• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Empagliflozin, Metforminhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu
• -5 mg Empagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
• -5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
• -5 mg Empagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Jardiance Met ist indiziert zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn diese Patienten:
• -·mit der maximal tolerierten Dosis Metformin keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• -·mit der maximal tolerierten Dosis Metformin zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff und/oder einem Insulin behandelt werden und dabei keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• -·bereits mit Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Dosis ist basierend auf der derzeitigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit individuell festzulegen. Die empfohlenen Tageshöchstdosen von 10 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin dürfen jedoch nicht überschritten werden.
• -·Bei Patienten, bei denen mit der maximal tolerierten Dosis Metformin allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden kann, sollte die empfohlene Dosis von Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg) enthalten und die Metformin-Dosis in etwa der bereits eingenommenen Dosis entsprechen.
• -·Patienten, die bereits mit Empagliflozin behandelt werden, sollten weiterhin dieselbe Tagesdosis Empagliflozin einnehmen.
• -·Bei Patienten, die von separaten Empagliflozin und Metformin Tabletten auf Jardiance Met umgestellt werden, sollte die Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin der bisherigen Dosis oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen.
• -Für die verschiedenen Metformin-Dosen ist Jardiance Met in Stärken von 5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.
• -Jardiance Met sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin zu reduzieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Jardiance Met wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Jardiance Met darf bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin
• -Wenn Jardiance Met in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- und/oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Versäumte Dosis
• -Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Allerdings sollte keine doppelte Dosis zur selben Zeit eingenommen werden. In einem solchen Fall ist die versäumte Dosis auszulassen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Empagliflozin und/oder Metformin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -·Diabetische Ketoazidose
• -·Diabetisches Koma und Präkoma
• -·Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min)
• -·Akute Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhö, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie), intravaskuläre Applikation jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute oder chronische Leiden, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock
• -·Leberinsuffizienz
• -·akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• -·Schwangerschaft/Stillzeit (wegen Metformin)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Jardiance Met sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden.
• -Diabetische Ketoazidose
• -Jardiance Met sollte nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit SGLT2-Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, traten schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA) auf. Bei einigen der berichteten Fällen stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• -Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.
• -Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Ein Abbrechen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Jardiance Met sollte in Betracht gezogen werden, bis die Situation geklärt ist.
• -Ein höheres Risiko einer DKA während der Einnahme von SGLT2-Inhibitoren könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit Ketoazidose hatten oder von denen bekannt ist, dass sie eine niedrige Beta-Zell-Funktionsreserve haben. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe Dosierung und Verabreichung] bei Patienten, die Insulin benötigen.
• -Laktatazidose
• -Laktatazidose ist eine seltene, jedoch schwerwiegende (ohne sofortige Behandlung mit hoher Mortalität assoziierte) metabolische Komplikation, die infolge einer Akkumulation von Metformin auftreten kann. Die berichteten Fälle von Laktatazidose bei Patienten unter Metformin sind vorwiegend bei diabetischen Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz aufgetreten. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte reduziert werden, indem auch weitere mit ihr assoziierte Risikofaktoren wie z.B. schlecht kontrollierter Diabetes mellitus, Ketose, längeres Fasten, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und andere mit Hypoxie einhergehende Krankheiten überprüft werden.
• -Das Risiko einer Laktatazidose muss in Betracht gezogen werden, wenn unspezifische Symptome wie z.B. Muskelkrämpfe zusammen mit Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen) und schwerer Asthenie auftreten. Eine Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie mit anschliessendem Koma charakterisiert. Diagnostisch relevante Laborbefunde sind verringerter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l sowie Zunahme der Anionenlücke und des Laktat-Pyruvat-Quotienten. Bei Verdacht auf metabolische Azidose muss das Arzneimittel abgesetzt und der Patient umgehend stationär behandelt werden (siehe «Überdosierung»).
• -Nierenfunktion
• -Da Metformin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die eGFR oder die Kreatinin-Clearance vor Behandlungsbeginn sowie danach in regelmässigen Abständen bestimmt werden:
• -·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
• -·mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten.
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen Fällen geboten angezeigt, die zu einer Verschlechterung der bei denen sich die Nierenfunktion führen können, so z.B. bei Einleitung einer Therapie mit Antihypertonika oder Diuretika und zu Beginn einer Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥75 Jahre) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance Met in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Therapieerfahrungen bei Patienten ab 85 Jahren sind begrenzt. Der Beginn einer Behandlung wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Volumenmangel
• -Empagliflozin führt auf Grund der osmotischen Diurese zu einer leichten Absenkung des Blutdrucks (systolisch mehr als diastolisch) und kann eine orthostatische Hypotonie auslösen, was zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Synkopen oder Stürzen führen kann. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter orthostatischer Hypotonie, Patienten unter antihypertensiver Therapie, älteren Patienten sowie Patienten mit bekannter kardiovaskulärer und/oder cerebrovaskulärer Erkrankung.
• -Erfahrungsgemäss kommt es zu einem Anstieg des Hämatokrits von rund 2%.
• -Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.
• -Harnwegsinfekte
• -Insgesamt war die Häufigkeit von Harnwegsinfekten, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin höher als unter Placebo plus Metformin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wie auch unter Placebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfekten häufiger über Harnwegsinfekte berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfekte stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Placebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfekte häufiger unter Empagliflozin als unter Placebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet. Komplizierte Harnwegsinfekte (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten unter Empagliflozin und unter Placebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Allerdings ist bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• -Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts
• -Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (4,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (3,9%) auf als unter Placebo plus Metformin (1,3%); Patientinnen unter Empagliflozin plus Metformin waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter und mittelschwerer Intensität, schwerwiegende Infektionen kamen nicht vor.
• -Anwendung von jodhaltigen Kontrastmitteln
• -Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Diese kann eine Akkumulation von Metformin verursachen und eine Laktatazidose zur Folge haben. Daher muss die Behandlung vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und darf erst 48 Stunden danach wieder aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Nierenfunktion wurde erneut kontrolliert und der Befund war normal (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Chirurgische Eingriffe
• -Da Jardiance Met Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortführung der Behandlung darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff oder der Wiederaufnahme der oralen Ernährung erfolgen und nur, wenn sich die Nierenfunktion normalisiert hat.
• -Interaktionen
• -Allgemein
• -Die gleichzeitige Mehrfachgabe von Empagliflozin (50 mg einmal täglich) und Metforminhydrochlorid (1000 mg zweimal täglich) hatte bei gesunden Probanden keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Metformin.
• -Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Jardiance Met liegen nicht vor; jedoch wurden Studien mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen (Empagliflozin und Metformin) durchgeführt.
• -Empagliflozin
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Diuretika
• -Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für Dehydratation und Blutdruckabfall erhöhen.
• -Insulin und lnsulin-Sekretagoga
• -Insulin und lnsulin-Sekretagoga, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder lnsulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin
• -In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozin um 26% und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 54%.
• -Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.
• -Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15% und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35%.
• -Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-lnhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.
• -Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid (Einzeldosis), Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.
• -Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel
• -Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1 wird durch Empagliflozin nicht gehemmt.
• -Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen. Das Potenzial von Empagliflozin, UGT2B7 zu hemmen, wurde nicht untersucht.
• -ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der Cmax um 15%. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.
• -Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.
