dieser Analyse von gepoolten Daten hatten 27,3% der Patienten unter Placebo ≥1 Hypoglykämie, versus 39,8% unter 100 mg Invokana und 41,8% unter Invokana 300 mg. Diese erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien ist erklärbar durch die gleichzeitige Behandlung mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In den Placebo-kontrollierten Studien in erwachsenen Patienten wurden relativ zu Placebo folgende mittlere Senkungen des systolischen Blutdrucks beobachtet: unter Invokana 100 mg -3,9 mmHg, unter Invokana 300 mg -5,3 mmHg und unter Placebo -0,1 mmHg. In der gleichen Population war die Wirkung auf den diastolischen Blutdruck geringer ausgeprägt, mit mittleren Veränderungen von -2,1 mmHg unter Invokana 100 mg, -2,5 mmHg unter Invokana 300 mg und -0,3 mmHg unter Placebo. Es kam zu keinen merklichen Veränderungen der Herzfrequenz.
• +In den Placebo-kontrollierten Studien in erwachsenen Patienten wurden relativ zu Placebo folgende mittlere Senkungen des systolischen Blutdrucks beobachtet: unter Invokana 100 mg -3,9 mmHg, unter Invokana 300 mg -5,3 mmHg und unter Placebo -0,1 mmHg. In der gleichen Population war die Wirkung auf den diastolischen Blutdruck geringer ausgeprägt, mit mittleren Veränderungen von -2,1 mmHg unter Invokana 100 mg, -2,5 mmHg unter Invokana 300 mg und -0,3 mmHg unter Placebo. Es kam zu keinen merklichen Veränderungen der Herzfrequenz.
• -In der CANVAS-Studie wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. In der Studie CANVAS-R wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. Nach Ermessen des Prüfarztes war nach Woche 13 je nach Verträglichkeit und glykämischem Bedarf eine Dosiserhöhung auf 300 mg zulässig. Zur Sicherstellung, dass die Teilnehmer dem Versorgungsstandard entsprechend eine Behandlung gegen Diabetes und Atherosklerose erhielten, war eine Anpassung der entsprechenden Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
• -Es wurden insgesamt 10'134 erwachsene Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
• -Alle Patienten in der Studie hatten zum Screening-Zeitpunkt einen unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c ≥7,0% bis ≤10,5%). Der mittlere HbA1c zum Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere Diabetesdauer betrug 13,5 Jahre. Bei ungefähr 31%, 21% und 18% lag eine Vorgeschichte mit Neuropathie, Retinopathie bzw. Nephropathie vor. Die Nierenfunktion zum Studienbeginn war bei 80% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten moderat beeinträchtigt (mittlere eGFR: 77 ml/min/1,73 m2). Zum Studienbeginn standen die Patienten unter Behandlung mit mindestens einer Antidiabetesmedikation, einschliesslich Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%).
• -Sechsundsechzig Prozent der Teilnehmer hatten eine manifestierte kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, davon hatten 56% eine Koronarerkrankung, 19% eine zerebrovaskuläre Erkrankung und 21% eine periphere Gefässerkrankung; 14% hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Zum Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 137 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck 78 mmHg, der mittlere LDL-Wert betrug 89 mg/dl, der mittlere HDL-Wert 46 mg/dl und die mittlere Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) 115 mg/g. Ungefähr 80% der Patienten standen zum Studienbeginn unter Behandlung mit Renin-Angiotensin-System-Hemmern, 54% unter Behandlung mit Betablockern, 13% unter Behandlung mit Schleifendiuretika, 36% unter Behandlung mit anderen Diuretika, 75% unter Behandlung mit Statinen und 74% unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (überwiegend Acetylsalicylsäure).
