• -Genotyp 1b, ohne Zirrhose Exviera + Viekirax 12 Wochen
• -Genotyp 1a, ohne Zirrhose Exviera + Viekirax + Ribavirin* 12 Wochen
• -Genotyp 1, mit Zirrhose Exviera + Viekirax + Ribavirin 12 Wochen**
• +Genotyp 1a, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose Exviera + Viekirax + Ribavirin* 12 Wochen**
• +Genotyp 1b, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose Exviera + Viekirax 12 Wochen
• +Exviera mit Viekirax ohne Ribavirin bei Patienten mit GT1b-Infektion und kompensierter Zirrhose
• +Exviera mit Viekirax ohne Ribavirin wurde bei 60 Patienten mit Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Zirrhose untersucht, die 12 Wochen lang behandelt wurden (TURQUOISE-III-Studie) (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (grösser oder gleich 20% der Patienten) waren Ermüdung und Diarrhö. Bei einem Patienten (2%) kam es Post-Baseline zu einem Hämoglobin-Abfall vom Grad 2 und bei 12 (20%) zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins vom Grad 2. Bei keinem Patienten kam es Post-Baseline zu einem Hämoglobin-Abfall oder Gesamtbilirubin-Anstieg vom Grad 3 oder höher. Ein Patient (2%) zeigte einen ALT-Anstieg vom Grad 3.
• +Ein Patient (2%) erlitt eine schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Hypotonie und Synkope). Bei einem Patienten (2%) wurde die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung unterbrochen. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf Dauer ab.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Exviera in Kombination mit Viekirax mit und ohne Ribavirin wurden in sechs randomisierten klinischen Phase-3-Studien (darunter eine Studie nur mit Patienten mit Zirrhose des Schweregrads Child-Pugh A) bei mehr als 2'300 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, untersucht (Übersicht in Tabelle 10).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Exviera in Kombination mit Viekirax mit und ohne Ribavirin wurden in sieben randomisierten klinischen Phase-3-Studien (darunter zwei Studien nur mit Patienten mit Zirrhose des Schweregrads Child-Pugh A) bei mehr als 2'300 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, untersucht (Übersicht in Tabelle 10).
• +TURQUOISE-III (offen) 60 GT1b Exviera und Viekirax (12 Wochen)
• +
• -5 Vorbehandelte Patienten waren wie folgt definiert: Patienten mit vorhergehendem Rezidiv (Patienten, bei denen zwar am Ende einer mindestens 36-wöchigen Behandlung mit pegIFN/RBV oder im Anschluss daran keine HCV-RNA nachweisbar war, dies aber später innerhalb von 52 Wochen nach Therapieende wieder der Fall war) oder Patienten mit vorhergehendem partiellem Ansprechen (mindestens 20-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um mindestens 2 log10 IE/ml, aber keine Reduzierung der HCV-RNA bis unter die Nachweisgrenze bis zum Behandlungsende) oder vorhergehende Nullresponder (mindestens 12-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV ohne Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um 2 log10 IE/ml oder mindestens 4-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 4 um <1 log10 IE/ml).
• -In allen sechs Studien wurde Exviera in einer Dosis von 250 mg zweimal täglich und Viekirax in der Dosierung 25/150/100/mg einmal täglich angewendet. Patienten, die mit Ribavirin behandelt wurden, erhielten eine Ribavirin-Dosis von 1000 mg pro Tag, wenn sie weniger als 75 kg wogen, bzw. 1200 mg pro Tag bei einem Körpergewicht von mindestens 75 kg.
• +5 Vorbehandelte Patienten waren wie folgt definiert: Patienten mit vorhergehendem Rezidiv (Patienten, bei denen zwar am Ende einer mindestens 36-wöchigen Behandlung mit pegIFN/RBV oder im Anschluss daran keine HCV-RNA nachweisbar war, dies aber später innerhalb von 52 Wochen nach Therapieende wieder der Fall war) oder Patienten mit vorhergehendem partiellem Ansprechen (mindestens 20-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um mindestens 2 log10 IE/ml, aber keine Reduzierung der HCV-RNA bis unter die Nachweisgrenze bis zum Behandlungsende) oder vorhergehende Nullresponder (mindestens 12-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV ohne Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um 2 log10 IE/ml oder mindestens 4-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 4 um <1 log10 IE/ml). Die TURQUOISE-III Studie schloss auch Patienten mit weniger gut charakterisiertem Versagen einer pegIFN/RBV-Therapie ein.
