• -Lactose (25 mg Lactose in 5 mg Filmtabletten. 50 mg Lactose in 10 mg Filmtabletten)
• +Lactose (25 mg Lactose in 5 mg Filmtabletten. 50 mg Lactose in 10 mg Filmtabletten)
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten mit 5 mg oder 10 mg Dapagliflozin.
• -·Als Monotherapie.
• -·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• -·Als initiale Kombinationstherapie mit Metformin.
• -Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• +-Als Monotherapie.
• +-Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• +-Als initiale Kombinationstherapie mit Metformin.
• +Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" .
• -Forxiga ist indiziert zur Behandlung der chronischen symptomatischen linksventrikulären Herzinsuffizienz in Kombination mit anderen medikamentösen Therapien der Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Forxiga ist indiziert zur Behandlung der chronischen symptomatischen linksventrikulären Herzinsuffizienz in Kombination mit anderen medikamentösen Therapien der Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Forxiga ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer chronischen Nierenerkrankung bei adulten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Forxiga ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer chronischen Nierenerkrankung bei adulten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Dapagliflozin ist 5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Dapagliflozin 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• -Wenn Dapagliflozin in Kombination mit Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie z.B. einem Sulfonylharnstoff, angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Dapagliflozin ist 5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Dapagliflozin 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• +Wenn Dapagliflozin in Kombination mit Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie z.B. einem Sulfonylharnstoff, angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu senken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die empfohlene Anfangsdosierung von Dapagliflozin bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin entspricht 5 mg Dapagliflozin einmal täglich.
• +Die empfohlene Anfangsdosierung von Dapagliflozin bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin entspricht 5 mg Dapagliflozin einmal täglich.
• -Die empfohlene Dosis von Dapagliflozin zur Behandlung der Herzinsuffizienz beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• +Die empfohlene Dosis von Dapagliflozin zur Behandlung der Herzinsuffizienz beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• -Die empfohlene Dosis von Dapagliflozin zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• -Dapagliflozin sollte in Ergänzung zu einer maximal tolerierten Dosis eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers angewandt werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», «Chronische Nierenerkrankung»).
• +Die empfohlene Dosis von Dapagliflozin zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• +Dapagliflozin sollte in Ergänzung zu einer maximal tolerierten Dosis eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers angewandt werden (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" , "Chronische Nierenerkrankung" ).
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• -eGFR (ml/min/1.73 m2) Empfohlene Dosis
• -≥60 Behandlung des Diabetes mellitus: Um die glykämische Kontrolle zu verbessern, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg oral einmal täglich. Die Dosis kann zur zusätzlichen glykämischen Kontrolle auf 10 mg oral einmal täglich erhöht werden. Patienten, die zur glykämische Kontrolle behandelt werden und bei denen eine Abnahme der eGFR <60 ml/min/1.73 m2 auftritt, können die Therapie mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortsetzen. Behandlung der Herzinsuffizienz oder der Niereninsuffizienz: Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich.
• -45 - <60 Behandlung des Diabetes mellitus: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg oral einmal täglich‡. Behandlung der Herzinsuffizienz oder der Niereninsuffizienz: Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich.
• -25 - <45 Behandlung des Diabetes mellitus: Die Anwendung von Forxiga wird nicht empfohlen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus, deren eGFR anhaltend unter 45 ml/min/1.73 m2 liegt, da die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist*. Behandlung der Herzinsuffizienz oder der Niereninsuffizienz: Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich*.
• -<25 Der Beginn einer Behandlung mit Forxiga wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Initiierung einer Behandlung für diese Patienten vorliegen. Eine bereits bestehende Therapie mit Forxiga 10 mg oral einmal täglich kann jedoch fortgesetzt werden†. Vor Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation soll Forxiga abgesetzt werden.
• -
• -‡ Die 5 mg-Dosis wurde nicht in Studien geprüft, die die glykämische Wirksamkeit spezifisch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -* Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»
• -† Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• +eGFR (ml/min/1.73 Empfohlene Dosis
• +m2)
• +≥60 Behandlung des Diabetes mellitus:Um die glykämische Kontrolle zu verbessern,
• + beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg oral einmal täglich. Die Dosis kann
• + zur zusätzlichen glykämischen Kontrolle auf 10 mg oral einmal täglich erhöht
• + werden.Patienten, die zur glykämische Kontrolle behandelt werden und bei
• + denen eine Abnahme der eGFR <60 ml/min/1.73 m2 auftritt, können die Therapie
• + mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle
• + fortsetzen.Behandlung der Herzinsuffizienz oder der Niereninsuffizienz:Die
• + empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich.
• +45 - <60 Behandlung des Diabetes mellitus:Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg
• + oral einmal täglich‡.Behandlung der Herzinsuffizienz oder der
• + Niereninsuffizienz:Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich.
• +25 - <45 Behandlung des Diabetes mellitus:Die Anwendung von Forxiga wird nicht
• + empfohlen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen mit
• + Typ-2-Diabetes mellitus, deren eGFR anhaltend unter 45 ml/min/1.73 m2 liegt,
• + da die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin von der
• + Nierenfunktion abhängig ist*.Behandlung der Herzinsuffizienz oder der
• + Niereninsuffizienz:Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich*.
• +<25 Der Beginn einer Behandlung mit Forxiga wird nicht empfohlen, da keine
• + ausreichenden Daten zur Initiierung einer Behandlung für diese Patienten
• + vorliegen.Eine bereits bestehende Therapie mit Forxiga 10 mg oral einmal
• + täglich kann jedoch fortgesetzt werden†.Vor Beginn einer Dialyse oder einer
• + Nierentransplantation soll Forxiga abgesetzt werden.