• -Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Torasemid und oralen Kontrazeptiva hat.
• -Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine Daten zur Verfügung.
• -Metformin
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
• -Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen
• -Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
• -Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
• -Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
• -Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
• -ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
• -Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
• -Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
• -Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
• -H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen. Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
• -Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
• -Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden.
• -Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen
• -Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• -Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
• -Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
• -Weitere Interaktionen
• -Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance Met oder seinen einzelnen Bestandteilen bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien mit Empagliflozin allein ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Tierexperimentelle Studien mit der Kombination Empagliflozin plus Metformin oder mit Metformin allein haben nur bei höher dosiertem Metformin teratogene Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Metformin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Metformin-haltige Kombination Jardiance Met ist daher während der Schwangerschaft ebenfalls kontraindiziert. Beim Eintritt einer Schwangerschaft soll Jardiance Met abgesetzt werden.
• -Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft sollten die Blutzuckerspiegel mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden.
• -Stillzeit
• -Metformin wird in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist in der Stillzeit kontraindiziert.
• -Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Metformin-haltige Kombination Jardiance Met ist in der Stillzeit kontraindiziert oder das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance Met als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 7052 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt, wobei 4740 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten. In duoglyzediesen Studien wurden 1270 Patienten mindestens 24 Wochen lang mit Empagliflozin 10 mg plus Metformin behandelt; 643 Patienten wurden mindestens 76 Wochen lang behandelt.
• -An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24-wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3456 Patienten teil, von denen 1271 Empagliflozin 10 mg plus Metformin erhielten.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen»).
• -In klinische Studien mit Empagliflozin plus Metformin wurden im Vergleich zu den einzelnen Bestandteilen keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten, die in placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin plus Metformin behandelt wurden, berichtet (klassifiziert nach Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen gemäss MedDRA).
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts1,2, Harnwegsinfekte1,2.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)1.
• -Sehr selten: Laktatazidose3, Vitamin-B12-Mangel3,4.
• -Nervensystem
• -Häufig: Geschmacksstörungen (Metallgeschmack)3.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Volumenmangel1,2.
• -Gastrointestinale Störungen5
• -Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit3, Erbrechen3, Diarrhöe3, Bauchschmerzen3, Appetitverlust3.
• -Leber und Galle
• -Einzelfälle: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen3 oder Hepatitis3 (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -Haut
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem3, Pruritus3, Urtikaria3.
• -Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Vermehrtes Wasserlassen1,2.
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: Durst.
• -1 Weitere Informationen siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen».
• -2 Unerwünschte Wirkungen, die unter Empagliflozin als Monotherapie aufgetreten sind.
• -3 Identifizierte unerwünschte Wirkungen auf Grundlage der EU-Fachinformation für Metformin.
• -4 Bei Langzeitbehandlung mit Metformin kam es zu einer Abnahme der Vitamin B12-Resorption, welche zu einem klinisch relevanten Vitamin B12-Mangel (z.B. megaloblastische Anämie) führen kann.
• -5 Gastrointestinale Symptome wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Beschreibung spezieller Nebenwirkungen
• -Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten für unerwünschte Wirkungen werden ungeachtet des Kausalzusammenhangs angegeben.
• -Hypoglykämie
• -Die Häufigkeit der Hypoglykämie war von der Basistherapie in der jeweiligen Studie abhängig.
• -Leichte Hypoglykämie
• -Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Pioglitazon war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 16.1%, Placebo plus Metformin: 8.4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 31.3%, Placebo plus Metformin: 34.7%) fand sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo. Als Zusatztherapie zu Insulin plus einen Sulphonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 16.2% (Empagliflozin plus Metformin 10 mg) und 13.2% (Placebo plus Metformin) berichtet.
• -Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)
• -Die Anzahl von Patienten mit schweren hypoglykämischen Ereignissen in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin war gering (<1%) und vergleichbar.
• -Vermehrtes Wasserlassen
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen [PT]: Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (3,0%) als unter Placebo plus Metformin (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Empagliflozin (beide mit Metformin als Basistherapie) vergleichbar (<1%).
• -Volumenmangel
• -Insgesamt war die Häufigkeit eines Volumenmangels (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe [ambulant gemessene] Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) gering und mit Placebo vergleichbar (Empagliflozin 10 mg plus Metformin (0,6%) und Placebo plus Metformin (0,1%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die usscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 80-Fachen der höchsten empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
• -Hypoglykämie wurde unter Metforminhydrochlorid in Dosierungen von bis zu 85 g nicht beobachtet; jedoch trat unter diesen Umständen Laktatazidose auf. Hohe Überdosierung von Metforminhydrochlorid oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.
• -Therapie
• -Bei einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten einzuleiten. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metforminhydrochlorid ist die Hämodialyse. Zur Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse liegen keine Daten vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen mit oralen Antidiabetika
• -ATC-Code: A10BD
• -Wirkungsmechanismus
• -Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2-Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000fach höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).
• -Weiter konnte keine hemmende Wirkung auf Glukosetransporter GLUTs gezeigt werden, welche für die Glukoseversorgung in verschiedenen Geweben verantwortlich sind.
• -SGLT-2 wird vorwiegend in der Niere exprimiert. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich.
• -Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glucose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glucose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.
• -Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/l). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• -Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal).
• -Bei T2DM-Patienten steigt die renale Ausscheidung von Zucker im Urin nach der ersten Dosis Empagliflozin an und bleibt über das gesamte 24stündige Dosierungsintervall auf dem gleichen Niveau.
• -Die erhöhte Ausscheidung von Zucker im Urin führte bei T2DM-Patienten zu einer Reduktion der Plasmaglukosespiegel.
• -Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin ist unabhängig von der Betazellfunktion und dem Insulinweg.
• -Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.
• -Metformin kann über drei Mechanismen wirken:
• -(1) Reduktion der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
• -(2) moderate Erhöhung der Insulinsensitivität in der Muskulatur mit daraus folgender Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung
• -(3) Verzögerung der intestinalen Glukoseresorption.
• -Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase.
• -Metformin steigert die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glukosetransporter (GLUTs). In klinischen Studien war Metformin mit einem Stabilen Körpergewicht und einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.
• -Beim Menschen wirkt sich Metformin unabhängig von seinem antiglykämischen Effekt, günstig auf den Fettstoffwechsel aus. Dies wurde bei therapeutischen Dosen in kontrollierten klinischen Studien mit mittlerer und langer Dauer gezeigt: Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Insgesamt 4704 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden mindestens 24 Wochen lang in 7 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 1109 Empagliflozin 10 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 794 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 266 Empagliflozin 10 mg als Zusatztherapie.
• -Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin mit oder ohne eine weitere Basistherapie (Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin) bewirkte eine klinisch relevante Verbesserung der HbA1c- und Nüchternplasmaglukosewerte (NPG), des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
• -Bei Patienten ab 75 Jahren wurden unter Empagliflozin numerisch geringere Reduktionen des HbA1c-Werts beobachtet. Höhere HbA1c-Werte zu Baseline waren mit einer stärkeren Reduktion des HbA1c assoziiert.
• -Kombinationstherapie
• -Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff
• -Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 1). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
• -In der doppelblinden. Placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 52 bestehen.
• -Tabelle 1: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)
• -Empagliflozin als Zusatz zu Metformin Placebo Empagliflozin 10 mg
• +Composition
• +Principes actifs: empagliflozine, chlorhydrate de metformine.
