• -Virologisches Nichtansprechen 5% 8% 5% 6%
• +Virologisches Nichtansprechen† 5% 8% 5% 6%
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod 2% 1% 2% 10%
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen 5% 6% 5% 3%
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡ 2% 1% 2% 10%
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§ 5% 6% 5% 3%
• -Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder abnehmender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster ≥50 Kopien aufwiesen.
• -Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster war.
• -Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.
• +† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder abnehmender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster ≥50 Kopien aufwiesen.
• +‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster war.
• +§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.
• -Tivicay einmal täglich + BR N = 354 RAL 400 mg zweimal täglich + BR N = 361
• +Tivicay einmal täglich + BR N = 354§ RAL 400 mg zweimal täglich + BR N = 361§
• -Adjustierter Behandlungsunterschied 7,4% (95%-CI: 0.7%; 14,2%)
• +Adjustierter Behandlungsunterschied‡ 7,4% (95%-CI: 0.7%; 14,2%)
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod 3% 4%
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen 5% 4%
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡ 3% 4%
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§ 5% 4%
• -≥350 77/99 (78 %) 71/98 (73 %)
• +≥350 77/99 (78%) 71/98 (73%)
• -≥ 50 55/85 (65%) 58/84 (69%)
• +≥50 55/85 (65%) 58/84 (69%)
• -Sonstige 43/57 (75%) 42/67 (63%)
• +Sonstige† 43/57 (75%) 42/67 (63%)
• -Adjustiert für Baseline-Stratifikationsfaktoren
• -4 Teilnehmer an einem Studienzentrum wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (Datenintegrität)
• +‡ Adjustiert für Baseline-Stratifikationsfaktoren
• +§ 4 Teilnehmer an einem Studienzentrum wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (Datenintegrität)
• -Sonstige Subtypen umfassten: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen <10.
• +† Sonstige Subtypen umfassten: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen <10.
• -Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung von Tivicay 50 mg zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf eine Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurde bei 133 beim Screening eine Integrase-Inhibitor-Resistenz festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Weisse und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 13 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor.
• +Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung von Tivicay 50 mg zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf eine Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurde bei 133 beim Screening eine Integrase-Inhibitor-Resistenz festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Weisse und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 13 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
• -Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (Snapshot Algorithmus). Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen sprachen in Woche 24 schlechter an.
• -Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS, Overall Susceptibility Score) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 24.
• +Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.
• +Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 24.
• -Zu Woche 48 lag der Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bei 116/183 (63%) (Snapshot Algorithmus). Auch bei Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen war das Ansprechen über 48 Wochen anhaltend. Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 lag bei 88/113 (78%) für keine Q148- Mutation, 19/31 (61%) für Q148 + 1 und 4/16 (25%) für Q148 + ≥2 Sekundärmutationen (VO- Population, Snapshot Algorithmus). Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 48.
• +Zu Woche 48 lag der Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bei 116/183 (63%) (Snapshot Algorithmus) und bei 111/160 (69%) für die VO-Population. Auch bei Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen war das Ansprechen über 48 Wochen anhaltend. Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 lag bei 88/113 (78%) für keine Q148- Mutation, 19/31 (61%) für Q148 + 1 und 4/16 (25%) für Q148 + ≥2 Sekundärmutationen (VO- Population, Snapshot Algorithmus). Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 48.
• -Tivicay kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Nahrungsmittel führten zu einer höheren, aber verlangsamten Absorption. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir richtet sich nach der Zusammensetzung einer Mahlzeit: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt erhöhten die AUC von Dolutegravir um 34%, 41% bzw. 66%, erhöhten seine Cmax um 46%, 52% bzw. 67% und verlängerten die Tmax von 2 Stunden bei Nüchternverabreichung auf 3, 4 bzw. 5 Stunden.
• +Tivicay kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Nahrungsmittel führten zu einer höheren, aber verlangsamten Absorption. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir richtet sich nach der Zusammensetzung einer Mahlzeit: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt erhöhten die AUC(0-∞) von Dolutegravir um 34%, 41% bzw. 66%, erhöhten seine Cmax um 46%, 52% bzw. 67% und verlängerten die Tmax von 2 Stunden bei Nüchternverabreichung auf 3, 4 bzw. 5 Stunden.
• -Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• +Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoffbezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• -Januar 2015.
• +August 2015.