• +
• + 
• +‡ Die 5 mg-Dosis wurde nicht in Studien geprüft, die die glykämische Wirksamkeit spezifisch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 zeigen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +* Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Klinische Wirksamkeit"
• +† Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit"
• -Forxiga sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Forxiga kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Forxiga sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Forxiga kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin wurden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin wurden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Es liegen unzureichende Erfahrungen mit der Einleitung einer Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <25 ml/min/1.73 m2 vor. Der Beginn einer Behandlung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• +Es liegen unzureichende Erfahrungen mit der Einleitung einer Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <25 ml/min/1.73 m2 vor. Der Beginn einer Behandlung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Die glucosesenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin ist bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 reduziert und wird daher zu diesem Zweck nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die glucosesenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin ist bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 reduziert und wird daher zu diesem Zweck nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Forxiga bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Forxiga länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Dapagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Forxiga an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.
• -Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve (z.B. nach vorausgehender Pankreatitis oder Pankreas-Operation), verminderte Kalorienaufnahme, kohlenhydratarme Ernährung, Reduktion der Insulindosis oder steigender Insulinbedarf aufgrund von interkurrenten Erkrankungen (z.B. Infektionen), Operationen oder Alkoholabusus. In solchen Fällen sollte Forxiga mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Forxiga vorübergehend abgesetzt werden. Die Behandlung mit Forxiga kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Forxiga bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Forxiga länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Dapagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Forxiga an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.
• +Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve (z.B. nach vorausgehender Pankreatitis oder Pankreas-Operation), verminderte Kalorienaufnahme, kohlenhydratarme Ernährung, Reduktion der Insulindosis oder steigender Insulinbedarf aufgrund von interkurrenten Erkrankungen (z.B. Infektionen), Operationen oder Alkoholabusus. In solchen Fällen sollte Forxiga mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Forxiga vorübergehend abgesetzt werden. Die Behandlung mit Forxiga kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Forxiga eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Forxiga eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In in vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.
• +In in vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.
• -Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• +In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe "Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Dapagliflozin während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe "Präklinische Daten" ). Daher sollte Dapagliflozin während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Forxiga darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Forxiga darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.
• +Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.
• -Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1'145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1'193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1'393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• -In der eigens kardiovaskulären (CV) Outcomes gewidmeten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DECLARE) erhielten 8'574 Patienten Forxiga 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Forxiga-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
• -In einer Studie (DAPA-HF) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (LVEF ≤40%) wurden 2'368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'368 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 18 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 sowie Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker. In einer Studie (DELIVER) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leicht reduzierter oder erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF>40%) wurden 3'126 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 3'127 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker sowie Patienten mit einer eGFR ≥25 ml/min/1.73 m2.
• -In einer Studie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (DAPA-CKD) wurden 2'149 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'149 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker mit einer eGFR ≥25 und ≤75 ml/min/1.73 m2. Wenn die eGFR auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m2 abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt.
• +Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1'145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1'193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1'393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• +In der eigens kardiovaskulären (CV) Outcomes gewidmeten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DECLARE) erhielten 8'574 Patienten Forxiga 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Forxiga-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
• +In einer Studie (DAPA-HF) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (LVEF ≤40%) wurden 2'368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'368 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 18 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 sowie Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker. In einer Studie (DELIVER) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leicht reduzierter oder erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF>40%) wurden 3'126 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 3'127 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker sowie Patienten mit einer eGFR ≥25 ml/min/1.73 m2.
• +In einer Studie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (DAPA-CKD) wurden 2'149 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'149 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker mit einer eGFR ≥25 und ≤75 ml/min/1.73 m2. Wenn die eGFR auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m2 abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt.
• -Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektionen und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• -b Harnwegsinfektion schliesst mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
• +a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektionen und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• +b Harnwegsinfektion schliesst mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
• -e Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -f Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion
• +e Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +f Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion
• -In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der DAPA-HF Studie wurde bei 3 Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet. In der DELIVER-Studie wurden in der Dapagliflozin-Gruppe 3 bestätigte Ereignisse einer diabetische Ketoazidose bei 2 insulinbehandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus berichtet, während kein Ereignis in der Placebo-Gruppe auftrat.
• +In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der DAPA-HF Studie wurde bei 3 Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet. In der DELIVER-Studie wurden in der Dapagliflozin-Gruppe 3 bestätigte Ereignisse einer diabetische Ketoazidose bei 2 insulinbehandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus berichtet, während kein Ereignis in der Placebo-Gruppe auftrat.
• -In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6.0% bzw. 7.9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5.5% bzw. 8.3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2.1% bzw. 2.1%).
• -In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• +In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6.0% bzw. 7.9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5.5% bzw. 8.3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2.1% bzw. 2.1%).
• +In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• -Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0.9% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• +Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0.9% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -In der DAPA-HF Studie gab es im Dapagliflozin-Arm keine Berichte über schwerwiegende Genitalinfektionen, in der Placebo-Gruppe wurde ein Fall einer schwerwiegenden Genitalinfektion verzeichnet. Die Therapie musste bei sieben Patienten (0.3%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden. In der DELIVER-Studie wurde bei einem Patienten (<0.1%) in jeder Behandlungsgruppe eine schwerwiegende Genitalinfektion berichtet. Die Therapie musste bei 3 Patienten (0.1%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden.