• +Excipients: Excip. pro compr. obduct.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés dosés à
• +5 mg d'empagliflozine et 500 mg de chlorhydrate de metformine ou
• +5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou
• +5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Jardiance Met est indiqué pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes présentant un diabète de type 2, en plus de mesures diététiques et de l'exercice physique, lorsque chez ces patients:
• +·à la dose maximale tolérée de metformine, ces mesures ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat;
• +·à la dose maximale tolérée de metformine, ces mesures en plus d'un traitement par une sulfonylurée et/ou une insuline ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat;
• +·un traitement par l'empagliflozine et la metformine administrées sous forme de comprimés distincts est déjà en cours
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée est un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être déterminée de manière individuelle en se basant sur le traitement actuel du patient, sur l'efficacité et la tolérance. Les doses journalières maximales recommandées de 10 mg d'empagliflozine et de 2000 mg de metformine ne doivent pas être dépassées.
• +·Chez les patients chez lesquels, à la dose maximale tolérée de metformine administrée seule ou en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline, un contrôle suffisant ne peut être obtenu, la dose recommandée de Jardiance Met doit consister en l'administration de 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour (dose journalière 10 mg) et de metformine à une dose correspondant à peu près à la dose déjà prise.
• +·Les patients déjà traités par l'empagliflozine, doivent continuer à prendre la même dose journalière d'empagliflozine.
• +·Chez les patients qui sont passés de l'administration de comprimés distincts d'empagliflozine et de metformine à Jardiance Met, la dose journalière d'empagliflozine et de metformine doit correspondre à la dose administrée jusqu'ici ou à la dose thérapeutique adéquate de metformine qui s'en rapproche le plus.
• +Pour les différentes doses de metformine, Jardiance Met existe aux dosages de 5 mg d'empagliflozine plus 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
• +Jardiance Met doit être pris pendant les repas afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux dus à la metformine.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Étant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine doit être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation d'empagliflozine n'est pas recommandée chez les patients âgés de 85 ans ou plus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité dans ce groupe de patients, Jardiance Met n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants de moins de 18 ans.
• +Insuffisance rénale
• +Jardiance Met ne doit pas être utilisé chez les patients avec un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une clairance de la créatinine <60 ml/min (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +L'expérience concernant l'administration d'empagliflozine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une nette augmentation des transaminases (plus de trois fois supérieure) est fortement limitée. L'utilisation d'empagliflozine n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Traitement combiné avec une sulfonylurée et/ou de l'insuline
• +Lorsque Jardiance Met est associée à une sulfonylurée et/ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline pourrait être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Interactions» et «Effets indésirables»)
• +Oubli d'une dose
• +Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient devrait la prendre dès qu'il s'en souvient. Néanmoins, il ne faut pas prendre deux doses au même moment; dans ce cas, il convient de ne pas prendre la dose oubliée.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à l'empagliflozine et/ou la metformine ou à l'un des excipients selon la composition
• +·Acidocétose diabétique
• +·Coma et précoma diabétique
• +·Insuffisance rénale ou troubles de la fonction rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou clairance de la créatinine <60 ml/min)
• +·États critiques qui peuvent altérer la fonction rénale, tels que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infection sévère p.ex. des voies urinaires, forte fièvre, état hypoxique sévère (choc, septicémie), administration intravasculaire de produit de contraste contenant de l'iode (voir section «Mises en garde et précautions»)
• +·Atteinte aiguë ou chronique susceptible de causer une hypoxie tissulaire, telle que insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc
• +·Insuffisance hépatique
• +·Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme
• +·Grossesse/Allaitement (en raison de la metformine)
• +Mises en garde et précautions
• +Jardiance Met ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.
• +Acidocétose diabétique
• +Jardiance Met ne doit pas être utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique
• +Chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par les inhibiteurs du SGLT2, tels que l'empagliflozine, des cas d'acidocétose diabétique (ACD) graves et parfois mettant le pronostic vital en jeu sont survenus. Dans quelques-uns des cas rapportés, la maladie s'est manifestée de manière atypique avec des taux de glycémies modérés inférieurs à 14 mmol/l (250 mg/dl).
• +Le risque d'acidocétose diabétique (ACD) doit être pris en compte en cas d'apparition de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, épuisement inexpliqué ou fatigue chez les patients diabétiques traités par l'empagliflozine.
• +Si ces symptômes apparaissent, un test permettant de déceler la présence éventuelle de corps cétoniques doit être immédiatement effectué chez ces patients indépendamment du taux de glycémie. L'arrêt ou l'interruption temporaire du traitement par Jardiance Met devra être envisagée jusqu'à clarification de la situation.
• +Un risque accru d'ACD existe lors de la prise d'inhibiteurs du SGLT2 chez les patients qui ont une nourriture très pauvre en hydrates de carbones (car l'association pourrait augmenter la production de corps cétoniques), chez les patients fortement déshydratés et chez les patients qui ont déjà eu par le passé une acidocétose ou chez les patients ayant une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta. Jardiance Met doit être utilisé avec prudence chez ces patients. La prudence est de rigueur en cas de réduction de la dose d'insuline [voir posologie et administration] chez les patients qui nécessitent de l'insuline.
• +Acidose lactique
• +L'acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave (forte mortalité en l'absence de traitement immédiat), pouvant être causée par une accumulation de metformine. Les cas rapportés d'acidose lactique chez des patients sous metformine concernaient surtout des patients diabétiques souffrant d'insuffisance rénale sévère. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite en examinant les facteurs de risque qui y sont associés, comme p.ex. le diabète mal contrôlé, la cétose, le jeûne prolongé, une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et toute autre pathologie associée à un état hypoxique.
• +Le risque d'acidose lactique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques comme les crampes musculaires associés à des troubles de la digestion (douleurs abdominales) et une forte asthénie. L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivies d'un coma. Les paramètres diagnostiques de laboratoire sont les suivants: diminution du pH sanguin, concentration de lactate plasmatique >5 mmol/l et augmentation du déficit anionique et du rapport lactate/pyruvate. En cas de suspicion d'une acidose métabolique, l'administration du médicament doit être arrêtée et le patient immédiatement hospitalisé (voir «Surdosage»).
• +Fonction rénale
• +La metformine étant principalement éliminée par voie rénale, le DFGe ou la clairance de la créatinine doivent être mesurés avant le début du traitement puis à intervalles réguliers:
• +·au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale
• +·au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont le DFGe (clairance de la créatinine) se situe à la limite supérieure de l'intervalle normal et chez les patients âgés.
• +Une insuffisance rénale limitée est fréquente et asymptomatique chez les patients âgés. Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer, par ex. au début d'un traitement antihypertenseur, lors des traitements diurétiques ou au début d'un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• +Patients âgés
• +Un risque accru d'hypovolémie existe éventuellement chez les patients âgés (≥75 ans). C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de la prescription de Jardiance Met dans ce groupe de patients (voir «Effets indésirables»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 85 ans et plus. Il n'est pas recommandé d'initier un traitement par empagliflozine dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypovolémie
• +En raison de la diurèse osmotique, l'empagliflozine entraîne une légère baisse de la pression artérielle (la baisse systolique étant plus forte que la diastolique) et peut provoquer une hypotension orthostatique, ce qui peut entraîner des effets indésirables tels que vertiges, syncopes ou chutes. La prudence est donc de mise chez les patients avec hypotension orthostatique, les patients sous antihypertenseurs, les patients âgés ainsi que les patients avec affection cardiovasculaire et/ou cérébrovasculaire connue.