• +In allen sieben Studien wurde Exviera in einer Dosis von 250 mg zweimal täglich und Viekirax in der Dosierung 25/150/100/mg einmal täglich angewendet. Patienten, die mit Ribavirin behandelt wurden, erhielten eine Ribavirin-Dosis von 1000 mg pro Tag, wenn sie weniger als 75 kg wogen, bzw. 1200 mg pro Tag bei einem Körpergewicht von mindestens 75 kg.
• +TURQUOISE-III – Patienten mit GT1b-Infektion und kompensierter Zirrhose, die kein Ribavirin erhielten
• +Die TURQUOISE-III-Studie ist eine multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-3b-Studie und untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax bei erwachsenen Patienten mit HCV-GT1b-Infektion und kompensierter Zirrhose, die entweder nicht vorbehandelt waren oder zuvor eine Behandlung mit pegIFN/RBV erhalten hatten. Die behandelten Patienten (N = 60) hatten ein medianes Alter von 60,5 Jahren (Bereich: 26 bis 78) und waren zu 45% nicht vorbehandelt und zu 55% mit pegIFN/RBV vorbehandelt (darunter 12 mit Non-Response oder partiellem Ansprechen, 3 mit wiederkehrender Krankheit und 18 weitere Patienten mit weniger gut beschriebenem pegIFN/RBV Versagen). Weitere Merkmale: 25,0% waren ≥65 Jahre, 61,7% männlich, 11,7% schwarz und 5,0% hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung und 28% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2, 21,7% eine Thrombozytenzahl von unter 90× 109 je Liter, 16,7% eine Albumin-Konzentration von unter 35 g/l, 91,7% einen HCV-RNA-Ausgangswert von mindestens 800'000 IE je Milliliter, 83,3% einen IL28B-Non-CC-Genotyp.
• +Tabelle 17 zeigt die SVR12-Raten für Patienten mit Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Zirrhose, die unbehandelt oder mit pegIFN/RBV vorbehandelt waren.
• +Tabelle 17. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung
• +Behandlungsergebnis Exviera und Viekirax ohne RBV 12 Wochen
• +% (n/N)
• +Gesamt-SVR12 100% (60/60)
• +Nicht vorbehandelt 100% (27/27)
• +unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung 100% (33/33)
• +Ergebnis bei Patienten ohne SVR12
• +VF während der Behandlunga 0
• +Rezidivb 0
• +Sonstigec 0
• +
• +VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
• +a VF unter der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Zunahme der HCV-RNA um 1 log10-Stufe (IE/ml) gegenüber dem Nadir oder persistierende HCV-RNA ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
• +b Rückfall war definiert als bestätigte HCV-RNA ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor oder während des SVR12-Fensters bei Patienten mit einer HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Bestimmung während mindestens 11 Behandlungswochen.
• +c «Andere» bezieht sich auf Patienten, die kein SVR12 erreichten, aber kein VF unter der Behandlung und keinen Rückfall erlitten (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
• +
• -Tabelle 17 zeigt die SVR12-Raten bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und HIV-1-Koinfektion in TURQUOISE-I.
• -Tabelle 17. SVR12 für mit HIV-1 koinfizierte Patienten in TURQUOISE-I
• +Tabelle 18 zeigt die SVR12-Raten bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und HIV-1-Koinfektion in TURQUOISE-I.
• +Tabelle 18. SVR12 für mit HIV-1 koinfizierte Patienten in TURQUOISE-I
• -Gepoolte Analysen klinischer Studien
• +Gepoolte Analysen klinischer Studien an Patienten mit HCV-Genotyp-1 Infektion
• -In klinischen Phase-3-Studien erhielten 1096 Patienten (inkl. 202 Patienten mit Zirrhose) die für ihren jeweiligen HCV-Genotyp-1-Subtyp, ihren Zirrhosestatus und ihr Ansprechen auf eine Vorbehandlung empfohlene Therapie. Tabelle 18 zeigt die SVR-Raten dieser Patienten.