• +In der DAPA-HF Studie gab es im Dapagliflozin-Arm keine Berichte über schwerwiegende Genitalinfektionen, in der Placebo-Gruppe wurde ein Fall einer schwerwiegenden Genitalinfektion verzeichnet. Die Therapie musste bei sieben Patienten (0.3%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden. In der DELIVER-Studie wurde bei einem Patienten (<0.1%) in jeder Behandlungsgruppe eine schwerwiegende Genitalinfektion berichtet. Die Therapie musste bei 3 Patienten (0.1%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden.
• -Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3.7% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Schwerwiegende Harnwegsinfektionen traten sowohl in der DAPA-HF als auch in der DELIVER Studie mit niedriger Häufigkeit und ohne signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf. So waren in der DAPA-HF Studie 14 (0.6%) und 17 (0.7%) (Dapagliflozin versus Placebo) Patienten und in der DELIVER Studie 41 (1.3%) und 37 (1.2%) Patienten (Dapagliflozin versus Placebo) betroffen. In der DAPA-HF-Studie wurde die Therapie bei jeweils 5 Patienten (0.2%) in der Dapagliflozin- und in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektion abgebrochen. In der DELIVER-Studie wurde die Behandlung bei 13 Patienten (0.4%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 9 Patienten (0.3%) in der Placebo-Gruppe wegen unerwünschter Ereignisse aufgrund von Harnwegsinfektionen abgebrochen.
• +Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3.7% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• +Schwerwiegende Harnwegsinfektionen traten sowohl in der DAPA-HF als auch in der DELIVER Studie mit niedriger Häufigkeit und ohne signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf. So waren in der DAPA-HF Studie 14 (0.6%) und 17 (0.7%) (Dapagliflozin versus Placebo) Patienten und in der DELIVER Studie 41 (1.3%) und 37 (1.2%) Patienten (Dapagliflozin versus Placebo) betroffen. In der DAPA-HF-Studie wurde die Therapie bei jeweils 5 Patienten (0.2%) in der Dapagliflozin- und in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektion abgebrochen. In der DELIVER-Studie wurde die Behandlung bei 13 Patienten (0.4%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 9 Patienten (0.3%) in der Placebo-Gruppe wegen unerwünschter Ereignisse aufgrund von Harnwegsinfektionen abgebrochen.
• -Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatinins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dl versus 0.008 mg/dl und 0.019 mg/dl versus 0.008 mg/dl).
• +Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatinins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dl versus 0.008 mg/dl und 0.019 mg/dl versus 0.008 mg/dl).
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Forxiga einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Forxiga einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• -In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Forxiga 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• +In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Forxiga 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• -In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride -2.7% versus -0.7%.
• +In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride -2.7% versus -0.7%.
• -Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500-mg-Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.
• +Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500-mg-Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.
• -Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.
• -Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
• -Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• -Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).
• +Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.
• +Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
• +Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• +Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).
• -Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 22 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 28'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 15'000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.
• +Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 22 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 28'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 15'000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.
• -Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 2). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)
• - Monotherapie
• - Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Nb 70 64 75
• +Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 2). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• +Tabelle 2: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)
• + Monotherapie
• + Dapagliflozin10 mg Dapagliflozin5 mg Placebo
• +Nb 70 64 75
• -Mittlerer Ausgangswert 8.01 7.83 7.79
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.89 -0.77 -0.23
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.66* (-0.96; -0.36) -0.54* (-0.84; -0.24)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.01 7.83 7.79
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.89 -0.77 -0.23
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -0.66*(-0.96; -0.36) -0.54*(-0.84; -0.24)
• -Mittlerer Ausgangswert 94.13 87.17 88.77
• -Veränderung zum Ausgangswertc -3.16 -2.83 -2.19
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.97 (-2.20; 0.25) -0.65 (-1.90; 0.61)
• +Mittlerer Ausgangswert 94.13 87.17 88.77
• +Veränderung zum Ausgangswertc -3.16 -2.83 -2.19
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -0.97(-2.20; 0.25) -0.65(-1.90; 0.61)
• + 
• -* p-Wert <0.0001 versus Placebo
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo
• -In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 3). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.
• -Tabelle 3: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)
• -Parameter Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin
• -Nb 400 401
• +In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 3). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.
• +Tabelle 3: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)
• +Parameter Dapagliflozin+ Metformin Glipizid + Metformin
• +Nb 400 401
• -Mittlerer Ausgangswert 7.69 7.74
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.52 -0.52
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.69 7.74
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.52 -0.52
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d(-0.11; 0.11)
• -Mittlerer Ausgangswert 88.44 87.60
• -Veränderung zum Ausgangswertc -3.22 1.44
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• +Mittlerer Ausgangswert 88.44 87.60
• +Veränderung zum Ausgangswertc -3.22 1.44
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65*(-5.14; -4.17)
• + 
• -b Randomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert
• +b Randomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert
• -d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin
• -* p-Wert <0.0001
• -Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• -Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.30% bzw. 0.38%. Die Reduktion des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieb bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).
• -In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 72.4%, in der Glipizid-Gruppe noch 54.8% der Patienten in der Studie verblieben.
• +d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin
• +* p-Wert <0.0001
• +Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• +Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.30% bzw. 0.38%. Die Reduktion des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieb bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).
• +In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 72.4%, in der Glipizid-Gruppe noch 54.8% der Patienten in der Studie verblieben.