• +L'expérience montre que l'hématocrite augmente de 2% environ.
• +En cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (p.ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l'état volémique et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l'empagliflozine. L'interruption temporaire du traitement par empagliflozine doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.
• +Infections urinaires
• +La fréquence globale des infections urinaires rapportées comme effets indésirables était supérieure sous empagliflozine 10 mg plus metformine à celle observée sous placebo plus metformine (voir «Effets indésirables»). Comme pour les patients sous placebo, la fréquence des infections urinaires rapportée avec l'empagliflozine était plus élevée chez les patients avec une anamnèse connue d'infections urinaires chroniques ou récidivantes. Les rapports sur la sévérité des infections urinaires correspondaient aux rapports pour le placebo (légère, modérée et sévère). Chez les femmes, les infections urinaires étaient plus fréquentes sous empagliflozine que sous placebo. Ceci n'a pas été observé chez les hommes. L'incidence d'infections urinaires avec complications (p.ex. pyélonéphrite ou urosepsis) était similaire sous empagliflozine et sous placebo. Cependant, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée chez les patients ayant une infection des voies urinaires avec complications.
• +Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales
• +Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales étaient plus fréquentes dans le groupe sous empagliflozine 10 mg plus metformine (4,0%) et sous empagliflozine 25 mg plus metformine (3,9%) par rapport au placebo plus metformine (1,3%); comparé au groupe placebo, les femmes sous empagliflozine étaient plus souvent atteintes et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections de l'appareil génital étaient d'intensité légère ou modérée, des infections graves ne se sont pas produites.
• +Utilisation de produits de contraste iodés
• +L'administration intra-vasculaire de produits de contraste iodés pour les examens radiographiques peut entraîner une insuffisance rénale. Celle-ci peut provoquer une accumulation de metformine et avoir une acidose lactique pour conséquence. Le traitement doit donc être suspendu avant ou au moment de l'examen pour être réinstauré seulement 48 heures après l'examen et seulement après avoir contrôlé la fonction rénale et s'être assuré de la normalité de ses paramètres (voir rubrique «Interactions»).
• +Interventions chirurgicales
• +Jardiance Met contenant de la metformine, le traitement doit être arrêté 48 heures avant une intervention sous anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne doit être repris que 48 heures au plus tôt après l'intervention ou lorsque la prise de nourriture et la fonction rénale sont de nouveau normales.
• +Interactions
• +Générales
• +Chez les sujets sains, l'administration simultanée et répétée d'empagliflozine (50 mg une fois par jour) et de metformine (1000 mg deux fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la metformine.
• +Il n'y a pas d'études pharmacocinétiques sur les interactions avec Jardiance Met, mais des études avec chaque principe actif seul (à savoir l'empagliflozine et la metformine) ont été réalisées.
• +Empagliflozine
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Diurétiques
• +L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.
• +Insuline et sécrétagogues de l'insuline
• +L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'empagliflozine.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets des autres médicaments sur l'empagliflozine
• +Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• +L'administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l'OAT3, a entraîné une augmentation de 26% du pic de concentration plasmatique d'empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 54% de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC).
• +Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'effet de l'induction des UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. Un traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT doit être évité en raison du risque potentiel d'une diminution de l'efficacité.
• +Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré une augmentation de 15% de la Cmax de l'empagliflozine et de 59% de l'ASC en cas d'administration concomitante. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l'utilisation concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation de 75% de la Cmax de l'empagliflozine ainsi qu'une augmentation de 35% de l'ASC.
• +Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'exposition à l'empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp; ceci indique que l'inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'empagliflozine.
• +Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée par l'administration concomitante de metformine, de glimépiride (dose unique), de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide.
• +Effets de l'empagliflozine sur les autres médicaments
• +D'après les études in vitro, l'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L'UGT1A1 n'est pas inhibée par l'empagliflozine.
• +Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables. Le potentiel d'inhibition d'UGT2B7 de l'empagliflozine n'a pas été étudié.
• +À des doses thérapeutiques, l'empagliflozine n'inhibe pas la Pgp. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6% de l'ASC et une augmentation de 15% de la Cmax de la digoxine. Il convient donc de surveiller les patients sous digoxine.
• +À des concentrations cliniquement significatives, l'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.
• +Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de l'hydrochlorothiazide, de la torasémide et des contraceptifs oraux.
• +Aucune donnée n'est disponible pour l'acénocoumarol et la phenprocoumone.
• +Metformine
• +Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de metformine, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par la metformine, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
• +Interactions influençant l'effet de la metformine
• +Diminution de l'effet hypoglycémiant
• +Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Renforcement de l'effet hypoglycémiant
• +Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9-20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• +Les inhibiteurs de l'ECA peuvent aussi abaisser la glycémie.
• +La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants; les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) ont nettement moins tendance à induire ces interactions que les non cardio-sélectifs.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
• +La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine. Des troubles de la glycémie (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
• +Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Alcool: le risque d'acidose lactique sous metformine est majoré par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique. La consommation d'alcool ou de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
• +Interactions influençant l'effet d'autres substances
• +La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.
• +L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
• +Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• +Autres interactions
• +Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les données concernant l'utilisation de Jardiance Met ou de l'un de ses composants chez la femme enceinte sont très limitées.
• +Les expérimentations animales réalisées avec l'empagliflozine n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les expérimentations animales réalisée avec l'association empagliflozine plus metformine ou avec la metformine en monothérapie n'ont mis en évidence un effet tératogène qu'à des doses élevées de metformine (voir «Données précliniques»).
• +La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse. L'association Jardiance Met contenant de la metformine est donc également contreindiquée pendant la grossesse. En cas de survenue d'une grossesse le traitement par Jardiance Met doit être arrêté.
• +Chez les femmes planifiant une grossesse et tout au long de la grossesse, la glycémie doit être diminuée en administrant de l'insuline afin d'atteindre des taux aussi proches que possible des taux physiologiques.
• +Allaitement
• +La metformine est excrétée dans le lait maternel humain en faible quantité. Elle est contre-indiquée pendant l'allaitement.
• +On ignore si l'empagliflozine passe dans le lait maternel. Les données disponibles provenant des expérimentations animales ont montré que l'empagliflozine passe dans le lait. Les expérimentations animales ont montré des effets indésirables sur le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
• +Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. C'est pourquoi l'association Jardiance Met contenant de la metformine est contre-indiquée pendant l'allaitement ou l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Jardiance Met.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent toutefois être prévenus du risque d'hypoglycémie lorsque Jardiance Met est utilisé comme traitement d'appoint à l'insuline et/ou une sulfonylurée. Ils doivent aussi être prévenus du risque majoré d'effets indésirables liés à la réduction du volume intravasculaire, p.ex. des vertiges (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Dans des études de sécurité, un total de 7052 patients avec un diabète de type 2 ont été traités par empagliflozine, dont 4740 patients recevant de l'empagliflozine plus de la metformine seule ou associée à une sulfonylurée, à la pioglitazone, aux inhibiteurs du DPP4 ou à l'insuline. Dans le cadre d'études cliniques portant sur le Duoglyze, 1270 patients ont été traités pendant 24 semaines au moins l'empagliflozine 10 mg plus metformine; 643 patients ont été traités pendant 76 semaines au moins.
