• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Empagliflozinum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 10 mg Empagliflozin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Jardiance ist indiziert zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus, zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn durch diese Massnahmen alleine keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers erreicht werden kann:
• -·Als Monotherapie bei Patienten, bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden kann.
• -·In Kombination mit folgenden Therapieoptionen:
• -·Metformin (alleine oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff)
• -·Insulin (alleine oder in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich. Jardiance kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -Versäumte Dosis
• -Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Es sollte keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen Empagliflozin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Jardiance 10 mg Tabletten enthalten 162,5 mg Laktose pro Tablette.
• -Im Falle seltener hereditärer Störungen, die mit einem Inhaltsstoff (Laktose) nicht kompatibel sind, ist die Anwendung des Arzneimittels kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Jardiance sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden.
• -Diabetische Ketoazidose
• -Jardiance sollte nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit SGLT2-Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, traten schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA) auf. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• -Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.
• -Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Ein Abbrechen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Jardiance sollte in Betracht gezogen werden, bis die Situation geklärt ist.
• -Ein höheres Risiko einer DKA während der Einnahme von SGLT2-Inhibitoren könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit Ketoazidose hatten oder von denen bekannt ist, dass sie eine niedrige Beta-Zell-Funktionsreserve haben. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Patienten, die Insulin benötigen.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Wirksamkeit von Empagliflozin sinkt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, während die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen zunimmt. Jardiance wird zur Anwendung bei Patienten mit einer chronischen eGFR <45 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen. Während der Anwendung von Jardiance sollte die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden.
• -Volumenmangel
• -Empagliflozin führt auf Grund der osmotischen Diurese zu einer leichten Absenkung des Blutdrucks (systolisch mehr als diastolisch) und kann potentiell eine orthostatische Hypotonie auslösen, was zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Synkopen oder Stürzen führen kann. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter orthostatischer Hypotonie, Patienten unter antihypertensiver Therapie, älteren Patienten sowie Patienten mit bekannter kardiovaskulärer und/oder cerebrovaskulärer Erkrankung.
• -Erfahrungsgemäss kommt es zu einem Anstieg des Hämatokrits von rund 2%.
• -Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.
• -Harnwegsinfektionen
• -Insgesamt war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%) als unter Plazebo (7,6%). Wie auch unter Plazebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Plazebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Plazebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet. Komplizierte Harnwegsinfektionen (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten unter Empagliflozin und unter Plazebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Allerdings ist bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin zu erwägen.
• -Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts
• -Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg (4,1%) auf als unter Plazebo (0,9%); Patientinnen unter Empagliflozin waren im Vergleich zur Plazebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin
• -Wenn Jardiance in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte erwogen werden, die Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken.
• -Ältere Patienten
• -Im Rahmen klinischer Studien hatten 489 Patienten ab 75 Jahren Jardiance erhalten. Bei Patienten ab 75 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Therapieerfahrungen bei Patienten ab 85 Jahren sind begrenzt. Der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Diuretika
• -Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für Dehydratation und Blutdruckabfall erhöhen.
• -Insulin und lnsulin-Sekretagoga
• -Insulin und lnsulin-Sekretagoga, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder lnsulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin
• -In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozin um 26% und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 54%.
• -Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.
• -Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15% und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35%.
• -Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-lnhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.
• -Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid (Einzeldosis), Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.
• -Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel
• -Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1 wird durch Empagliflozin nicht gehemmt.
• -Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen. Das Potenzial von Empagliflozin, UGT2B7 zu hemmen, wurde nicht untersucht.
• -ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der Cmax um 15%. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.
• -Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.
• -Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Torasemid und oralen Kontrazeptiva hat.
• -Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine Daten zur Verfügung.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund potentieller Auswirkungen auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Jardiance während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance unterbrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin wurden insgesamt 13402 Patienten mit Typ 2-Diabetes behandelt, wobei 8553 Patienten Empagliflozin entweder allein oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten. Im Rahmen klinischer Studien wurden 3022 Patienten mindestens 24 Wochen lang mit Jardiance (Empagliflozin) 10 mg behandelt; 1071 Patienten wurden mindestens 76 Wochen lang behandelt.
• -In diesen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen für alle Behandlungsgruppen vergleichbar: Plazebo (5,6%) und Jardiance 10 mg (5,0%).
• -An plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3534 Patienten teil, von denen 1183 Plazebo und 1185 Jardiance 10 mg erhielten.
• -Die häufigste Nebenwirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe Beschreibung spezieller Nebenwirkungen).
• -Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die in plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von 18 bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin behandelt wurden berichtet:
• -Definition der verwendeten Häufigkeiten:
• -häufig: <10%-1%, gelegentlich: <1%-0,1%, selten: <0,1%.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltraktsb, Harnwegsinfektionenb.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)a.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Volumenmangela.
• -Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Vermehrtes Wasserlassena.
• -Gelegentlich: Dysurie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Durst.
• -a Nähere Angaben siehe Unterabschnitte weiter unten
• -b Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Beschreibung spezieller Nebenwirkungen
• -Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten für unerwünschte Wirkungen werden ungeachtet des Kausalzusammenhangs angegeben.
• -Hypoglykämie
• -Die Häufigkeit der Hypoglykämie war von der Basistherapie in der jeweiligen Studie abhängig.