• - Add-on-Kombination
• - Metformin1
• - Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Nb 135 137 137
• -HbA1c (%)
• -Mittlerer Ausgangswert 7.92 8.17 8.11
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.84 -0.70 -0.30
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.34) -0.41* (-0.61; -0.21)
• -Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40.6** 37.5** 25.9
• + Add-on-Kombination
• + Metformin1
• + Dapagliflozin10 mg Dapagliflozin5 mg Placebo
• +Nb 135 137 137
• +HbA1c (%)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.92 8.17 8.11
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.84 -0.70 -0.30
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -0.54*(-0.74; -0.34) -0.41*(-0.61; -0.21)
• +Personen (%), die einen HbA1c <7% 40.6** 37.5** 25.9
• +erreichen:Adjustiert nach
• +Ausgangswert
• -Mittlerer Ausgangswert 86.28 84.73 87.74
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2.86 -3.04 -0.89
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -1.31) -2.16* (-2.81; -1.50)
• +Mittlerer Ausgangswert 86.28 84.73 87.74
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.86 -3.04 -0.89
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -1.97*(-2.63; -1.31) -2.16*(-2.81; -1.50)
• -1 Metformin ≥1500 mg/Tag
• + 
• +1 Metformin ≥1500 mg/Tag
• - Add-on-Kombination
• - Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
• - Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Nb 151 142 145
• + Add-on-Kombination
• + Sulfonylharnstoff(Gli
• + mepirid1)
• + Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• +Nb 151 142 145
• -Mittlerer Ausgangswert 8.07 8.12 8.15
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.82 -0.63 -0.13
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.68* (-0.86; -0.51) -0.49* (-0.67; -0.32)
• -Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 31.7* 30.3* 13.0
• +Mittlerer Ausgangswert 8.07 8.12 8.15
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.82 -0.63 -0.13
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -0.68*(-0.86; -0.51) -0.49*(-0.67; -0.32)
• +Personen (%), die einen HbA1c 31.7* 30.3* 13.0
• +<7% erreichen:Adjustiert nach
• +Ausgangswert
• -Mittlerer Ausgangswert 80.56 81.00 80.94
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2.26 -1.56 -0.72
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.54* (-2.17; -0.92) -0.84* (-1.47; -0.21)
• +Mittlerer Ausgangswert 80.56 81.00 80.94
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.26 -1.56 -0.72
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -1.54*(-2.17; -0.92) -0.84*(-1.47; -0.21)
• -1 Glimepirid 4 mg/Tag
• + 
• +1 Glimepirid 4 mg/Tag
• - Add-on-Kombination
• - DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1
• - Dapagliflozin 10 mg Placebo
• -Nb 223 224
• + Add-on-Kombination
• + DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1
• + Dapagliflozin 10 mg Placebo
• +Nb 223 224
• -Mittlerer Ausgangswert 7.90 7.97
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.45 0.04
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.48* (-0.62; -0.34)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.90 7.97
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.45 0.04
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -0.48*(-0.62; -0.34)
• -Mittlerer Ausgangswert 91.02 89.23
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2.14 -0.26
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.89* (-2.37; -1.40)
• +Mittlerer Ausgangswert 91.02 89.23
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.14 -0.26
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -1.89*(-2.37; -1.40)
• + 
• -2 Sitagliptin 100 mg/Tag
• +2 Sitagliptin 100 mg/Tag
• -Tabelle 7: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)
• -Parameter Dapagliflozin 10 mg + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2 Dapagliflozin 5 mg + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2 Placebo + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2
• -Nb 194 211 193
• +Tabelle 7: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)
• +Parameter Dapagliflozin 10 mg+ Dapagliflozin 5 mg+ Placebo+ Insulin±
• + Insulin± orale blutzucker Insulin± orale blutzuckers orale blutzuckersenkend
• + senkende Arzneimittel2 enkende Arzneimittel2 e Arzneimittel2
• +Nb 194 211 193
• -Mittlerer Ausgangswert 8.58 8.61 8.46
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.90 -0.82 -0.30
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.60* (-0.74; -0.45) -0.52* (-0.66; -0.38)
• +Mittlerer Ausgangswe 8.58 8.61 8.46
• +rt
• +Veränderung zum -0.90 -0.82 -0.30
• +Ausgangswertc
• +Differenz zu Placebo -0.60*(-0.74; -0.45) -0.52*(-0.66; -0.38)
• +c(95% KI)
• -Mittlerer Ausgangswert 94.63 93.20 94.21
• -Veränderung zum Ausgangswertc -1.67 -0.98 0.02
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.68* (-2.19; -1.18) -1.00* (-1.50; -0.50)
• -Mittlere tägliche Insulin-Dosis (IU)1
• -Mittlerer Ausgangswert 77.96 77.10 73.96
• -Veränderung zum Ausgangswertc -1.16 -0.61 5.08
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -6.23* (-8.84; -3.63) -5.69* (-8.25; -3.13)
• +Mittlerer Ausgangswe 94.63 93.20 94.21
• +rt
• +Veränderung zum -1.67 -0.98 0.02
• +Ausgangswertc
• +Differenz zu Placebo -1.68*(-2.19; -1.18) -1.00*(-1.50; -0.50)
• +c(95% KI)
• +Mittlere tägliche
• +Insulin-Dosis (IU)1
• +Mittlerer Ausgangswe 77.96 77.10 73.96
• +rt
• +Veränderung zum -1.16 -0.61 5.08
• +Ausgangswertc
• +Differenz zu Placebo -6.23*(-8.84; -3.63) -5.69*(-8.25; -3.13)
• +c(95% KI)
• + 
• -2 Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.