• +Plusieurs études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée de 18 à 24 semaines ont inclus 3456 patients, dont 1271 ont été traités par l'empagliflozine 10 mg plus metformine.
• +L'effet indésirable le plus fréquemment signalé dans le cadre des études cliniques était une hypoglycémie, en fonction du traitement de fond utilisé dans les différentes études (voir la description des effets indésirables spéciaux).
• +Dans le cadre des études cliniques réalisées avec l'empagliflozine plus metformine aucun autre effet indésirable n'a été observé en comparaison avec chaque composant administré seul.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) ou «très rare» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par empagliflozine plus metformine dans des études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée maximale de 24 semaines (présentés par classe d'organe et en utilisant les termes préférés selon la classification MedDRA).
• +Infections et infestations
• +Fréquent: Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales1,2, infections des voies urinaires1,2.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: Hypoglycémie (lors de l'association à une sulfonylurée ou à l'insuline)1.
• +Très rare: Acidose lactique3, carence en vitamine B123,4.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquent: Troubles du goût (goût métallique)3.
• +Troubles vasculaires
• +Occasionnel: Hypovolémie1,2.
• +Troubles gastro-intestinaux5
• +Très fréquent: Troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) tels que nausées3, vomissements3, diarrhées3, douleurs abdominales3, perte d'appétit3.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Cas isolés: Résultats pathologiques des paramètres hépatiques anomalies des tests hépatiques, p.ex. augmentation des transaminases3 ou hépatite3 (réversible à l'arrêt de la metformine).
• +Troubles cutanés
• +Très rare: Réactions cutanées telles que érythème3, prurit3, urticaire3.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquent: Augmentation des mictions1,2.
• +Troubles généraux
• +Fréquent: Soif.
• +1 Informations complémentaires voir «Descriptions des effets indésirables spéciaux».
• +2 Effets indésirables qui sont survenus lors d'un traitement par l'empagliflozine en monothérapie.
• +3 Effets indésirables identifiés sur la base du résumé des caractéristiques de produit de l'UE pour la metformine.
• +4 Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut très rarement conduire à une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par ex. anémie mégaloblastique).
• +5 Les symptômes gastro-intestinaux tels que la nausée, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales et la perte d'appétit surviennent généralement au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.
• +Dans le cadre de la surveillance après l'introduction sur le marché, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez des patients traités avec des inhibiteurs du SGLT2, tels que l'empagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Descriptions des effets indésirables spéciaux
• +Les fréquences mentionnées des effets indésirables ci-dessous sont indiquées indépendamment d'une relation causale.
• +Hypoglycémie
• +La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond dans les différentes études.
• +Hypoglycémie mineure
• +La fréquence des patients avec une hypoglycémie mineure a été similaire dans les groupes empagliflozine plus metformine et placebo plus metformine en monothérapie ou comme traitement d'appoint de la pioglitazone. Une augmentation de la fréquence a été observée lorsque l'empagliflozine était associée à un traitement d'appoint par une sulfonylurée (empagliflozine plus metformine 10 mg: 16,1%, placebo plus metformine: 8,4%). Comme traitement d'appoint à l'insuline (empagliflozine plus metformine 10 mg: 31,3%, placebo plus metformine: 34,7%) l'empagliflozine n'a pas montré d'augmentation du risque d'hypoglycémie par rapport au placebo. Comme traitement d'appoint à l'insuline plus une sulfonylurée, des hypoglycémies ont été rapportées chez 16,2% des patients (empagliflozine plus metformine 10 mg) et chez 13,2% des patients (placebo plus metformine).
• +Hypoglycémie majeure (hypoglycémie exigeant un traitement)
• +Le nombre de patients présentant des événements hypoglycémiques majeures était faible (<1%) et similaire dans les groupes empagliflozine plus metformine et placebo plus metformine.
• +Augmentation des mictions
• +Ainsi qu'attendu au vu du mécanisme d'action, une augmentation des mictions (comprenant les termes génériques [PT]: pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par l'empagliflozine 10 mg plus metformine (3,0%) que sous placebo plus metformine (1,4%). L'intensité de cet effet était principalement légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était similaire pour le placebo et l'empagliflozine (tous deux associés à la metformine comme traitement de fond) (<1%).
• +Hypovolémie
• +La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes génériques de diminution de la pression artérielle [mesure ambulatoire], diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été faible et similaire à celle sous placebo (empagliflozine 10 mg plus metformine (0,6%) et placebo plus metformine (0,1%). L'action de l'empagliflozine sur l'élimination du glucose avec l'urine est associée à une diurèse osmotique, ce qui pourrait influencer le statut d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été administrées (correspondant à 80 fois la dose journalière maximale recommandée). On de dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de doses dépassant 800 mg chez l'homme.
• +Aucune hypoglycémie n'a été observée avec des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu'à 85 g; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. En cas de surdosage important ou de risques associés, le chlorhydrate de metformine peut induire une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l'hospitalisation du patient.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, un traitement approprié doit être initié en fonction de l'état clinique du patient. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et le chlorhydrate de metformine. L'élimination de l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: association avec des antidiabétiques oraux
• +Code ATC: A10BD
• +Mécanisme d'action
• +L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du cotransporteur du SGLT2. Il montre une sélectivité 5000 fois supérieure pour SGLT2 par rapport au SGLT1 humain responsable de l'absorption intestinale du glucose (CI50: 6278 nmol).
• +Un autre effet inhibiteur des transporteurs du glucose GLUT, qui sont responsables du transport du glucose dans les différents tissus, n'a pu être montré.
• +SGLT2 est principalement exprimé dans les reins. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale.
• +L'empagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose d'une manière indépendante de l'insuline. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du taux de filtration glomérulaire.
• +L'augmentation de l'excrétion rénale du glucose entraîne une diurèse osmotique et, par cet effet diurétique, une baisse de la pression artérielle (4-5 mmHg en moyenne pour la pression systolique et 1-2 mmHg pour la diastolique) ainsi qu'une augmentation de l'hématocrite (environ 2-3%). L'empagliflozine a également un effet uricosurique et réduit ainsi le taux plasmatique d'urée (environ 50 µmol/l). L'élimination rénale du glucose augmente le risque d'infections urogénitales, particulièrement chez les femmes et les personnes âgées.
• +L'élimination rénale du glucose après la prise de 10 mg d'empagliflozine est de 64 g par jour (correspondant à environ 256 kcal).
• +Chez les patients avec diabète de type 2, l'élimination rénale du glucose dans l'urine augmente après la première dose d'empagliflozine pour se maintenir au même niveau pendant tout l'intervalle de dosage de 24 heures.
• +L'augmentation de la glucosurie a mené à une réduction de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.
• +L'effet hypoglycémiant de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'activation de l'insuline.
• +La metformine est un biguanide aux effets antihyperglycémiants induisant une diminution de la glycémie basale et postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie.