• -Leichte Hypoglykämie
• -Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin bzw. Plazebo als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin und als Zusatztherapie zu Pioglitazon +/- Metformin war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1%, Plazebo: 8,4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin +/- Metformin und +/-Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5%, Plazebo: 20,6% während der ersten 18 Wochen der Behandlung, als die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg: 36,1%, Plazebo 35,3% während der 78wöchigen Studie) fand sich für Empagliflozin 10 mg kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Plazebo.
• -Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)
• -Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Plazebo war unter Empagliflozin 10 mg nicht erhöht.
• -Vermehrtes Wasserlassen
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen (PT): Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Jardiance 10 mg (3,4%) als unter Plazebo (1,0%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Plazebo und Jardiance vergleichbar (<1%).
• -Volumenmangel
• -Insgesamt trat Volumenmangel (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe (ambulant gemessene) Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie [Blutdruckabfall], Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) vergleichbar häufig auf wie unter Plazebo (Jardiance 10 mg 0,5% und Plazebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte. Bei Patienten ab 75 Jahren war die Häufigkeit von Volumenmangel-Ereignissen unter Jardiance 10 mg (2,3%) und Plazebo (2,1%) vergleichbar.
• -Veränderung der Laborparameter
• -Hämatokrit
• -Die Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen -0,8 bis -0,1% für Plazebo und 2,1 bis 2,5% für Empagliflozin 10 mg.
• -Lipide
• -Die Veränderung der Lipidparameter gegenüber dem Ausgangswert betrugen für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Plazebo 0,01 bis 0,14 mmol/l (Gesamtcholesterin), 0,03 bis 0,08 mmol/l (HDL-Cholesterin), 0,01 bis 0,12 mmol/l (LDL-Cholesterin) und -0,23 bis -0,05 (Triglyzeride).
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -Eine prospektive, präspezifizierte Metaanalyse unabhängig bewerteter kardiovaskulärer Ereignisse aus 12 klinischen Studien der Phasen II und III an 10'036 Patienten mit Typ 2-Diabetes zeigte keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter Empagliflozin.
• -In einer randomisierten, plazebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 80fachen der empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
• -Therapie
• -Bei einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen entsprechend des klinischen Zustands des Patienten einzuleiten. Zur Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse liegen keine Daten vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: SGLT2-Inhibitor
• -ATC-Code: A10BX12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2-Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000-fache höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).
• -Weiter konnte keine hemmende Wirkung auf Glukosetransporter GLUTs gezeigt werden, welche für die Glukoseversorgung in verschiedenen Geweben verantwortlich sind.
• -SGLT-2 wird vorwiegend in der Niere exprimiert. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich.
• -Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glucose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glucose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.
• -Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/l). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• -Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal).
• -Bei T2DM-Patienten steigt die renale Ausscheidung von Zucker im Urin nach der ersten Dosis Empagliflozin an und bleibt über das gesamte 24stündige Dosierungsintervall auf ungefähr dem gleichen Niveau.
• -Die erhöhte Ausscheidung von Zucker im Urin führte bei T2DM-Patienten zu einer Reduktion der Plasmaglukosespiegel.
• -Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin ist unabhängig von der Betazellfunktion und dem Insulinweg.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Insgesamt 11250 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in 10 doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien behandelt, 3021 dieser Patienten erhielten Empagliflozin 10 mg. In vier Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien waren die Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt.
• -Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), Körpergewicht sowie systolischem und diastolischem Blutdruck.
• -Monotherapie
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 1) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.
• -In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5% führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1,04% für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01% für Plazebo.
• -In der doppelblinden, plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die Reduktionen des HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.
• -Tabelle 1: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Monotherapie
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg Sitagliptin 100 mg
• +Composition
• +Principe actif: Empagliflozinum.
• +Excipients: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés contenant 10 mg d'empagliflozine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Jardiance est indiqué dans le traitement du diabète de type 2, en plus de mesures diététiques et de l'exercice physique, lorsque ces mesures seules ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat:
• +·comme monothérapie chez les patients, pour lesquels la metformine ne peut être utilisée en raison d'une contre-indication ou d'une intolérance.
• +·en association avec les options thérapeutiques suivantes:
• +·metformine (seule ou associée à une sulfonylurée)
• +·insuline (seule ou associée à la metformine et/ou à une sulfonylurée).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie est de 10 mg une fois par jour. Jardiance peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +L'utilisation d'empagliflozine n'est pas recommandée chez les patients âgés de 85 ans ou plus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
• +Insuffisance rénale
• +L'utilisation d'empagliflozine n'est pas recommandée chez les patients avec un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Voir «Mises en garde et précautions».
• +Traitement combiné avec une sulfonylurée et/ou de l'insuline
• +Voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables».
• +Oubli d'une dose
• +Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient devrait la prendre dès qu'il s'en souvient. Il ne doit toutefois pas prendre une double dose le même jour.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Les comprimés Jardiance 10 mg contiennent 162,5 mg de lactose par comprimé.
• +L'utilisation du médicament est contre-indiquée chez les patients souffrant de troubles génétiques rares entrainant une incompatibilité avec un des excipients (lactose).
• +Mises en garde et précautions
• +Jardiance ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.
• +Acidocétose diabétique
• +Jardiance ne doit pas être utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +Chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par inhibiteurs du SGLT2 comme l'empagliflozine, des cas sévères et engageant parfois le pronostic vital d'acidocétose diabétique (ACD) sont survenus. Dans certains des cas rapportés, la maladie a présenté une forme atypique avec des valeurs de glycémie seulement modérément élevées inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl).