• +In der CANVAS-Studie wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. In der Studie CANVAS-R wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. Nach Ermessen des Prüfarztes war nach Woche 13 je nach Verträglichkeit und glykämischem Bedarf eine Dosiserhöhung auf 300 mg zulässig. Zur Sicherstellung, dass die Teilnehmer dem Versorgungsstandard entsprechend eine Behandlung gegen Diabetes und Atherosklerose erhielten, war eine Anpassung der entsprechenden Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
• +Es wurden insgesamt 10'134 erwachsene Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
• +Alle Patienten in der Studie hatten zum Screening-Zeitpunkt einen unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c ≥7,0% bis ≤10,5%). Der mittlere HbA1c zum Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere Diabetesdauer betrug 13,5 Jahre. Bei ungefähr 31%, 21% und 18% lag eine Vorgeschichte mit Neuropathie, Retinopathie bzw. Nephropathie vor. Die Nierenfunktion zum Studienbeginn war bei 80% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten moderat beeinträchtigt (mittlere eGFR: 77 ml/min/1,73 m2). Zum Studienbeginn standen die Patienten unter Behandlung mit mindestens einer Antidiabetesmedikation, einschliesslich Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%).
• +Sechsundsechzig Prozent der Teilnehmer hatten eine manifestierte kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, davon hatten 56% eine Koronarerkrankung, 19% eine zerebrovaskuläre Erkrankung und 21% eine periphere Gefässerkrankung; 14% hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Zum Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 137 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck 78 mmHg, der mittlere LDL-Wert betrug 89 mg/dl, der mittlere HDL-Wert 46 mg/dl und die mittlere Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) 115 mg/g. Ungefähr 80% der Patienten standen zum Studienbeginn unter Behandlung mit Renin-Angiotensin-System-Hemmern, 54% unter Behandlung mit Betablockern, 13% unter Behandlung mit Schleifendiuretika, 36% unter Behandlung mit anderen Diuretika, 75% unter Behandlung mit Statinen und 74% unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (überwiegend Acetylsalicylsäure).
• -Es gab 2'011 erwachsene Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
• +Es gab 2'011 erwachsene Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
• - Placebo N=4347 Ereignisrate pro 1000 Patientenjahre Canagliflozin N=5795 Ereignisrate pro 1000 Patientenjahre Hazard Ratio (95% KI)
• -Kombination aus Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall (Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysegruppe)1 31,48 26,93 0,86 (0,75-0,97)
• -Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses 12,84 11,60 0,87 (0,72-1,06)
• -nicht-tödlicher Myokardinfarkt 11,61 9,74 0,85 (0,69-1,05)
• -nicht-tödlicher Schlaganfall 8,39 7,12 0,90 (0,71-1,15)
• + PlaceboN=4347Ereigni CanagliflozinN=5795E Hazard Ratio(95% KI)
• + srate pro 1000 reignisrate pro
• + Patientenjahre 1000 Patientenjahre
• +Kombination aus Tod infolge eines 31,48 26,93 0,86 (0,75-0,97)
• +kardiovaskulären Ereignisses,
• +nicht-tödlicher Myokardinfarkt,
• +oder nicht-tödlicher Schlaganfall
• +(Dauer des Zeitraums bis zum
• +ersten Auftreten; Intent-to-Treat-
• +Analysegruppe)1
• +Tod infolge eines kardiovaskulären 12,84 11,60 0,87 (0,72-1,06)
• + Ereignisses
• +nicht-tödlicher Myokardinfarkt 11,61 9,74 0,85 (0,69-1,05)
• +nicht-tödlicher Schlaganfall 8,39 7,12 0,90 (0,71-1,15)
• -1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0,0158
• + 
• +1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0,0158
• -Ausgehend von dem Kaplan-Meier-Plot des ersten Auftretens eines MACE war eine Reduzierung des MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 festzustellen und blieb für den Rest der Studie erhalten.
• +Ausgehend von dem Kaplan-Meier-Plot des ersten Auftretens eines MACE war eine Reduzierung des MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 festzustellen und blieb für den Rest der Studie erhalten.
• -Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf die renalen Ereignisse bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung (DKD) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 30 bis <90 ml/min und Albuminurie (>300 bis 5'000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie «Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial» (CREDENCE) bewertet. Dabei handelte es sich um eine multizentrische, internationale, randomisierte (1:1), doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Insgesamt 4'401 erwachsene Probanden wurden randomisiert, um den ITT (Intent-To-Treat) Analysedatensatz zu bilden, welcher für die wichtigsten Wirksamkeitsanalysen verwendet wurde, während 4'397 behandelte Probanden für die Bewertung der Sicherheit zur Verfügung standen. In der CREDENCE-Studie wurde das Risiko des Auftretens einer DKD (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) bei Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. eines Placebos vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen DKD (einschliesslich Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer [ACE-Hemmer] und Angiotensin-Rezeptorblocker [ARB]) untersucht und verglichen.