• +2 Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.
• -Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• +Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• -Parameter Dapagliflozin 10 mg QD + Exenatid retard 2 mg QW Dapagliflozin 10 mg QD + Placebo QW Exenatid retard 2 mg QW + Placebo QD
• -Nc 228 230 227
• +Parameter Dapagliflozin 10 mg QD Dapagliflozin 10 mg Exenatid retard 2
• + +Exenatid retard 2 mg QW QD +Placebo QW mg QW +Placebo QD
• +Nc 228 230 227
• -Mittlerer Ausgangswert 9.29 9.25 9.26
• -Veränderung zum Ausgangswerta -1.98 -1.39 -1.60
• -Differenz zu Placebo (95% KI) -0.59* (-0.84, -0.34)
• -Differenz zu Exenatid retard QW (95% KI) -0.38§ (-0.63, -0.13)
• -Anteil Patienten mit Erreichung von HbA1c <7.0%b 44.7% 19.1% 26.9%
• -
• -QD = einmal täglich, QW = einmal wöchentlich, N = Anzahl Patienten in der Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall.
• -a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• +Mittlerer Ausgangswert 9.29 9.25 9.26
• +Veränderung zum Ausgangswer -1.98 -1.39 -1.60
• +ta
• +Differenz zu Placebo(95% -0.59*(-0.84, -0.34)
• +KI)
• +Differenz zu Exenatid -0.38§(-0.63, -0.13)
• +retard QW(95% KI)
• +Anteil Patienten mit 44.7% 19.1% 26.9%
• +Erreichung von HbA1c <7.0%b
• +
• + 
• +QD = einmal täglich, QW = einmal wöchentlich, N = Anzahl Patienten in der Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall.
• +a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• -* p <0.001.
• +* p <0.001.
• -In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 9).
• +In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 9).
• -Parameter Dapagliflozin + Metformin XR Dapagliflozin + Placebo Metformin XR + Placebo
• -Dapagliflozin Dosierung in Studie 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• -N† 194 211 203 219 201 208
• +Parameter Dapagliflozin Dapagliflozin Metformin XR +Placeb
• + +Metformin XR +Placebo o
• +Dapagliflozin 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• +Dosierung in Studie
• +N† 194 211 203 219 201 208
• -Mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• -Veränderung ggü. Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -2.05 -1.98 -1.19 -1.45 -1.35 -1.44
• -Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.86§ (-1.11,-0.62) -0.53§ (-0.74, -0.32)
• -Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• -Anteil Patienten, die einen HbA1c <7,0% erreichen, adjustiert für den Ausgangswert 52.4% 46.6%# 22.5% 31.7% 34.6% 35.2%
• -HbA1c-Veränderung ggü. Ausgangswert bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9% (adjustiertes Mittel‡) -3.01 -2.59# -1.67 -2.14 -1.82 -2.05
• -Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.34§ (-1.72, -0.96) -0.45# (-0.81, -0.09)
• -Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.19§ (-1.57, -0.82) -0.53 (-0.89, -0.18)
• -
• -* LOCF: last observation carried forward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
• -† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
• -‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
• -§ p-Wert <0.0001.
• -¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
• -# p-Wert <0.05.
• +Mittlerer Ausgangswe 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• +rt
• +Veränderung ggü. -2.05 -1.98 -1.19 -1.45 -1.35 -1.44
• +Ausgangswert(adjusti
• +ertes Mittel‡)
• +Unterschied ggü. -0.86§(-1.11,-0.62) -0.53§(-0.74, -0.32)
• +Dapagliflozin
• +(adjustiertes
• +Mittel‡) (95% KI)
• +Unterschied ggü. -0.70§(-0.94,-0.45) -0.54§(-0.75, -0.33) -0.01¶(-0.22, 0.20)
• +Metformin XR (adjust
• +iertes Mittel‡)
• +(95% KI)
• +Anteil Patienten, 52.4% 46.6%# 22.5% 31.7% 34.6% 35.2%
• +die einen HbA1c
• +<7,0% erreichen,
• +adjustiert für den
• +Ausgangswert
• +HbA1c-Veränderung -3.01 -2.59# -1.67 -2.14 -1.82 -2.05
• +ggü. Ausgangswert
• +bei Patienten mit
• +einem HbA1c-Ausgangs
• +wert ≥9% (adjustiert
• +es Mittel‡)
• +Unterschied ggü. -1.34§(-1.72, -0.96) -0.45#(-0.81, -0.09)
• +Dapagliflozin
• +(adjustiertes
• +Mittel‡) (95% KI)
• +Unterschied ggü. -1.19§(-1.57, -0.82) -0.53(-0.89, -0.18)
• +Metformin XR (adjust
• +iertes Mittel‡)
• +(95% KI)
• +
• + 
• +* LOCF: last observation carried forward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
• +† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
• +‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
• +§ p-Wert <0.0001.
• +¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
• +# p-Wert <0.05.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.
• -Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95% KI -0.53, -0.15).
• -Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• -In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95% KI -0.53, -0.15).
• +Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• +In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• +Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• -Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss «Standard of Care (SoC)» angepasst werden.
• -Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand zu 59.4% aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen 40.6% der Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
• +Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss "Standard of Care (SoC)" angepasst werden.
