• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +TRISENOX 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 12 mg/6 ml (Sterile, klare, farblose wässrige Lösung).
• +1 ml TRISENOX enthält 2 mg Arsentrioxid. Eine Durchstechflasche enthält 6 ml.
• -·neu diagnostizierter akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko (Leukozytenzahl ≤10 x 103/μl), in Kombination mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA);
• -·rezidivierter oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) (vorhergehende Therapie sollte ein Retinoid und Chemotherapie umfasst haben);
• +neu diagnostizierter akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko (Leukozytenzahl ≤10 x 103/μl), in Kombination mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA);
• +rezidivierter oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) (vorhergehende Therapie sollte ein Retinoid und Chemotherapie umfasst haben);
• -TRISENOX darf nur unter der Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztes angewendet werden. Die in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten Überwachungsmassnahmen müssen eingehalten werden.
• +TRISENOX darf nur unter der Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztes angewendet werden. Die in Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführten Überwachungsmassnahmen müssen eingehalten werden.
• -All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag bis zum Erreichen der Vollremission verabreicht. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.
• +All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag bis zum Erreichen der Vollremission verabreicht. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.
• -All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag über die Dauer von 7 Behandlungszyklen verabreicht, die jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung umfassen.
• +All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag über die Dauer von 7 Behandlungszyklen verabreicht, die jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung umfassen.
• -Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormitäten sowie Hepatotoxizität siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormitäten sowie Hepatotoxizität siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen verfügbar sind und hepatotoxische Nebenwirkungen während der Behandlung mit TRISENOX auftreten können, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen verfügbar sind und hepatotoxische Nebenwirkungen während der Behandlung mit TRISENOX auftreten können, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten (siehe Kapitel "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es liegen für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren nur beschränkt Daten vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Dosierung bei Kindern beträgt 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.
• +Es liegen für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren nur beschränkt Daten vor (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die empfohlene Dosierung bei Kindern beträgt 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.
• -Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels siehe «Sonstige Hinweise».
• +Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels siehe "Sonstige Hinweise" .
• -Auch nach der Prophylaxe mit Prednison 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag trat bei 15 (19%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL, die mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelt wurden, ein APL-Differenzierungssyndrom auf. Bei 5 (6%) der mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelten Patienten wurde das Differenzierungssyndrom als schwer eingestuft.
• -Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde), ist die Behandlung mit TRISENOX und ATRA vorübergehend zu unterbrechen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Sofern klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird auch eine begleitende Diuretika-Therapie empfohlen.
• +Auch nach der Prophylaxe mit Prednison 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag trat bei 15 (19%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL, die mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelt wurden, ein APL-Differenzierungssyndrom auf. Bei 5 (6%) der mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelten Patienten wurde das Differenzierungssyndrom als schwer eingestuft.
• +Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde), ist die Behandlung mit TRISENOX und ATRA vorübergehend zu unterbrechen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Sofern klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird auch eine begleitende Diuretika-Therapie empfohlen.
• -In klinischen Studien zeigten 12 von 77 (15.6%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL unter einer Behandlung mit Arsentrioxid in Kombination mit ATRA eine Verlängerung von QTc (siehe Abschnitt «Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko» unter Eigenschaften/Wirkungen). Bei einem Patienten mit neu diagnostizierter APL wurde die Induktionstherapie aufgrund einer schweren Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolyt-Abnormitäten an Tag 3 der Induktionstherapie beendet.
• +In klinischen Studien zeigten 12 von 77 (15.6%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL unter einer Behandlung mit Arsentrioxid in Kombination mit ATRA eine Verlängerung von QTc (siehe Abschnitt "Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko" unter Eigenschaften/Wirkungen). Bei einem Patienten mit neu diagnostizierter APL wurde die Induktionstherapie aufgrund einer schweren Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolyt-Abnormitäten an Tag 3 der Induktionstherapie beendet.