• +La metformine peut agir via trois mécanismes:
• +(1) diminution de la production de glucose dans le foie via l'inhibition de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse
• +(2) augmentation modérée de la sensibilité à l'insuline dans les muscles et en conséquence amélioration de l'absorption et de l'assimilation périphérique du glucose
• +(3) Retard de l'absorption intestinale du glucose.
• +La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthétase.
• +La metformine augmente la capacité de transport de tous les types connus jusqu'ici de protéines transmembranaires de transport du glucose (GLUTs). Dans le cadre des études cliniques la metformine était associée à un poids corporel stable ou à une légère perte de poids.
• +Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine exerce en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des études cliniques contrôlées, il a été démontré que la metformine à des doses thérapeutiques diminue le cholestérol total, le cholestérol LDL et les triglycérides.
• +Efficacité clinique
• +Au total, 4704 patients présentant un diabète de type 2 ont été traités pendant 24 semaines au moins dans le cadre de 7 études en double-aveugle contrôlés contre placebo ou contre comparateur actif; parmi ceux-ci 1109 patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg en appoint du traitement par la metformine. Au total, 794 de ces patients ont été traités par la metformine plus l'insuline, dont 266 avec l'empagliflozine 10 mg comme traitement d'appoint.
• +Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine et avec ou sans traitement de fond (sulfonylurée, inhibiteurs de la DPP4 ou l'insuline), a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (GAJ), du poids corporel ainsi que de la pression artérielle systolique et diastolique.
• +Chez les patients à partir de 75 ans de faibles réductions numériques de l'HbA1c ont été observées. Des valeurs d'HbA1c plus élevées par rapport aux valeurs initiales sont associées à une réduction plus importante de l'HbA1c.
• +Association thérapeutique
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée
• +Par rapport au placebo, l'empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine ou à la metformine avec une sulfonylurée a entraîné une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel (Tableau 1). De plus, elle a entraîné une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
• +Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de ces études, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.
• +Tableau 1: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec l'empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée (Full Analysis Set)
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine Placebo Empagliflozine 10 mg
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42)
• +Valeur initiale (moyenne) 7,90 7,94
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,13 -0,70
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,57* (-0,72, -0,42)
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% (valeur initiale d'HbA1c ≥7%)2 12,5 37,7
• -Körpergewicht (kg)
• -Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale (moyenne) 79,73 81,59
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,45 -2,08
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -1,63* (-2,17, -1,08)
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 4,8 21,2
• +Patients (%) avec une perte de poids >5% 4,8 21,2
• -SBD (mmHg)2
• -Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1)
• +PAS (mmHg)2
• +Valeur initiale (moyenne) 128,6 129,6
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,4 -4,5
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -4,1* (-6,2, -2,1)
• -Empagliflozin als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Placebo Empagliflozin 10 mg
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine et une sulfonylurée Placebo Empagliflozine 10 mg
• -Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,15 8,07
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,17 -0,82
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,64* (-0,79, -0,49)
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% (valeur initiale d'HbA1c ≥7%)2 9,3 26,3
• -NPG (mg/dl) [mmol/l]
• -Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38]
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29]
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)]
• +GAJ (mg/dl) [mmol/l]
• +Valeur initiale (moyenne) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38]
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29]
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)]
• -Körpergewicht (kg)
• -Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale (moyenne) 76,23 77,08
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,39 -2,16
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -1,76* (-2,25, -1,28)
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 5,8 27,6
• +Patients (%) avec une perte de poids >5% 5,8 27,6
• -SBD (mmHg)2
• -Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8)
• +PAS (mmHg)2
• +Valeur initiale (moyenne) 128,8 128,7
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -1,4 -4,1
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -2,7 (-4,6, -0,8)
• -1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• +2 Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
• -Add-on-Therapie zu Insulin
• -Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.
• -Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 2).
• -Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• +Traitement d'appoint à l'insuline
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine et/ou une sulfonylurée ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue à dose constante, mais elle a été ajustée au cours des 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun <110 mg/dl.
• +Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 2).
• +Après la semaine 78, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l'empagliflozine a également entraîné une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.
• +Tableau 2: Résultats d'une étude avec contrôle placebo sur l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine ou une sulfonylurée (Full Analysis Set – Compléter) après 18 ou 78 semaines (LOCF)
• + Placebo Empagliflozine 10 mg
• -HbA1c (%) in Woche 18
• -Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33)
• +HbA1c (%) à la semaine 18
• +Valeur initiale (moyenne) 8,10 8,26
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,01 -0,57
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,56* (-0,78, -0,33)
• -HbA1c (%) in Woche 78
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19)
• +HbA1c (%) à la semaine 78
• +Valeur initiale (moyenne) 8,09 8,27
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,02 -0,48
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,46* (-0,73, -0,19)
• -Dosis Basalinsulin (IE/Tag) in Woche 78
• -Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77)
• +Dose d'insuline basale (UI/jour) à la semaine 78
• +Valeur initiale (moyenne) 47,84 45,13
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 5,45 -1,21
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -6,66** (-11,56, -1,77)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• -Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
• -Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 3).
• -Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.
• -Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer Placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• +Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline injectée plusieurs fois par jour
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies préprandiales <100 mg/dl (5,5 mmol/l), et des glycémies postprandiales <140 mg/dl (7,8 mmol/l).
• +Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 3).
• +Après la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l'empagliflozine a également entraîné une réduction de la GAJ et du poids corporel.
• +Tableau 3: Résultats d'efficacité aux semaines 18 et 52 d'une étude sur l'empagliflozine avec contrôle placebo comme traitement d'appoint à plusieurs dose d'insuline par jour avec ou sans metformine
• + Placebo Empagliflozine 10 mg
• -HbA1c (%) in Woche 18
• -Baseline (Mittel) 8,33 8,39
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27)
• +HbA1c (%) à la semaine 18
• +Valeur initiale (moyenne) 8,33 8,39
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,50 -0,94
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,44* (-0,61, -0,27)
• -HbA1c (%) in Woche 522
• -Baseline (Mittel) 8,25 8,40
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13)
• +HbA1c (%) à la semaine 522
• +Valeur initiale (moyenne) 8,25 8,40
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 -0,81 -1,18
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -0,38*** (-0,62, -0,13)
• -Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8
• +Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7% avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7% à la semaine 52 26,5 39,8
• -Insulindosis (IU/Tag) in Woche 522
• -Baseline (Mittel) 89,94 88,57
• -Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97)
• +Dose d'insuline (UI/jour) à la semaine 522
• +Valeur initiale (moyenne) 89,94 88,57
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 10,16 1,33
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -8,83# (-15,69, -1,97)
• -Körpergewicht (kg) in Woche 522
• -Baseline (Mittel) 96,34 96,47
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24)
• +Poids corporel (kg) à la semaine 522
• +Valeur initiale (moyenne) 96,34 96,47
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,44 -1,95
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 97,5%) -2,39* (-3,54, -1,24)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen
• -* p-Wert <0,0001
• -** p-Wert = 0,0003
• -*** p-Wert = 0,0005
• -# p-Wert = 0,0040
• -Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich als Zusatz zu Metformin
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg) als Zusatzbehandlung bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 16wöchigen Studie beurteilt. Alle Behandlungen mit Empagliflozin bewirkten eine signifikante Reduktion des HbA1c ab Baseline (Gesamtmittelwert 7,8%) nach 16 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo. Bei zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin wurden vergleichbaren Reduktionen des HbA1c wie bei Therapieregimes mit einmal täglicher Gabe erreicht, der Behandlungsunterschied bezüglich der HbA1c-Reduktion zwischen Baseline und Woche 16 betrug -0,02% (95% KI -0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich.