• +Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand zu 59.4% aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen 40.6% der Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
• -Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Endpunkt Dapagliflozin (n=8582) Placebo (n=8578) HR [95% CI]
• - Patienten mit Ereignis n (%) Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre) Patienten mit Ereignis n (%) Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre)
• -MACE 756 (8.8) 22.6 803 (9.4) 24.2 0.93 [0.84; 1.03]
• -CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• -Myokardinfarkt 393 (4.6) 11.7 441 (5.1) 13.2 0.89 [0.77; 1.01]
• -Hirnschlag 235 (2.7) 6.9 231 (2.7) 6.8 1.01 [0.84; 1.21]
• -Herzinsuffizienz- Composite 417 (4.9) 12.2 496 (5.8) 14.7 0.83 [0.73; 0.95]
• -Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 212 (2.5) 6.2 286 (3.3) 8.5 0.73 [0.61; 0.88]
• -CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Endpunkt Dapagliflozin Placebo (n=8578) HR [95% CI]
• + (n=8582)
• + Patienten mit Ereignisrate (per Patienten mitEreigni Ereignisrate (per
• + Ereignisn (%) 1000 Patientenjahre) sn (%) 1000 Patientenjahre)
• +MACE 756 (8.8) 22.6 803 (9.4) 24.2 0.93 [0.84; 1.03]
• +CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +Myokardinfarkt 393 (4.6) 11.7 441 (5.1) 13.2 0.89 [0.77; 1.01]
• +Hirnschlag 235 (2.7) 6.9 231 (2.7) 6.8 1.01 [0.84; 1.21]
• +Herzinsuffizienz- 417 (4.9) 12.2 496 (5.8) 14.7 0.83 [0.73; 0.95]
• +Composite
• +Hospitalisierung 212 (2.5) 6.2 286 (3.3) 8.5 0.73 [0.61; 0.88]
• +aufgrund von Herzins
• +uffizienz
• +CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• + 
• +
• -DAPA-HF-Studie: Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF ≤40%)
• -Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie an insgesamt 4744 Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklasse II-IV) mit reduzierter Auswurffraktion (linksventrikuläre Auswurffraktion [LVEF] ≤40%) zur Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin als Zusatz zur Standard-Hintergrundtherapie auf CV-bedingte Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz).
• -Patienten, die mit einer dem Therapiestandard entsprechenden Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden (Tabelle 11), wurden Dapagliflozin 10 mg (n=2373) oder Placebo (n=2371) zugeteilt.
• +DAPA-HF-Studie: Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF ≤40%)
• +Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie an insgesamt 4744 Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklasse II-IV) mit reduzierter Auswurffraktion (linksventrikuläre Auswurffraktion [LVEF] ≤40%) zur Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin als Zusatz zur Standard-Hintergrundtherapie auf CV-bedingte Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz).
• +Patienten, die mit einer dem Therapiestandard entsprechenden Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden (Tabelle 11), wurden Dapagliflozin 10 mg (n=2373) oder Placebo (n=2371) zugeteilt.
• -Begleitende Herzinsuffizienztherapie Prozent der Patienten bei Studienbeginn (%)
• -ACE Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptorblocker oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) 94%
• -ARNI 11%
• -Betablocker 96%
• -Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) 71%
• -Diuretikum 93%
• -Implantierbares Gerät 26%
• +Begleitende Herzinsuffizienztherapie Prozent der Patienten bei
• + Studienbeginn (%)
• +ACE Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptorblocker oder 94%
• +Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI)
• +ARNI 11%
• +Betablocker 96%
• +Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) 71%
• +Diuretikum 93%
• +Implantierbares Gerät 26%
• + 
• +
• -Zu Studienbeginn waren 67,5% der Patienten in NYHA-Klasse II, 31,6% in Klasse III und 0.9% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF lag bei 32%. In beiden Behandlungsgruppen lag bei je 42% ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor, weitere 3% in jeder Gruppe wurden aufgrund eines sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie als auch bei der Randomisierung gemessenen HbA1c ≥6.5% als Typ-2-Diabetiker klassifiziert.
• -Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) durften nicht an der Studie teilnehmen. Die mittlere eGFR zum Studienbeginn war 66 ml/min/1.73 m2.
• +Zu Studienbeginn waren 67,5% der Patienten in NYHA-Klasse II, 31,6% in Klasse III und 0.9% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF lag bei 32%. In beiden Behandlungsgruppen lag bei je 42% ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor, weitere 3% in jeder Gruppe wurden aufgrund eines sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie als auch bei der Randomisierung gemessenen HbA1c ≥6.5% als Typ-2-Diabetiker klassifiziert.
• +Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) durften nicht an der Studie teilnehmen. Die mittlere eGFR zum Studienbeginn war 66 ml/min/1.73 m2.
• -Dapagliflozin 10 mg war Placebo in der Prävention von CV-bedingten Todesfällen und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen und mit einem einheitlichen Behandlungseffekt auf den primären und die sekundären Endpunkte verbunden.
• -Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0.74 [95%-KI 0.65, 0,85]; p<0.0001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen pro Jahr (NNT) betrug 26 [18, 46]95% KI. Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und liefen über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinander (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des Kompositums aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz
• +Dapagliflozin 10 mg war Placebo in der Prävention von CV-bedingten Todesfällen und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen und mit einem einheitlichen Behandlungseffekt auf den primären und die sekundären Endpunkte verbunden.
• +Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0.74 [95%-KI 0.65, 0,85]; p<0.0001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen pro Jahr (NNT) betrug 26 [18, 46]95% KI. Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und liefen über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinander (Abbildung 1).