• -In der CREDENCE-Studie wurden die Probanden entweder mit Canagliflozin 100 mg oder Placebo, stratifiziert nach der Screening-eGFR (30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) oder der CrCl (30 bis <45, 45<60, 60<90 ml/min) bis zum Beginn einer Dialyse oder bis zur Nierentransplantation behandelt.
• -Insgesamt wurden 4'397 Probanden behandelt, die mittlere Expositionsdauer betrug 115 Wochen. Der Vitalstatus wurde während der Studie von 99,9% der Probanden erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, 66% waren Männer.
• -Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,3%, der mediane Ausgangswert des Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin lag bei 927 mg/g. Die zu Studienbeginn am häufigsten verwendeten antihyperglykämischen Wirkstoffe waren Insulin (65,5%), Biguanid-Derivate (57,8%) und Sulfonylharnstoffe (28,8%). Beinahe alle Probanden (99,9%) erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung ACE-Hemmer oder ARB. Rund 92% der Probanden erhielten zu Studienbeginn eine kardiovaskuläre Therapie (abgesehen von ACE-Hemmern und ARB), etwa 60% wurden mit einem antithrombotischen Wirkstoff (einschliesslich Acetylsalicylsäure) und 69% mit Statinen behandelt.
• -Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 56,2 ml/min/1,73 m2 (rund 60% der Studienpopulation hatten eine eGFR von <60 ml/min/1,73 m2 ). Die Probanden litten durchschnittlich seit rund 16 Jahren an Diabetes. Der Anteil der Probanden mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Vergangenheit betrug 50,4%; bei 14,8% war in der Vergangenheit Herzinsuffizienz aufgetreten. Zusätzlich zur diabetischen Nierenerkrankung wiesen etwa 64% der Population mindestens eine weitere mikrovaskuläre Komplikation auf.
• -HRs und zugehörige 95%-KI für den primären und die sekundären Endpunkte wurden mittels eines stratifizierten Proportional-Hazards-Regressionsmodell nach Cox geschätzt (mit der Therapie als der erklärenden Variable und stratifiziert nach der Screening-eGFR [30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min/1,73 m2] oder CrCl [30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min].
• -Der zusammengesetzte primäre Endpunkt der CREDENCE-Studie bestand aus dem Zeitraum bis zum/zur a) ersten Auftreten einer terminalen Niereninsuffizienz (ESKD; definiert durch einen Abfall der eGFR unter 15 ml/min/1,73 m2 bzw. der CrCl unter 15 ml/min) oder Beginn einer chronischen Dialyse oder einer Nierentransplantation, b) Verdopplung des Serumkreatinins, c) Tod durch renale Ursachen, oder d) Tod durch kardiovaskuläre Ursachen.
• -Canagliflozin 100 mg verringerte das Risiko des ersten Auftretens des zusammengesetzten primären Endpunkts (ESKD, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) signifikant [p <0,0001; HR: 0,70; 95%-KI: 0,59, 0,82] (siehe Abbildung 1). Der Behandlungseffekt war in allen Subgruppen vergleichbar, darunter in den drei aufgrund der eGFR definierten Subgruppen und bei Probanden mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese oder ohne diese.
• -Basierend auf dem Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts war die Wirkung auf die Behandlung von 100 mg Canagliflozin ab Woche 52 erkennbar und blieb bis zum Ende der Studie erhalten.
• -Die Effekte von Canagliflozin 100 mg auf sekundäre Endpunkte sind in Abbildung 1 zusammengefasst.