• +Le risque d'acidocétose diabétique (ACD) doit être envisagé en cas de symptômes aspécifiques comme nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, épuisement inhabituel ou fatigue chez des patients diabétiques traités par empagliflozine.
• +Si ces symptômes surviennent, il convient d'effectuer chez ces patients, indépendamment du taux de glycémie, un test de corps cétoniques. Un arrêt ou une interruption temporaire du traitement par Jardiance doit être envisagé jusqu'à ce que la situation soit clarifiée.
• +Il pourrait y avoir un risque plus élevé d'ACD pendant la prise d'inhibiteurs du SGLT2 pour les patients ayant une alimentation très pauvre en glucides (étant donné que l'association pourrait accroître davantage la production de corps cétoniques), pour les patients fortement déshydratés et pour les patients qui ont déjà eu, par le passé, une acidocétose ou dont ont sait qu'ils ont une réserve de fonctionnement de cellules bêta faible. Jardiance doit être utilisé avec précaution chez ces patients. La prudence est de mise lors de la réduction de la dose d'insuline [voir «Posologie/Mode d’emploi»] chez les patients ayant besoin d'insuline.
• +Utilisation chez les patients insuffisants rénaux
• +L'efficacité de l'empagliflozine diminue avec l'augmentation de l'insuffisance rénale, tandis que la probabilité d'effets indésirables augmente. Jardiance n'est pas recommandé chez les patients avec un DFGe chronique <45 ml/min/1,73 m2. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée pendant l'utilisation de Jardiance.
• +Hypovolémie
• +En raison de la diurèse osmotique, l'empagliflozine entraine une légère baisse de la pression artérielle (la baisse systolique étant plus forte que la diastolique) et peut potentiellement provoquer une hypotension orthostatique, ce qui peut entrainer des effets indésirables tels que vertiges, syncopes ou chutes. La prudence est donc de mise chez les patients avec hypotension orthostatique, les patients sous antihypertenseurs, les patients âgés ainsi que les patients avec affection cardiovasculaire et/ou cérébrovasculaire connue.
• +L'expérience montre que l'hématocrite augmente de 2% environ.
• +En cas d'affections pouvant entrainer une perte hydrique (p.ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l'état volémique et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l'empagliflozine. L'interruption temporaire du traitement par empagliflozine doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.
• +Infections urinaires
• +La fréquence globale des infections urinaires rapportées comme effets indésirables était supérieure sous empagliflozine 10 mg (9,3%) à celle observée sous placebo (7,6%). Comme pour les patients sous placebo, la fréquence des infections urinaires rapportée avec l'empagliflozine était plus élevée chez les patients avec une anamnèse connue d'infections urinaires chroniques ou récidivantes. Les rapports sur la sévérité des infections urinaires correspondaient aux rapports pour le placebo (légère, modérée et sévère). Chez les femmes, les infections urinaires étaient plus fréquentes sous empagliflozine que sous placebo. Ceci n'a pas été observé chez les hommes. La fréquence d'apparition d'infections urinaires avec complications (p.ex. pyélonéphrite ou urosepsis) était comparable sous empagliflozine ou placebo. Cependant, une interruption temporaire de l'empagliflozine doit être envisagée chez les patients ayant une infection des voies urinaires avec complications.
• +Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales
• +Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales étaient plus fréquentes dans le groupe sous empagliflozine 10 mg (4,1%) par rapport au placebo (0,9%); comparé au groupe placebo, les femmes sous empagliflozine étaient plus souvent atteintes et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +On ne dispose que d'expériences très limitées de l'administration d'empagliflozine chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère ou d'une élévation sensible des transaminases (ayant plus que triplé). L'administration d'empagliflozine chez ces patients n'est pas recommandée.
• +Traitement associé avec une sulfonylurée et/ou l'insuline
• +Si Jardiance est utilisé en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline, envisager de réduire la dose de sulfonylurée ou d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• +Patients âgés
• +Dans le cadre d'études cliniques, Jardiance a été administré à 489 patients âgés de 75 ans et plus. Un risque accru d'hypovolémie existe éventuellement pour les patients de 75 ans et plus. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de la prescription de Jardiance dans ce groupe de patients (voir «Effets indésirables»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 85 ans et plus. Il n'est pas recommandé d'initier un traitement par empagliflozine dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Diurétiques
• +L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.
• +Insuline et sécrétagogues de l'insuline
• +L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'empagliflozine.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets des autres médicaments sur l'empagliflozine
• +Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• +L'administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l'OAT3, a entraîné une augmentation de 26% du pic de concentration plasmatique d'empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 54% de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC).
• +Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'effet de l'induction des UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. Un traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT doit être évité en raison du risque potentiel d'une diminution de l'efficacité.
• +Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré une augmentation de 15% de la Cmax de l'empagliflozine et de 59% de l'ASC en cas d'administration concomitante. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l'utilisation concomitante de rifampicine a entrainé une augmentation de 75% de la Cmax de l'empagliflozine ainsi qu'une augmentation de 35% de l'ASC.
• +Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'exposition à l'empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp; ceci indique que l'inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'empagliflozine.
• +Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée par l'administration concomitante de metformine, de glimépiride (dose unique), de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide.
• +Effets de l'empagliflozine sur les autres médicaments
• +D'après les études in vitro, l'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L'UGT1A1 n'est pas inhibée par l'empagliflozine.
• +Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables. Le potentiel d'inhibition d'UGT2B7 de l'empagliflozine n'a pas été étudié.