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -In einer prospektiven präspezifizierten Meta-Analyse von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen aus 12 klinischen Phase-2- und -3-Studien, an denen 10.036 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, erhöhte Empagliflozin das kardiovaskuläre Risiko nicht.
• -Postprandialer Glukosewert (2-Stunden-Wert)
• -Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].
• -Patienten mit HbA1c-Ausgangswert ≥9%
• -In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0%, führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg als Zusatz zu Metformin zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c in Woche 24 (korrigierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline von -1,40% für Empagliflozin 10 mg und -0,44% für Placebo).
• -Körpergewicht
• -In einer präspezifizierten, gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68% aller Patienten erhielten Metformin als Basistherapie) nach 24 Woche zu einer Abnahme des Körpergewichts (-2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und -0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -0,16 kg für Placebo).
• -Blutdruck
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 4). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• -Tabelle 4: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• +2 semaine 19-40: régime Treat-to-Target pour l'ajustement de la dose d'insuline, pour l'atteinte des valeurs cibles prédéfinies de la glycémie (préprandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)
• +* valeur de p <0,0001
• +** valeur de p = 0,0003
• +*** valeur de p = 0,0005
• +# valeur de p = 0,0040
• +Empagliflozine deux fois par jour versus une fois par jour comme traitement d'appoint à la metformine
• +L'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour (dose journalière de 10 mg) comme traitement d'appoint chez les patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous monotraitement par la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 16 semaines. Tous les traitements avec l'empagliflozine ont induit une réduction significative de l'HbA1c entre l'inclusion (valeur moyenne globale 7,8%) et après 16 semaines de traitement en comparaison avec le placebo. L'administration d'empagliflozine deux fois par jour a conduit à une réduction de l'HbA1c comparable à celle obtenue avec le schéma thérapeutique comportant une administration une fois par jour, la différence en termes de réduction de l'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 16 est de -0,02% (IC 95% -0,16; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une fois par jour.
• +Sécurité cardiovasculaire
• +Dans une méta-analyse prospective prédéfinie d'évènements cardiovasculaires évalués indépendamment provenant de 12 études cliniques de phases II et III ayant inclus 10'036 patients avec diabète de type 2, l'empagliflozine n'a pas montré d'augmentation du risque cardiovasculaire.
• +Glycémie postprandiale (à 2 heures)
• +Le traitement par empagliflozine en appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée a entraîné une réduction cliniquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (traitement d'appoint à la metformine: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]). Traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée: placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].
• +Patients présentant une valeur initiale d'HbA1c ≥9%
• +Dans une analyse prédéfinie de patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥9,0%, le traitement a entraîné à la semaine 24 une réduction de l'HbA1c statistiquement significative (variation moyenne corrigée par rapport à la valeur initiale de -1,40% pour l'empagliflozine 10 mg et de -0,44% pour le placebo).
• +Poids corporel
• +Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine (68% de l'ensemble des patients recevaient de la metformine comme traitement de fond) a entraîné une réduction du poids corporel (-2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -0,24 kg pour le placebo) à la semaine 24, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -0,16 kg pour le placebo).
• +Pression artérielle
• +L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 12 semaines portant sur des patients avec diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 4). Le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
• +Tableau 4: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec l'empagliflozine chez des patients avec diabète de type 2 et pression artérielle non contrôlée (Full Analysis Set) après 12 semaines (LOCF)
• + Placebo Empagliflozine 10 mg
• -HbA1c (%) in Woche 12
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52)
• -24-Stunden-SBD in Woche 12
• -Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09)
• -24-Stunden-DBD in Woche 12
• -Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56)
• +HbA1c (%) à la semaine 12
• +Valeur initiale (moyenne) 7,90 7,87
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,03 -0,59
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -0,62* (-0,72, -0,52)
• +PAS sur 24 heures à la semaine 12
• +Valeur initiale (moyenne) 131,72 131,34
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,48 -2,95
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -3,44* (-4,78, -2,09)
• +PAD sur 24 heures à la semaine 12
• +Valeur initiale (moyenne) 75,16 75,13
• +Variation par rapport à la valeur initiale1 0,32 -1,04
• +Différence par rapport au placebo1 (IC 95%) -1,36** (-2,15, -0,56)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
• -In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier Placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.
• -Pharmakokinetik
• +Dans une analyse poolée prédéfinie de quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg: -3,9 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg: -1,8 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24; ces améliorations étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
• +Pharmacocinétique
• -In Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Jardiance Met (Empagliflozin/Metforminhydrochlorid) 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg Kombinationstabletten als bioäquivalent zur Komedikation von Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.
• -Folgende Daten stammen aus Studien, die entweder mit Empagliflozin oder mit Metformin durchgeführt wurden.
• -Empagliflozin
• +Les études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains montrent que les comprimés de l'association Jardiance Met (empagliflozine/chlorhydrate de metformine) dosés à 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg et 5 mg/1000 mg sont bioéquivalents à l'administration concomitante d'empagliflozine et de metformine en comprimés distincts aux dosages correspondants.
• +Les données qui suivent proviennent d'études qui ont été réalisées soit avec l'empagliflozine soit avec la metformine.
• +Empagliflozine
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• -Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmal täglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamt-Exposition (AUCss) von Empagliflozin über 24 Stunden bei zweimal täglicher Gabe von 5 mg und einmal täglicher Gabe von 10 mg war vergleichbar. Wie erwartet, führte die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von 10 mg Empagliflozin zu einer niedrigeren Cmax und höheren Talkonzentrationen (Cmin) von Empagliflozin im Plasma.
• -Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; Die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heures (tmax médian) après la prise de la dose. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. Pour une administration une fois par jour (qd) de 10 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 1870 nmol.h/l et la Cmax 259 nmol/l. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose (domaine de 10 mg-100 mg). La pharmacocinétique de l'empagliflozine est linéaire par rapport au temps. La pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients avec un diabète de type 2.
• +La pharmacocinétique d'une dose de 5 mg administrée deux fois par jour d'empagliflozine et d'une dose de 10 mg d'empagliflozine administrée une fois par jour a été comparé chez les sujets sains. L'exposition globale (ASC) à l'empagliflozine sur 24 heures pour une administration de 5 mg deux fois par jour et pour une administration de 10 mg une fois par jour était similaire. De manière prévisible, l'administration de 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour en comparaison avec l'administration de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour a entraîné une Cmax plus faible et des concentrations plasmatiques minimales (Cmin) d'empagliflozine plus élevées.
• +L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une faible baisse de la biodisponibilité; l'ASC a diminué d'environ 16% et la Cmax d'environ 37% par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.
• -Metabolismus
• -In einer Studie mit [14C]-markiertem Empagliflozin konnte der grösste Anteil der totalen Radioaktivität im Plasma unverändertem Empagliflozin zugeordnet werden.
• -Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2-O-, 3-O- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% der gesamten Radioaktivität im Plasma. Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Empagliflozin beim Menschen primär über Glucuronidierung durch die Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 metabolisiert wird.