• -Abbildung 1: Behandlungseffekt im Hinblick auf die zusammengesetzten primären und sekundären Endpunkte und ihre Bestandteile
• +Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf die renalen Ereignisse bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung (DKD) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 30 bis <90 ml/min und Albuminurie (>300 bis 5'000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie "Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial" (CREDENCE) bewertet. Dabei handelte es sich um eine multizentrische, internationale, randomisierte (1:1), doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Insgesamt 4'401 erwachsene Probanden wurden randomisiert, um den ITT (Intent-To-Treat) Analysedatensatz zu bilden, welcher für die wichtigsten Wirksamkeitsanalysen verwendet wurde, während 4'397 behandelte Probanden für die Bewertung der Sicherheit zur Verfügung standen. In der CREDENCE-Studie wurde das Risiko des Auftretens einer DKD (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) bei Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. eines Placebos vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen DKD (einschliesslich Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer [ACE-Hemmer] und Angiotensin-Rezeptorblocker [ARB]) untersucht und verglichen.
• +In der CREDENCE-Studie wurden die Probanden entweder mit Canagliflozin 100 mg oder Placebo, stratifiziert nach der Screening-eGFR (30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) oder der CrCl (30 bis <45, 45<60, 60<90 ml/min) bis zum Beginn einer Dialyse oder bis zur Nierentransplantation behandelt.
• +Insgesamt wurden 4'397 Probanden behandelt, die mittlere Expositionsdauer betrug 115 Wochen. Der Vitalstatus wurde während der Studie von 99,9% der Probanden erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, 66% waren Männer.
• +Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,3%, der mediane Ausgangswert des Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin lag bei 927 mg/g. Die zu Studienbeginn am häufigsten verwendeten antihyperglykämischen Wirkstoffe waren Insulin (65,5%), Biguanid-Derivate (57,8%) und Sulfonylharnstoffe (28,8%). Beinahe alle Probanden (99,9%) erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung ACE-Hemmer oder ARB. Rund 92% der Probanden erhielten zu Studienbeginn eine kardiovaskuläre Therapie (abgesehen von ACE-Hemmern und ARB), etwa 60% wurden mit einem antithrombotischen Wirkstoff (einschliesslich Acetylsalicylsäure) und 69% mit Statinen behandelt.
• +Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 56,2 ml/min/1,73 m2 (rund 60% der Studienpopulation hatten eine eGFR von <60 ml/min/1,73 m2 ). Die Probanden litten durchschnittlich seit rund 16 Jahren an Diabetes. Der Anteil der Probanden mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Vergangenheit betrug 50,4%; bei 14,8% war in der Vergangenheit Herzinsuffizienz aufgetreten. Zusätzlich zur diabetischen Nierenerkrankung wiesen etwa 64% der Population mindestens eine weitere mikrovaskuläre Komplikation auf.
• +HRs und zugehörige 95%-KI für den primären und die sekundären Endpunkte wurden mittels eines stratifizierten Proportional-Hazards-Regressionsmodell nach Cox geschätzt (mit der Therapie als der erklärenden Variable und stratifiziert nach der Screening-eGFR [30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min/1,73 m2] oder CrCl [30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min].
• +Der zusammengesetzte primäre Endpunkt der CREDENCE-Studie bestand aus dem Zeitraum bis zum/zur a) ersten Auftreten einer terminalen Niereninsuffizienz (ESKD; definiert durch einen Abfall der eGFR unter 15 ml/min/1,73 m2 bzw. der CrCl unter 15 ml/min) oder Beginn einer chronischen Dialyse oder einer Nierentransplantation, b) Verdopplung des Serumkreatinins, c) Tod durch renale Ursachen, oder d) Tod durch kardiovaskuläre Ursachen.
• +Canagliflozin 100 mg verringerte das Risiko des ersten Auftretens des zusammengesetzten primären Endpunkts (ESKD, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) signifikant [p <0,0001; HR: 0,70; 95%-KI: 0,59, 0,82] (siehe Abbildung 1). Der Behandlungseffekt war in allen Subgruppen vergleichbar, darunter in den drei aufgrund der eGFR definierten Subgruppen und bei Probanden mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese oder ohne diese.
• +Basierend auf dem Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts war die Wirkung auf die Behandlung von 100 mg Canagliflozin ab Woche 52 erkennbar und blieb bis zum Ende der Studie erhalten.
• +Die Effekte von Canagliflozin 100 mg auf sekundäre Endpunkte sind in Abbildung 1 zusammengefasst.