• +A des doses thérapeutiques, l'empagliflozine n'inhibe pas la P-gp. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6% de l'ASC et une augmentation de 15% de la Cmax de la digoxine. Il convient donc de surveiller les patients sous digoxine.
• +A des concentrations cliniquement significatives, l'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 etOATP1B3 in vitro. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.
• +Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de l'hydrochlorothiazide, de la torasémide et des contraceptifs oraux.
• +Aucune donnée n'est disponible pour l'acécoumarol et la phenprocoumone.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Jardiance chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). En raison d'effets potentiels sur le développement fœtal, Jardiance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Aucune information n'est disponible concernant un éventuel passage de l'empagliflozine dans le lait maternel. Les données disponibles provenant des expérimentations animales ont montré que l'empagliflozine passe dans le lait. Les expérimentations animales ont montré des effets indésirables sur le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. C'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Jardiance.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent toutefois être prévenus du risque d'hypoglycémie lorsque Jardiance est utilisé comme traitement supplémentaire à l'insuline et/ou une sulfonylurée. Ils doivent aussi être prévenus du risque majoré d'effets indésirables liés à la réduction du volume intravasculaire , p.ex. des vertiges (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Dans des études de sécurité, un total de 13'402 patients avec un diabète de type 2 ont été traités par empagliflozine, dont 8'553 patients recevant de l'empagliflozine seule ou associée à la metformine, une sylfonylurée, la thiazolidinédione, aux inhibiteurs du DPP4 ou à l'insuline. Dans le cadre d'études cliniques, 3'022 patients ont été traités pendant 24 semaines avec Jardiance (empagliflozine) 10 mg; 1'071 patients ont été traités pendant 76 semaines au moins.
• +Dans ces études, le taux d'abandon à cause des effets indésirables était similaire pour tous les groupes de traitement: placebo (5,6%) et Jardiance (5,0%).
• +Plusieurs études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée de 18 à 24 semaines ont inclus 3'534 patients, dont 1'183 ont reçu un placebo et 1'185 ont été traités par Jardiance 10 mg.
• +L'effet indésirable le plus fréquent était une hypoglycémie, en fonction du traitement de fond utilisé dans les différentes études (voir la description des effets indésirables spéciaux).
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par empagliflozine dans des études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée de 18 à 24 semaines:
• +Définition des fréquences utilisées:
• +fréquent: <10%-1%, occasionnel: <1%-0,1%, rare: <0,1%.
• +Infections et infestations
• +Fréquent: Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitalesb, infections des voies urinairesb.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: Hypoglycémie (lors de l'association à une sulfonylurée ou à l'insuline)a.
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: Prurit.
• +Troubles vasculaires
• +Occasionnel: Hypovolémiea.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquent: Augmentation des mictionsa.
• +Occasionnel: Dysuriea.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquent: Soif.
• +a Voir les sous-sections ci-dessous pour plus d'informations
• +b Voir la rubrique «Mises en garde et précautions»
• +Dans le cadre de la surveillance après l'introduction sur le marché, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez des patients traités par inhibiteurs du SGLT-2 comme l'empagliflozine (voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»).
• +Descriptions des effets indésirables spéciaux
• +Les fréquences mentionnées des effets indésirables ci-dessous sont indiquées indépendamment d'une relation causale.
• +Hypoglycémie
• +La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond dans les différentes études.
• +Hypoglycémie mineure
• +La fréquence des patients avec une hypoglycémie mineure a été similaire dans les groupes empagliflozine ou placebo en monothérapie, comme traitement d'appoint de la metformine et comme traitement d'appoint de la pioglitazone avec ou sans metformine. Une augmentation de la fréquence a été observée lorsque l'empagliflozine était associée à un traitement d'appoint par metformine et sulfonylurée (empagliflozine 10 mg: 16,1%, placebo: 8,4%). Comme traitement d'appoint à l'insuline avec ou sans metformine et avec ou sans sulfonylurée, l'empagliflozine n'a pas montré d'augmentation du risque d'hypoglycémie par rapport au placebo (empagliflozine 10 mg: 19,5%, placebo: 20,6% pendant les premières 18 semaines de traitement, au cours desquelles la dose d'insuline ne pouvait pas être ajustée; empagliflozine 10 mg: 36,1%, placebo 35,3% pendant les 78 semaines de l'étude).
• +Hypoglycémie majeure (hypoglycémie exigeant un traitement)
• +Le nombre d'épisodes hypoglycémiques sévères n'a pas augmenté sous empagliflozine 10 mg par rapport au placebo.
• +Augmentation des mictions
• +Ainsi qu'attendu au vu de mécanisme d'action, une augmentation des mictions (comprenant les termes génériques (PT): pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par Jardiance 10 mg (3,4%) que sous placebo (1,0%). L'intensité de cet effet était principalement légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était similaire pour le placebo et Jardiance (<1%).
• +Hypovolémie
• +La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes génériques de diminution de la pression artérielle (mesure ambulatoire), diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension [chute de tension], hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été similaire à celle sous placebo (Jardiance 10 mg 0,5% et placebo 0,3%). L'action de l'empagliflozine sur l'élimination du glucose avec l'urine est associée à une diurèse osmotique, ce qui pourrait influencer le statut d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des évènements d'hypovolémie rapportés chez les patients âgés de 75 ans et plus était similaire sous Jardiance 10 mg (2,3%) et sous placebo (2,1%).