• -Leukozytenzahl Hydroxycarbamid
• -10–50 x 103/μl 500 mg viermal täglich
• -> 50 x 103/μl 1'000 mg viermal täglich
• +Leukozytenzahl Hydroxycarbamid
• +10–50 x 103/μl 500 mg viermal täglich
• +> 50 x 103/μl 1'000 mg viermal täglich
• + 
• +
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Hepatotoxische Effekte können unter der Behandlung mit TRISENOX auftreten. Vorsicht ist geboten, wenn Trisenox zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen hepatotoxisch wirken (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hepatotoxische Effekte können unter der Behandlung mit TRISENOX auftreten. Vorsicht ist geboten, wenn Trisenox zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen hepatotoxisch wirken (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund des genotoxischen Risikos von Arsenverbindungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»), müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit TRISENOX effektive Massnahmen zur Kontrazeption ergreifen.
• +Aufgrund des genotoxischen Risikos von Arsenverbindungen (siehe Kapitel "Präklinische Daten" ), müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit TRISENOX effektive Massnahmen zur Kontrazeption ergreifen.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.
• -Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit.
• +Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.
• +Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit.
• -In der Arbeit von Lo-Coco et al. (2013) wurden die Ergebnisse dieser Studie nach 34 Monaten (Median) vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) 2 Jahre nach Diagnose. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der Gruppe ATRA + TRISENOX bei 97 % und in der Gruppe ATRA + Chemotherapie bei 86 % (P-Wert <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Post-hoc liessen die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von ATRA + TRISENOX gegenüber ATRA + Chemotherapie schliessen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die hämatologische Vollremission (HCR; 100 % unter ATRA + TRISENOX vs. 95 % unter ATRA + Chemotherapie), Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS; 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 91 % unter ATRA + Chemotherapie), krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren (DSF; 97 % unter ATRA + TRISENOX und 90 % unter ATRA + Chemotherapie) sowie die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR; 1 % unter ATRA + TRISENOX und 6 % unter ATRA + Chemotherapie).
• -Diese Studie wurde erweitert und die Ergebnisse der Kohorte in der Erweiterungsstudie (129 Patienten unter ATRA + TRISENOX) wurden veröffentlicht (Platzbecker et al. 2016). Nach 24 und 50 Monaten wiesen alle 4 Wirksamkeitsendpunkte (EFS, OS, DFS (krankheitsfreies Überleben) und CIR (kumulative Inzidenz von Rezidiven)) einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von ATRA + TRISENOX auf. Die Ergebnisse für das EFS nach 50 Monaten waren: 97 % unter ATRA + TRISENOX und 80 % unter ATRA + Chemotherapie. Für das OS: 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 93 % unter ATRA + Chemotherapie, für das DFS: 97 % unter ATRA + TRISENOX vs. 83 % unter ATRA + Chemotherapie und für die CIR: 1,9 % unter ATRA + TRISENOX vs. 14 % unter ATRA + Chemotherapie. Diese Daten belegten die nicht-Unterlegenheit in EFS der Behandlung mit ATRA + ATO gegenüber ATRA + Chemotherapie, und unterstützen ihren Nutzen nicht nur in Hinblick auf das EFS und OS, sondern auch für das DFS und die CIR.
• +In der Arbeit von Lo-Coco et al. (2013) wurden die Ergebnisse dieser Studie nach 34 Monaten (Median) vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) 2 Jahre nach Diagnose. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der Gruppe ATRA + TRISENOX bei 97 % und in der Gruppe ATRA + Chemotherapie bei 86 % (P-Wert <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Post-hoc liessen die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von ATRA + TRISENOX gegenüber ATRA + Chemotherapie schliessen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die hämatologische Vollremission (HCR; 100 % unter ATRA + TRISENOX vs. 95 % unter ATRA + Chemotherapie), Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS; 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 91 % unter ATRA + Chemotherapie), krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren (DSF; 97 % unter ATRA + TRISENOX und 90 % unter ATRA + Chemotherapie) sowie die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR; 1 % unter ATRA + TRISENOX und 6 % unter ATRA + Chemotherapie).