• -Von den Patienten, die die jeweils empfohlene Therapie erhielten, erzielten insgesamt 97% ein SVR (von 202 Patienten mit Zirrhose erzielten 95% ein SVR), während bei 0,5% ein virologischer Durchbruch festgestellt wurde und 1,6% nach der Behandlung ein Rezidiv entwickelten.
• -Tabelle 18. SVR12-Raten bei empfohlenen Therapieregimes
• +In klinischen Phase-3-Studien erhielten 1088 Patienten (inkl. 194 Patienten mit Zirrhose) die für ihren jeweiligen HCV-Genotyp-1-Subtyp, ihren Zirrhosestatus und ihr Ansprechen auf eine Vorbehandlung empfohlene Therapie. Tabelle 19 zeigt die SVR-Raten dieser Patienten.
• +Von den Patienten, die die jeweils empfohlene Therapie erhielten, erzielten insgesamt 97% ein SVR (von 202 Patienten mit Zirrhose erzielten 95% ein SVR), während bei 0,6% ein virologischer Durchbruch festgestellt wurde und 1,5% nach der Behandlung ein Rezidiv entwickelten.
• +Tabelle 19. SVR12-Raten bei empfohlenen Therapieregimes
• -Ohne Zirrhose Exviera und Viekirax Mit Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBV Ohne Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBV Mit Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBV
• +Ohne Zirrhose Exviera und Viekirax Mit Zirrhose Exviera und Viekirax Ohne Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBV Mit Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBV
• -Nicht vorbehandelt 100% (210/210) 100% (22/22) 96% (403/420) 92% (61/66)
• -Vorbehandelt 100% (91/91) 98% (45/46) 96% (166/173) 94% (64/68)*
• -Rezidiv nach Vorbehandlung 100% (33/33) 100% (14/14) 94% (47/50) 93% (14/15)
• -Partielles Ansprechen auf Vorbehandlung 100% (26/26) 86% (6/7) 100% (36/36) 100% (11/11)
• -Kein Ansprechen auf Vorbehandlung 100% (32/32) 100% (25/25) 95% (83/87) 93% (39/42) (24 Wochen)
• -GESAMT 100% (301/301) 99% (67/68) 96% (569/593) 93% (125/134)*
• +Nicht vorbehandelt 100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420) 92% (61/66)
• +Vorbehandelt 100% (91/91) 100% (33/33) 96% (166/173) 94% (64/68)*
• +Rezidiv nach Vorbehandlung 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 93% (14/15)
• +Partielles Ansprechen auf Vorbehandlung 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (11/11)
• +Kein Ansprechen auf Vorbehandlung 100% (32/32) 100% (7/7 95% (83/87) 93% (39/42) (24 Wochen)
• +Andere Versagen auf Vorbehandlung 0 100% (18/18)† 0 0
• +GESAMT 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 93% (125/134)*
• +† Andere Versagen auf Vorbehandlung beinhalten eine weniger gut dokumentierte Non-Response, Rückfall/Durchbruch oder ein anderes Versagen.
• +
• -Bei 91,5% der Patienten in den klinischen Phase-3-Studien war während der Therapie keine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Bei den 8,5% der Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis während der Therapie geändert wurde, war die SVR-Rate (98,5%) vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Ausgangsdosis während der gesamten Behandlung beibehalten wurde.
• +Bei 91,5% der Patienten mit HCV-Genotyp-1 Infektion in den klinischen Phase-3-Studien war während der Therapie keine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Bei den 8,5% der Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis während der Therapie geändert wurde, war die SVR-Rate (98,5%) vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Ausgangsdosis während der gesamten Behandlung beibehalten wurde.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Exviera und Viekirax wurden bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Tabelle 19 zeigt die mittleren Cmax- und AUC-Werte von 250 mg Exviera zweimal täglich mit 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich nach Mehrfachdosierung mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen.
• -Tabelle 19. Geometrischer Mittelwert (CV%) von Cmax und AUC nach Mehrfachdosierung von 250 mg Exviera zweimal täglich und 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Exviera und Viekirax wurden bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Tabelle 20 zeigt die mittleren Cmax- und AUC-Werte von 250 mg Exviera zweimal täglich mit 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich nach Mehrfachdosierung mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen.
• +Tabelle 20. Geometrischer Mittelwert (CV%) von Cmax und AUC nach Mehrfachdosierung von 250 mg Exviera zweimal täglich und 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen
• -November 2017.
• +Dezember 2017.