• +Modification des paramètres de laboratoire
• +Hématocrite
• +Par rapport aux valeurs initiales, les modifications de l'hématocrite étaient de -0,8 à -0,1% pour le placebo et de 2,1 à 2,5% pour l'empagliflozine 10 mg.
• +Lipides
• +Par rapport aux valeurs initiales, les modifications des paramètres lipidiques pour l'empagliflozine 10 mg par rapport au placebo étaient de 0,01 à 0,14 mmol/l (cholestérol total), de 0,03 à 0,08 mmol/l (HDL-cholésterol), de 0,01 à 0,12 mmol/l (LDL-cholésterol) et de -0,23 à -0,05 (triglycérides).
• +Sécurité cardiovasculaire
• +Une méta-analyse prospective prédéfinie d'évènements cardiovasculaires évalués indépendamment provenant de 12 études cliniques de phases II et III ayant inclus 10'036 patients avec diabète de type 2 n'a pas montré d'augmentation du risque cardiovasculaire sous empagliflozine.
• +Dans une étude croisée randomisée avec contrôle placebo et comparateur actif portant sur 30 volontaires sains, aucune augmentation de l'intervalle QTc n'a été observée sous 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été administrées (ce qui correspond à 80 fois la dose journalière recommandée). On de dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de doses dépassant 800 mg chez l'homme.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, un traitement approprié doit être initié en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur du SGLT2
• +Code ATC: A10BX12
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du cotransporteur du SGLT2. Il montre une sélectivité 5000 fois supérieure pour SGLT2 par rapport au SGLT1 humain responsable de l'absorption intestinale du glucose (CI50: 6278 nmol).
• +Un autre effet inhibiteur des transporteurs du glucose GLUT, qui sont responsables du transport du glucose dans les différents tissus, n'a pu être montré.
• +SGLT-2 est principalement exprimé dans les reins. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale.
• +L'empagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose d'une manière indépendante de l'insuline. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du taux de filtration glomérulaire.
• +L'augmentation de l'excrétion rénale du glucose entraine une diurèse osmotique et, par cet effet diurétique, une baisse de la pression artérielle (4-5 mmHg en moyenne pour la pression systolique et 1-2 mmHg pour la diastolique) ainsi qu'une augmentation de l'hématocrite (environ 2-3%). L'empagliflozine a également un effet uricosurique et réduit ainsi le taux plasmatique d'urée (environ 50 µmol/L). L'élimination rénale du glucose augmente le risque d'infections urogénitales, particulièrement chez les femmes et les personnes âgées.
• +L'élimination rénale du glucose après la prise de 10 mg d'empagliflozine est de 64 g par jour (correspondant à environ 256 kcal).
• +Chez les patients avec diabète de type 2, l'élimination rénale du glucose dans l'urine augmente après la première dose d'empagliflozine pour se maintenir pratiquement au même niveau pendant tout l'intervalle de dosage de 24 heures.
• +L'augmentation de la glucosurie a mené à une réduction de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.
• +L'effet hypoglycémiant de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'activation de l'insuline.
• +Efficacité clinique
• +Un total de 11'250 patients avec diabète de type 2 ont été traités dans 10 études en double aveugle avec contrôle placebo et comparateur actif; parmi ceux-ci, 3'021 patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg. Dans quatre études, la durée du traitement était de 24 semaines; avec l'extension de ces études ainsi que d'autres, les patients ont été traités par empagliflozine pendant 102 semaines au total.
• +Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, une sulfonylurée, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (GAJ), du poids corporel ainsi que de la pression artérielle systolique et diastolique.
• +Monothérapie
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en monothérapie ont été évaluées chez des patients naïfs de traitement antidiabétique au cours d'une étude en double aveugle, avec contrôle placebo et comparateur actif, d'une durée de 24 semaines. Par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 1) et une diminution cliniquement significative de la GAJ.
• +Dans une analyse prédéfinie de patients (N=201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, le traitement a entrainé une réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44% pour l'empagliflozine 10 mg, -1,04% pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01% pour le placebo.
• +Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de cette étude, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
• +Tableau 1: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec Jardiance comme monothérapie
• + Placebo Empagliflozine 10 mg Sitagliptine 100 mg
• -Baseline (Mittelwert) 7,91 7,87 7,85
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,08 -0,66 -0,66
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,74* (-0,90, -0,57) -0,73 (-0,88, -0,59)3
• +Valeur initiale (moyenne) 7,91 7,87 7,85
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,08 -0,66 -0,66
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,74* (-0,90, -0,57) -0,73 (-0,88, -0,59)3
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Wert zu Baseline ≥7%)4 12,0 35,3 37,5
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% (valeur initiale d'HbA1c ≥7%)4 12,0 35,3 37,5
• -Körpergewicht (kg)
• -Baseline (Mittelwert) 78,23 78,35 79,31
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -2,26 0,18
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,93* (-2,48, -1,38) 0,52 (-0,04, 1,00)3
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale (moyenne) 78,23 78,35 79,31
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,33 -2,26 0,18
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -1,93* (-2,48, -1,38) 0,52 (-0,04, 1,00)3
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5%4 4,4 22,8 6,3
• +Patients (%) avec une perte de poids >5%4 4,4 22,8 6,3
• -SBD (mmHg)2
• -Baseline (Mittelwert) 130,4 133,0 132,5
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,3 -2,9 0,5
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -2,6* (-5,2, -0,0) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• +PAS (mmHg)2
• +Valeur initiale (moyenne) 130,4 133,0 132,5
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,3 -2,9 0,5
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -2,6* (-5,2, -0,0) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 Last Observation Carried Forward (LOCF), Werte nach antihypertensiver Notfallbehandlung zensiert
• -3 95% KI
• -4 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• +2 Last Observation Carried Forward (LOCF), valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
• +3 CI 95%
• +4 Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
• -Kombinationstherapie
• -Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff
• -Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 2). Zudem führte es im Vergleich zu Plazebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
• -In der doppelblinden. plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 52 bestehen.