• +Abbildung 1: Behandlungseffekt im Hinblick auf die zusammengesetzten primären und sekundären Endpunkte und ihre Bestandteile
• -Wie in Abbildung 2 dargestellt, sank die eGFR bei placebobehandelten Patienten allmählich auf progressive und lineare Weise; in der Canagliflozin-Gruppe dagegen war eine abrupte Verringerung in Woche 3 zu beobachten, die sich danach mit der Zeit abschwächte; die nach der Methode der kleinsten Quadrate errechnete mittlere Verringerung der eGFR war nach Woche 52 in der Canagliflozin-Gruppe geringer als in der Placebogruppe, der Behandlungseffekt blieb bis zum Behandlungsende erhalten.
• -Abbildung 2: Nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnete mittlere Veränderung des eGFR-Ausgangswerts im zeitlichen Verlauf (Analyseset der weiterhin behandelten Patienten)
• +Wie in Abbildung 2 dargestellt, sank die eGFR bei placebobehandelten Patienten allmählich auf progressive und lineare Weise; in der Canagliflozin-Gruppe dagegen war eine abrupte Verringerung in Woche 3 zu beobachten, die sich danach mit der Zeit abschwächte; die nach der Methode der kleinsten Quadrate errechnete mittlere Verringerung der eGFR war nach Woche 52 in der Canagliflozin-Gruppe geringer als in der Placebogruppe, der Behandlungseffekt blieb bis zum Behandlungsende erhalten.
• +Abbildung 2: Nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnete mittlere Veränderung des eGFR-Ausgangswerts im zeitlichen Verlauf (Analyseset der weiterhin behandelten Patienten)
• -In der CREDENCE-Studie war die Inzidenzrate nierenbezogener unerwünschter Ereignisse in der Canagliflozin-100-mg-Gruppe geringer als in der Placebogruppe (57 pro 1'000 Patientenjahre in der Canagliflozin- bzw. 79 pro 1'000 Patientenjahre in der Placebogruppe).
• +In der CREDENCE-Studie war die Inzidenzrate nierenbezogener unerwünschter Ereignisse in der Canagliflozin-100-mg-Gruppe geringer als in der Placebogruppe (57 pro 1'000 Patientenjahre in der Canagliflozin- bzw. 79 pro 1'000 Patientenjahre in der Placebogruppe).
• -Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin; daher kann Invokana mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Aufgrund des Potentials für eine Reduktion postprandialer Glukoseexkursionen durch die verzögerte intestinale Glukoseabsorption wird jedoch empfohlen, Invokana vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
• +Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin; daher kann Invokana mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Aufgrund des Potentials für eine Reduktion postprandialer Glukoseexkursionen durch die verzögerte intestinale Glukoseabsorption wird jedoch empfohlen, Invokana vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83,5 L, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83,5 L, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C] Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit. Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.
• -Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.
• -Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.
• +Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C] Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit. Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.
• +Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.
• +Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• -Diese Unterschiede werden als klinisch nicht bedeutsam beurteilt. Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C (schwer eingeschränkte Leberfunktion) vor, und aus diesem Grund wird Invokana für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• +Diese Unterschiede werden als klinisch nicht bedeutsam beurteilt. Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C (schwer eingeschränkte Leberfunktion) vor, und aus diesem Grund wird Invokana für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an erwachsenen Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• -Die Cmax von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% und 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an erwachsenen Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• +Die Cmax von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% und 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin wurden bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Die orale Gabe von Canagliflozin in einer Dosierung von 100 mg und 300 mg führte zu Expositionen und Reaktionen, welche mit denen bei erwachsenen Patienten übereinstimmen.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin wurden bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Die orale Gabe von Canagliflozin in einer Dosierung von 100 mg und 300 mg führte zu Expositionen und Reaktionen, welche mit denen bei erwachsenen Patienten übereinstimmen.
• -Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5-Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.
• +Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5-Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5,9-Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.
• -In Studien mit Ratten hatte Canagliflozin bis zu den höchsten Dosen von 100 mg/kg [dem bis zu 19-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg] keine nachteilige Wirkung auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten und die Fertilität.
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5,9-Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.
• +In Studien mit Ratten hatte Canagliflozin bis zu den höchsten Dosen von 100 mg/kg [dem bis zu 19-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg] keine nachteilige Wirkung auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten und die Fertilität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.