• +Diese Studie wurde erweitert und die Ergebnisse der Kohorte in der Erweiterungsstudie (129 Patienten unter ATRA + TRISENOX) wurden veröffentlicht (Platzbecker et al. 2016). Nach 24 und 50 Monaten wiesen alle 4 Wirksamkeitsendpunkte (EFS, OS, DFS (krankheitsfreies Überleben) und CIR (kumulative Inzidenz von Rezidiven)) einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von ATRA + TRISENOX auf. Die Ergebnisse für das EFS nach 50 Monaten waren: 97 % unter ATRA + TRISENOX und 80 % unter ATRA + Chemotherapie. Für das OS: 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 93 % unter ATRA + Chemotherapie, für das DFS: 97 % unter ATRA + TRISENOX vs. 83 % unter ATRA + Chemotherapie und für die CIR: 1,9 % unter ATRA + TRISENOX vs. 14 % unter ATRA + Chemotherapie. Diese Daten belegten die nicht-Unterlegenheit in EFS der Behandlung mit ATRA + ATO gegenüber ATRA + Chemotherapie, und unterstützen ihren Nutzen nicht nur in Hinblick auf das EFS und OS, sondern auch für das DFS und die CIR.
• - Mono-Center-Studie n=12 Multi-Center-Studie n=40
• -TRISENOX Dosis (mg/kg/Tag) 0,16 (0,06–0,20) 0,15
• -Vollremission (VR) 11 (92%) 34 (85%)
• -Dauer bis zur Knochenmarksremission (Median) 32 Tage 35 Tage
• -Dauer bis zur VR 54 Tage 59 Tage
• -Überlebensrate nach 18 Monaten 67% 66%
• + Mono-Center-Studien=12 Multi-Center-Studien=40
• +TRISENOX Dosis (mg/kg/Tag) 0,16 (0,06–0,20) 0,15
• +Vollremission (VR) 11 (92%) 34 (85%)
• +Dauer bis zur Knochenmarksremission (Median) 32 Tage 35 Tage
• +Dauer bis zur VR 54 Tage 59 Tage
• +Überlebensrate nach 18 Monaten 67% 66%
• + 
• +
• - Mono-Center Pilotstudie Patientenzahl mit VR = 11 Multi-Center Studie Patientenzahl mit VR = 34
• -Konventionelle Zytogenetik [t(15;17)]
• -Nicht vorhanden Vorhanden 8 (73%) 1 (9%) 31 (91%) 0 (0%)
• -Nicht auswertbar 2 (18%) 3 (9%)
• + Mono-Center PilotstudiePatientenzah Multi-Center StudiePatientenzahl
• + l mit VR = 11 mit VR = 34
• +Konventionelle Zytogenetik
• +[t(15;17)]
• +Nicht vorhandenVorhanden 8 (73%)1 (9%) 31 (91%)0 (0%)
• +Nicht auswertbar 2 (18%) 3 (9%)
• -Negativ 8 (73%) 27 (79%)
• -Positiv 3 (27%) 4 (12%)
• -Nicht auswertbar - 3 (9%)
• +Negativ 8 (73%) 27 (79%)
• +Positiv 3 (27%) 4 (12%)
• +Nicht auswertbar - 3 (9%)
• + 
• +
• -Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. In einer Phase-1-Studie bei 13 Kindern mit rezidivierter/refraktärer APL (medianes Alter 17 Jahre, Spanne 4–21, Daten veröffentlicht von Fox et al. 2008) wurde ATO intravenös in einer Dosierung von 0,15 mg/kg in 2 Stunden, an 5 Tagen pro Woche (20 Dosen/Zyklus) verabreicht. 85 % der Patienten erreichten eine morphologische Vollremission. Zur Erzielung einer negativen RT-PCR bei 3 von 7 Patienten waren 70 Dosen erforderlich. In der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg pro Gabe war ATO bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie verträglich und das Toxizitätsprofil vergleichbar mit veröffentlichten Daten bei erwachsenen Patienten.
• +Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. In einer Phase-1-Studie bei 13 Kindern mit rezidivierter/refraktärer APL (medianes Alter 17 Jahre, Spanne 4–21, Daten veröffentlicht von Fox et al. 2008) wurde ATO intravenös in einer Dosierung von 0,15 mg/kg in 2 Stunden, an 5 Tagen pro Woche (20 Dosen/Zyklus) verabreicht. 85 % der Patienten erreichten eine morphologische Vollremission. Zur Erzielung einer negativen RT-PCR bei 3 von 7 Patienten waren 70 Dosen erforderlich. In der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg pro Gabe war ATO bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie verträglich und das Toxizitätsprofil vergleichbar mit veröffentlichten Daten bei erwachsenen Patienten.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, ausser mit den in Abschnitt «Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, ausser mit den in Abschnitt "Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung" aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -TRISENOX darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +TRISENOX darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.