• +Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des Kompositums aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz
• -Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
• +Patienten unter Risiko ( "patients at risk" ) sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
• -Abbildung 2: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt, dessen Komponenten und die Gesamtmortalität
• +Abbildung 2: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt, dessen Komponenten und die Gesamtmortalität
• -Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin war bei Herzinsuffizienz-Patienten sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes zu beobachten (Abbildung 3).
• +Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin war bei Herzinsuffizienz-Patienten sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes zu beobachten (Abbildung 3).
• -Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an Patienten im Alter von ≥40 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse II-IV) und LVEF >40%, bei denen innerhalb der letzten 12 Monate eine strukturelle Herzerkrankung nachgewiesen wurde. Die Studie verglich Dapagliflozin 10 mg und Placebo zusätzlich zu anderen medikamentösen Therapien der chronischen Herzinsuffizienz hinsichtlich ihrer Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• -In der DELIVER Studie wurden 6‘263 Patienten über eine mediane Dauer von ~28 Monaten randomisiert (1:1) mit Dapagliflozin (n=3‘131) oder Placebo (n=3‘132) behandelt, 654 Patienten (10%) davon mit subakuter Herzinsuffizienz (definiert als randomisiert während der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung).
• -Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 72 Jahre, 56% der Patienten waren männlich, 71% weiss, 3% schwarz oder afroamerikanisch und 20% asiatisch.
• -Zu Studienbeginn waren 75% der Patienten in NYHA-Klasse II, 24% in Klasse III und 0.3% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF betrug 54% mit einer mehr oder weniger gleichmässigen Verteilung auf die LVEF Strata ≤49% (34% der Patienten), 50-59% (36% der Patienten) und ≥60% (30% der Patienten). In beiden Behandlungsarmen lag bei 45% der Patienten ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor. Die mittlere eGFR [ml/min/1.73 m2] betrug 61 (49% der Patienten hatten eine eGFR<60, 23% eine eGFR <45 und 3% eine eGFR <30). Patienten mit einer eGFR <25 ml/min/1.73 m2 waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an Patienten im Alter von ≥40 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse II-IV) und LVEF >40%, bei denen innerhalb der letzten 12 Monate eine strukturelle Herzerkrankung nachgewiesen wurde. Die Studie verglich Dapagliflozin 10 mg und Placebo zusätzlich zu anderen medikamentösen Therapien der chronischen Herzinsuffizienz hinsichtlich ihrer Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• +In der DELIVER Studie wurden 6‘263 Patienten über eine mediane Dauer von ~28 Monaten randomisiert (1:1) mit Dapagliflozin (n=3‘131) oder Placebo (n=3‘132) behandelt, 654 Patienten (10%) davon mit subakuter Herzinsuffizienz (definiert als randomisiert während der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung).
• +Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 72 Jahre, 56% der Patienten waren männlich, 71% weiss, 3% schwarz oder afroamerikanisch und 20% asiatisch.
• +Zu Studienbeginn waren 75% der Patienten in NYHA-Klasse II, 24% in Klasse III und 0.3% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF betrug 54% mit einer mehr oder weniger gleichmässigen Verteilung auf die LVEF Strata ≤49% (34% der Patienten), 50-59% (36% der Patienten) und ≥60% (30% der Patienten). In beiden Behandlungsarmen lag bei 45% der Patienten ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor. Die mittlere eGFR [ml/min/1.73 m2] betrug 61 (49% der Patienten hatten eine eGFR<60, 23% eine eGFR <45 und 3% eine eGFR <30). Patienten mit einer eGFR <25 ml/min/1.73 m2 waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Dapagliflozin war Placebo in der Prävention kardiovaskulär (CV) bedingter Todesfälle und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen. Dapagliflozin reduzierte die Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV Mortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz signifikant (HR: 0.82 [95%-KI 0.73, 0.92]; p=0.0008). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen (NNT) pro Studiendauer (median 28 Monate) betrug 32 [20, 82]95% KI. Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und der Effekt war über die gesamte Studiendauer zu beobachten (Abbildung 4).
• -Abbildung 4: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des primären zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz
• +Dapagliflozin war Placebo in der Prävention kardiovaskulär (CV) bedingter Todesfälle und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen. Dapagliflozin reduzierte die Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV Mortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz signifikant (HR: 0.82 [95%-KI 0.73, 0.92]; p=0.0008). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen (NNT) pro Studiendauer (median 28 Monate) betrug 32 [20, 82]95% KI. Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und der Effekt war über die gesamte Studiendauer zu beobachten (Abbildung 4).
• +Abbildung 4: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des primären zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz
• + 
• +
• -Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 5).
• -Abbildung 5: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt und dessen Komponenten
• +Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 5). 
• +Abbildung 5: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt und dessen Komponenten
• -Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt, z. B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• + 
• +Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt, z. B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• -Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunkts war konsistent über alle wichtigen Patientengruppen einschliesslich der Untergruppen in Abhängigkeit von der LVEF (Abbildung 6).
• -Abbildung 6: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt nach Subgruppen
• +Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunkts war konsistent über alle wichtigen Patientengruppen einschliesslich der Untergruppen in Abhängigkeit von der LVEF (Abbildung 6). 
• +Abbildung 6: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt nach Subgruppen
• -a Definiert als randomisiert während eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz oder innerhalb von 30 Tagen nach der Entlassung.
• -b Definiert als Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes mellitus. In dieser Analyse wird Typ-2-Diabetes mellitus nicht als Stratifikationsfaktor berücksichtigt.
• -n/N# Anzahl der Patienten mit Ereignis/Anzahl der Probanden in der Untergruppe.
• +a Definiert als randomisiert während eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz oder innerhalb von 30 Tagen nach der Entlassung.