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)
• -Jardiance als Zusatz zu Metformin Plazebo Empagliflozin 10 mg
• +Association thérapeutique
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée
• +Par rapport au placebo, l'empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine ou la metformine avec une sulfonylurée a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 1) et du poids corporel (Tableau 2). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
• +Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de ces études, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.
• +Tableau 2: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec Jardiance comme traitement d'appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée (Full Analysis Set)
• +Jardiance comme appoint à la metformine Placebo Empagliflozine 10 mg
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42)
• +Valeur initiale (moyenne) 7,90 7,94
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,13 -0,70
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,57* (-0,72, -0,42)
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% (valeur initiale d'HbA1c ≥7%)2 12,5 37,7
• -Körpergewicht (kg)
• -Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale (moyenne) 79,73 81,59
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,45 -2,08
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -1,63* (-2,17, -1,08)
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 4,8 21,2
• +Patients (%) avec une perte de poids >5% 4,8 21,2
• -SBD (mmHg)2
• -Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1)
• +PAS (mmHg)2
• +Valeur initiale (moyenne) 128,6 129,6
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,4 -4,5
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -4,1* (-6,2, -2,1)
• -Jardiance als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Plazebo Empagliflozin 10 mg
• +Jardiance comme appoint à la metformine et une sulfonylurée Placebo Empagliflozine 10 mg
• -Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,15 8,07
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,17 -0,82
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,64* (-0,79, -0,49)
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% (valeur initiale d'HbA1c ≥7%)2 9,3 26,3
• -NPG (mg/dl) [mmol/l]
• -Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38]
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29]
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)]
• +GAJ (mg/dl) [mmol/l]
• +Valeur initiale (moyenne) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38]
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29]
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)]
• -Körpergewicht (kg)
• -Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale (moyenne) 76,23 77,08
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,39 -2,16
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -1,76* (-2,25, -1,28)
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 5,8 27,6
• +Patients (%) avec une perte de poids >5% 5,8 27,6
• -SBD (mmHg)2
• -Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8)
• +PAS (mmHg)2
• +Valeur initiale (moyenne) 128,8 128,7
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -1,4 -4,1
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -2,7 (-4,6, -0,8)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• +2 Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
• -Add-on-Therapie zu Insulin
• -Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.
• -Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 3).
• -Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.
• -Tabelle 3: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• +Traitement d'appoint à l'insuline
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine et/ou une sulfonylurée ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée au cours des 60 semaines suivantes pour obtenir une glacémie à jeun <110 mg/dl.
• +Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 3).
• +Après la semaine 78, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus l'empagliflozine a également entrainé une réduction de la GAJ, du poids corporel et de la pression artérielle.
• +Tableau 3: Résultats d'une étude avec contrôle placebo sur Jardiance comme appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine ou une sulfonylurée (Full Analysis Set – Completer) après 18 ou 78 semaines (LOCF)
• + Placebo Empagliflozin 10 mg
• -HbA1c (%) in Woche 18
• -Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33)
• +HbA1c (%) à la semaine 18
• +Valeur initiale (moyenne) 8,10 8,26
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,01 -0,57
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,56* (-0,78, -0,33)
• -HbA1c (%) in Woche 78
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19)
• +HbA1c (%) à la semaine 78
• +Valeur initiale (moyenne) 8,09 8,27
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,02 -0,48
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,46* (-0,73, -0,19)
• -Dosis Basalinsulin (IE/Tag) in Woche 78
• -Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77)
• +Dose d'insuline basale (UI/jour) à la semaine 78
• +Valeur initiale (moyenne) 47,84 45,13
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 5,45 -1,21
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -6,66** (-11,56, -1,77)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• -Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
• -Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4).
• -Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einerAbnahme der NPG und des Körpergewichts.
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer plazebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline injectée plusieurs fois par jour
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies préprandiales <100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies postprandiales <140 mg/dl [7,8 mmol/l].
• +Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 4).
• +Après la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus l'empagliflozine a également entrainé une réduction de la GAJ et du poids corporel.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité aux semaines 18 et 52 d'une étude sur l'empagliflozine avec contrôle placebo comme traitement d'appoint à plusieurs dose d'insuline par jour avec ou sans metformine
• + Placebo Empagliflozine 10 mg
• -HbA1c (%) in Woche 18
• -Baseline (Mittel) 8,33 8,39
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27)
• +HbA1c (%) à la semaine 18
• +Valeur initiale (moyenne) 8,33 8,39
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,50 -0,94
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,44* (-0,61, -0,27)
• -HbA1c (%) in Woche 522
• -Baseline (Mittel) 8,25 8,40
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13)
• +HbA1c (%) à la semaine 522
• +Valeur initiale (moyenne) 8,25 8,40
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,81 -1,18
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,38*** (-0,62, -0,13)
• -Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7% à la semaine 52 26,5 39,8
• -Insulindosis (IU/Tag) in Woche 522
• -Baseline (Mittel) 89,94 88,57
• -Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97)
• +Dose d'insuline (UI/jour) à la semaine 522
• +Valeur initiale (moyenne) 89,94 88,57
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 10,16 1,33
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -8,83# (-15,69, -1,97)
• -Körpergewicht (kg) in Woche 522
• -Baseline (Mittel) 96,34 96,47
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24)
• +Poids corporel (kg) à la semaine 522
• +Valeur initiale (moyenne) 96,34 96,47
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,44 -1,95
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -2,39* (-3,54, -1,24)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen
• -* p-Wert <0,0001
• -** p-Wert = 0,0003
• -*** p-Wert = 0,0005
• -# p-Wert = 0,0040
• -Spezifische Populationen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung, 52-Wochen-Daten aus einer plazebokontrollierten Studie
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu einer antidiabetischen Behandlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde in einer doppelblinden plazebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte in Woche 24 im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c (Tabelle 5) und zu einer klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang bestehen.