• +b Definiert als Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes mellitus. In dieser Analyse wird Typ-2-Diabetes mellitus nicht als Stratifikationsfaktor berücksichtigt.
• +n/N# Anzahl der Patienten mit Ereignis/Anzahl der Probanden in der Untergruppe. 
• -Die DAPA-CKD Studie war eine internationale, multizentrische, Ereignis-getriebene, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Vergleichsstudie mit parallelen Gruppen, welche die Auswirkungen von Dapagliflozin und Placebo, jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, auf renale Outcomes und die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer eGFR ≥25 bis ≤75 ml/min/1.73m² und Albuminurie (Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR] ≥200 und ≤5'000 mg/g) untersuchte. Das Hauptziel war die Bestimmung der Wirkung von Dapagliflozin versus Placebo hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, terminaler Niereninsuffizienz (ESRD bzw. ESKD) (definiert als anhaltende eGFR <15 ml/min/1.73 m², chronische Dialyse oder Erhalt eines Nierentransplantats), CV-bedingtem- oder renal-bedingtem Tod.
• -Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung, Glomerulonephritis mit Schüben (Lupusnephritis oder ANCA-assoziierte Vaskulitis), mit laufenden oder kürzlich erforderlichen zytotoxischen, immunsuppressiven oder anderen immunmodulierenden Nierentherapien wurden von der DAPA-CKD-Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt wurden 4'304 Patienten der einmal täglichen Einnahme von Dapagliflozin 10 mg (n=2'152) oder Placebo (n=2'152) zugeteilt und über eine mediane Dauer von 28.5 Monaten beobachtet. Wenn die eGFR im Studienverlauf auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m² abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt. Ebenso konnte die Behandlung fortgesetzt werden, wenn der Patient dialysepflichtig wurde.
• -Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 43.1 ml/min/1.73 m² und der mediane UACR-Wert 949.3 mg/g. 44.1% der Patienten hatten eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m² und 14.5% eine eGFR von <30 ml/min/1.73 m². 67.5% der Patienten hatten einen Typ-2-Diabetes-mellitus.
• +Die DAPA-CKD Studie war eine internationale, multizentrische, Ereignis-getriebene, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Vergleichsstudie mit parallelen Gruppen, welche die Auswirkungen von Dapagliflozin und Placebo, jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, auf renale Outcomes und die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer eGFR ≥25 bis ≤75 ml/min/1.73m² und Albuminurie (Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR] ≥200 und ≤5'000 mg/g) untersuchte. Das Hauptziel war die Bestimmung der Wirkung von Dapagliflozin versus Placebo hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, terminaler Niereninsuffizienz (ESRD bzw. ESKD) (definiert als anhaltende eGFR <15 ml/min/1.73 m², chronische Dialyse oder Erhalt eines Nierentransplantats), CV-bedingtem- oder renal-bedingtem Tod.
• +Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung, Glomerulonephritis mit Schüben (Lupusnephritis oder ANCA-assoziierte Vaskulitis), mit laufenden oder kürzlich erforderlichen zytotoxischen, immunsuppressiven oder anderen immunmodulierenden Nierentherapien wurden von der DAPA-CKD-Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt wurden 4'304 Patienten der einmal täglichen Einnahme von Dapagliflozin 10 mg (n=2'152) oder Placebo (n=2'152) zugeteilt und über eine mediane Dauer von 28.5 Monaten beobachtet. Wenn die eGFR im Studienverlauf auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m² abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt. Ebenso konnte die Behandlung fortgesetzt werden, wenn der Patient dialysepflichtig wurde.
• +Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 43.1 ml/min/1.73 m² und der mediane UACR-Wert 949.3 mg/g. 44.1% der Patienten hatten eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m² und 14.5% eine eGFR von <30 ml/min/1.73 m². 67.5% der Patienten hatten einen Typ-2-Diabetes-mellitus.
• -Abbildung 7: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, ESKD und CV- oder renal-bedingtem Tod.
• +Abbildung 7: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, ESKD und CV- oder renal-bedingtem Tod.
• -Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
• +Patienten unter Risiko ( "patients at risk" ) sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
• -Abbildung 8: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären und die zusammengesetzten sekundären Endpunkte, deren Komponenten und die Gesamtmortalität
• +Abbildung 8: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären und die zusammengesetzten sekundären Endpunkte, deren Komponenten und die Gesamtmortalität
• -Abbildung 10: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären Endpunkt nach Subgruppen
• +Abbildung 10: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären Endpunkt nach Subgruppen
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• +Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• -Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
• +Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• -Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• +Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• -Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt. In einem populationspharmakokinetischen Modell wurde der Einfluss einer verminderten Nierenfunktion auf die systemische Exposition untersucht. Im Einklang mit früheren Ergebnissen sagte das Modell voraus, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine höhere AUC haben als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Zudem fiel die AUC bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes oder ohne Diabetes ohne wesentliche Unterschiede aus.
• +Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt. In einem populationspharmakokinetischen Modell wurde der Einfluss einer verminderten Nierenfunktion auf die systemische Exposition untersucht. Im Einklang mit früheren Ergebnissen sagte das Modell voraus, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine höhere AUC haben als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Zudem fiel die AUC bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes oder ohne Diabetes ohne wesentliche Unterschiede aus.
• -Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.
• +Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.
• -In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
• -In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.
• +In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
• +In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Filmtabletten à 5 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -Filmtabletten à 10 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• +Filmtabletten à 5 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• +Filmtabletten à 10 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]