• -Tabelle 5: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung (Full Analysis Set) nach 24 Wochen (LOCF)
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• -eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m²
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• +2 semaine 19-40: régime Treat-to-Target pour l'ajustement de la dose d'insuline, pour l'atteinte des valeurs cibles prédéfinies de la glycémie (préprandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)
• +* valeur de p <0,0001
• +** valeur de p = 0,0003
• +*** valeur de p = 0,0005
• +# valeur de p = 0,0040
• +Populations spécifiques
• +Patients avec insuffisance rénale, données d'une étude avec contrôle placebo de 52 semaines
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à un traitement antidiabétique de patients insuffisants rénaux ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 5) à la semaine 24 et une diminution cliniquement significative de la GAJ. L'amélioration de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu'à 52 semaines.
• +Tableau 5: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec Jardiance sur des patients avec diabète de type 2 et insuffisance rénale (Full Analysis Set) après 24 semaines (LOCF)
• + Placebo Empagliflozine 10 mg
• +DFGe ≥60 à <90 ml/min/1,73 m²
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,02
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,06 -0,46
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,52* (-0,72, -0,32)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,09 8,02
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,06 -0,46
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -0,52* (-0,72, -0,32)
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 6,7 17,0
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% (valeur initiale d'HbA1c ≥7%)2 6,7 17,0
• -Körpergewicht (kg)2
• -Baseline (Mittelwert) 86,00 92,05
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -1,76
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,43 (-2,09, -0,77)
• +Poids corporel (kg)2
• +Valeur initiale (moyenne) 86,00 92,05
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,33 -1,76
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -1,43 (-2,09, -0,77)
• -SBD (mmHg)2
• -Baseline (Mittelwert) 134,69 137,37
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,65 -2,92
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,57 (-6,86, -0,29)
• +PAS (mmHg)2
• +Valeur initiale (moyenne) 134,69 137,37
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,65 -2,92
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -3,57 (-6,86, -0,29)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• -* p<0,0001
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -In einer prospektiven präspezifizierten Meta-Analyse von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen aus 12 klinischen Phase-2- und -3-Studien, an denen 10.036 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, erhöhte Empagliflozin das kardiovaskuläre Risiko nicht.
• -Nüchtern-Plasma-Glucose
• -In vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zu mittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Plazebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für 76 Wochen an.
• -Postprandialer 2-Stunden-Glucosewert
• -Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Plazebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Plazebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].
• -Körpergewicht
• -In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für Plazebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, die bis Woche 52 bestehen blieb (-0,16 kg für Plazebo und -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg).
• -Blutdruck
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 6). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• +2 Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
• +* p <0,0001
• +Sécurité cardiovasculaire
• +Dans une méta-analyse prospective prédéfinie d'évènements cardiovasculaires évalués indépendamment provenant de 12 études cliniques de phases II et III ayant inclus 10'036 patients avec diabète de type 2, l'empagliflozine n'a pas montré d'augmentation du risque cardiovasculaire.
• +Glycémie à jeun (GAJ)
• +Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en appoint à la metformine ou la metformine plus une sulfonylurée a entrainé des variations moyennes de la GAJ par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pour l'empagliflozine 10 mg par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Cet effet a été observé après 24 semaines et s'est maintenu pendant 76 semaines.
• +Glycémie postprandiale à 2 heures
• +Le traitement par empagliflozine en appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (traitement d'appoint à la metformine: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -46,0 mg/dl) [-2,56 mmol/l]. Traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée: placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].
• +Poids corporel
• +Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg) à la semaine 24, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg).
• +Pression artérielle
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 12 semaines portant sur des patients avec diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 6). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
• +Tableau 6: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec Jardiance sur des patients avec diabète de type 2 et pression artérielle non contrôlée (Full Analysis Set) après 12 semaines (LOCF)
• + Placebo Empagliflozine 10 mg
• -HbA1c (%) in Woche 12
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52)
• -24-Stunden-SBD in Woche 12
• -Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09)
• -24-Stunden-DBD in Woche 12
• -Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56)
• +HbA1c (%) à la semaine 12
• +Valeur initiale (moyenne) 7,90 7,87
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,03 -0,59
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -0,62* (-0,72, -0,52)
• +PAS sur 24 heures à la semaine 12
• +Valeur initiale (moyenne) 131,72 131,34
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,48 -2,95
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -3,44* (-4,78, -2,09)
• +PAD sur 24 heures à la semaine 12
• +Valeur initiale (moyenne) 75,16 75,13
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,32 -1,04
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -1,36** (-2,15, -0,56)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -* p <0,0001
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• +* p 0,0001
• -In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.
• -Pharmakokinetik
• +Dans une analyse poolée prédéfinie de quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg: -3,9 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg: -1,8 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24; ces améliorations étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
• +Pharmacocinétique
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• -Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heures (tmax médian) après la prise de la dose. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. Pour une administration un fois par jour (qd) de 10 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 1,870 nmol.h/l et la Cmax 259 nmol/l. L'exposition systémique à l'empagliflozine augmenté proportionnellement à la dose (domaine de 10 mg-100 mg). La pharmacocinétique de l'empagliflozine est linéaire par rapport au temps. La pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients avec un diabète de type 2.
• +L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une faible baisse de la biodisponibilité; l'ASC a diminué d'environ 16% et la Cmax d'environ 37% par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée au cors ou en dehors des repas.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer Populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.
• -Metabolismus
• -In einer Studie mit [14C]-markiertem Empagliflozin konnte der grösste Anteil der totalen Radioaktivität im Plasma unverändertem Empagliflozin zugeordnet werden.
• -Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2-O-, 3-O- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% der gesamten Radioaktivität im Plasma. Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Empagliflozin beim Menschen primär über Glucuronidierung durch die Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 metabolisiert wird.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.
• +Métabolisme
• +Dans une étude avec de l'empagliflozine marqué au [14C], la plus grande partie de la radioactivité totale dans le plasma a pu être attribuée à l'empagliflozine inchangée.
• +Les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2-O-, 3-O- et 6-Oglucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la radioactivité totale dans le plasma. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60-<90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30-<60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwere Leberfunktionsstörung gemäss Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 23%, 47% bzw. 75% und die Cmax um etwa 4%, 23% bzw. 48% zu. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Body Mass Index (BMI)
• -Eine Dosisanpassung auf Grundlage des BMI ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.
• -Geschlecht
• -Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.
• -Ältere Patienten
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.
• -Pädiatrische Population
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 25fachen der klinischen Dosis von 10 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• -Kanzerogenität
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 182-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 105-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• -Bei Dosierungen von 300 (entsprechend dem 65-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei einer Dosis von 10 mg) und 700 mg/kg/Tag wurden behandlungsbedingte gutartige testikuläre (Leydig-Zwischenzellen) Tumoren beobachtet. Diese Tumoren werden als höchstwahrscheinlich nicht relevant für den Menschen eingestuft.
• -Empagliflozin führte bei weiblichen CD-1 Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 158-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.
• -Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 113-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) erhielten, traten Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• -Genotoxizität
• -Empagliflozin ist nicht genotoxisch.
• -Reproduktionstoxizität
• -Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 122-Fachen bzw. dem 325-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient de 39,1%. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 41,2%% de la radioactivité était éliminée dans les fèces et 54,4% dans l'urine. La substance mère sous forme inchangée formait la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (82,9%) et 43,5% de la radioactivité excrétée dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe: 60-<90 ml/min/1,73 m2), moyenne (DFGe: 30-<60 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe: <30 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20% plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En cohérence avec l'étude de phase I, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que la baisse du DFGe allait de pair avec une réduction apparente de la clairance orale de l'empagliflozine et entraînait ainsi une augmentation del'exposition systémique. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23%, 47% et 75% et la Cmax d'environ 4%, 23% et 48% respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Indice de masse corporelle (IMC)
• +Un ajustement de la dose sur la base de l'IMC n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
• +Sexe
• +Un ajustement de la dose sur la base du sexe n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
• +Origine ethnique
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'ASC était 13,5% plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2.
• +Patients âgés
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les enfants et adolescents.
• +Données précliniques
• +Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 25 fois la dose de 10 mg. La toxicité était généralement cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l'excrétion urinaire de glucose, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l'augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme protéique, une gluconéogenèse et un déséquilibre électrolytique, des modifications urinaires (polyurie et glycosurie) et des modifications microscopiques des reins (dont une dilatation tubulaire et une minéralisation tubulaire et pelvienne).
• +Carcinogénicité
• +L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 182 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 10 mg). Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 105 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg). Ces tumeurs sont fréquentes chez le rat et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.
• +Des tumeurs à cellules interstitielles (cellules de Leydig) ont été observées dans les testicules à la dose de 300 mg/kg/jour (correspondant à environ 65 fois l'exposition clinique (ASC) pour une dose de 10 mg) et 700 mg/kg/jour. Ces tumeurs sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.
• +L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris CD-1 femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 158 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 10 mg).
• +Chez des souris mâles, l'empagliflozine a induit des tumeurs rénales à la dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 113 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg). Le mécanisme d'action entrainant l'apparition de ces tumeurs, est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris CD-1 mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l'homme. C'est pourquoi les tumeurs rénales des souris CD-1 mâles sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.
• +Génotoxicité
• +L'empagliflozine n'est pas génotoxique.
• +Reprotoxicité
• +L'empagliflozine administrée à des rats et des lapins pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à 300 mg/kg (correspondant à environ 122 fois resp. 325 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 10 mg) n'était pas tératogène. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 393 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg, a également causé une incurvation des os des membres chez le rat. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 353 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg, a également causé une augmentation des pertes embryo-foetales chez le lapin.
• +Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 11 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 10 mg.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 10 mg: 30 und 90 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• -Stand der Information
• -Oktober 2015.
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés de 10 mg: 30 et 90 (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2015.