• -Elimination
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen wirkstoffbezogenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gemäss Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 23%, 47% bzw. 75% und die Cmax um etwa 4%, 23% bzw. 48% zu. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Body Mass Index (BMI)
• -Eine Dosisanpassung auf Grundlage des BMI ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.
• -Geschlecht
• -Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.
• -Ältere Patienten
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.
• -Pädiatrische Population
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Metformin
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.
• +Métabolisme
• +Dans une étude avec de l'empagliflozine marqué au [14C], la plus grande partie de la radioactivité totale dans le plasma a pu être attribuée à l'empagliflozine inchangée.
• +Les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2-O-, 3-O- et 6-Oglucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la radioactivité totale dans le plasma. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7.
• +Élimination
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente à 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient de 39,1%. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 41,2% de la radioactivité était éliminée dans les fèces et 54,4% dans l'urine. La substance mère sous forme inchangée formait la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (82,9%) et 43,5% de la radioactivité liée au principe actif excrétée dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), moyenne (DFGe: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe: <30 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20% plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En cohérence avec l'étude de phase I, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que la baisse du DFGe allait de pair avec une réduction apparente de la clairance orale de l'empagliflozine et entraînait ainsi une augmentation de l'exposition systémique. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23%, 47% et 75% et la Cmax d'environ 4%, 23% et 48% respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Indice de masse corporelle (IMC)
• +Un ajustement de la dose sur la base de l'IMC n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
• +Sexe
• +Un ajustement de la dose sur la base du sexe n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
• +Origine ethnique
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'ASC était 13,5% plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2.
• +Patients âgés
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les enfants et adolescents.
• +Metformine
• -Nach oraler Anwendung von Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder 850 mg-Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50-60%. Nach Einnahme einer oralen Dosis betrug die nichtresorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20-30%.
• -Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 μg/ml nicht übersteigt.
• -Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min. verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• +Après administration orale de metformine, le Tmax est atteint après 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine en comprimés est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration d'une dose orale, la fraction non résorbée qui a été retrouvée dans les fèces était de 20 à 30%.
• +Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales Cmax observées n'ont pas excédé 4 μg/ml, même aux doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• -Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 l - 276 l.
• -Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt.
• -Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
• -Metabolismus
• -Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.
• -Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
• -Pädiatrie
• -Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• -Präklinische Daten
• -Empagliflozin und Metformin
• -In einer 13wöchigen Kombinationsstudie mit Empagliflozin und Metformin an Ratten zur allgemeinen Toxizität wurde der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei 50/100 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin auf Basis der Hypochlorämie beobachtet, d.h., nach Expositionen, die etwa dem 12.4-Fachen der klinischen Exposition für Empagliflozin und dem 2.1-Fachen der klinischen Exposition für Metformin auf Basis der AUC bei einer täglichen Dosis von 10 mg Empagliflozin bzw. 2000 mg Metformin entsprachen.
• -In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten wurden bei Expositionen, die etwa dem 35-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg Empagliflozin und dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entsprachen, keine teratogenen Wirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Metformin zurückgeführt wurden. In einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin in Kombination oder von 600 mg/kg/Tag Metformin allein, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entspricht, zeigte Metformin teratogene Wirkung.
• -Folgende Daten stammen aus Studien, die entweder mit Empagliflozin oder mit Metformin durchgeführt wurden.
• -Empagliflozin
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 25-Fachen der klinischen Dosis von 10 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• -Kanzerogenität
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 182-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 105-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 158-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 113-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) erhielten, traten vermehrt Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• -Genotoxizität
• -Empagliflozin ist nicht genotoxisch.
• -Reproduktionstoxizität
• -Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 122-Fachen bzw. dem 325-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• -Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab eine Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 1.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 33-fachen der klinischen Dosis von 10 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• -Metformin
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität (AmesTest, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) und Karzinogenität (bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus)), lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für die Anwendung am Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität.
• -Allerdings war Metformin entweder in Kombination mit Empagliflozin bei einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin oder allein ab einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag bei Ratten teratogen (siehe oben «Empagliflozin und Metformin»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
• +On ignore si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel.
• +Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• +Métabolisme
• +La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
• +Élimination
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est >400 ml/min et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
• +En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la dose usuelle recommandée (1500-2000 mg).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la clairance de la créatinine, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• +Pédiatrie
• +Il n'y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• +Données précliniques
• +Empagliflozine et metformine
• +Dans le cadre d'une étude évaluant la toxicité globale pendant une durée de 13 semaines chez le rat comportant l'administration de l'empagliflozine associée à la metformine, le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été observé à des doses de 50/100 mg/kg/jour d'empagliflozine/de metformine sur la base de l'hypochlorémie, c'est-à-dire après une exposition qui correspondait environ à 12,4 l'exposition clinique pour l'empagliflozine et à 2,1 l'exposition clinique pour la metformine sur la base de l'ASC à une dose journalière de 10 mg d'empagliflozine et de 2000 mg de metformine.
• +Dans le cadre d'une étude portant sur le développement embryonnaire et fœtal réalisée chez des rates gestantes comportant une administration correspondant à 35 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 10 mg d'empagliflozine et à 4 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 2000 mg de metformine, aucun effet tératogène qui serait dû à l'utilisation concomitante d'empagliflozine et de metformine n'a été mis en évidence. À des doses de 300/600 mg/kg/jour d'empagliflozine/metformine en association ou à une dose de 600 mg/kg/jour de metformine en monothérapie correspondant à 8 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC à une dose de 2000 mg de metformine, la metformine s'est avérée tératogène.
• +Les données qui suivent proviennent d'études qui ont été réalisées soit avec l'empagliflozine soit avec la metformine.
• +Empagliflozine
• +Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 25 fois la dose de 10 mg. La toxicité était généralement cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l'excrétion urinaire de glucose, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l'augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme protéique, une gluconéogenèse et un déséquilibre électrolytique, des modifications urinaires (polyurie et glycosurie) et des modifications microscopiques des reins (dont une dilatation tubulaire et une minéralisation tubulaire et pelvienne).
• +Carcinogénicité
• +L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 182 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 10 mg). Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 105 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg). Ces tumeurs sont fréquentes chez le rat et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.
• +L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 158 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 10 mg). Chez des souris mâles, l'empagliflozine a induit une augmentation des tumeurs rénales à la dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 113 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg). Le mécanisme d'action entraînant l'apparition de ces tumeurs, est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris CD-1 mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l'homme. C'est pourquoi les tumeurs rénales des souris CD-1 mâles sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.
• +Génotoxicité
• +L'empagliflozine n'est pas génotoxique.
• +Reprotoxicité
• +L'empagliflozine administrée à des rates et des lapines pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à 300 mg/kg (correspondant à environ 122 fois et 325 l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 10 mg) n'était pas tératogène. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 393 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg, a également causé une incurvation des os des membres chez le rat. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 353 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg, a également causé une augmentation des pertes embryo-fœtales chez le lapin.
• +Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 11 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 10 mg.
• +Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats, lors de l'administration d'empagliflozine du jour 21 au jour 90 chez les femelles et les mâles, une minéralisation rénale tubulaire minimale non toxique mais dose-dépendante et non réversible a été observée après la naissance à partir d'une dose de 10 mg/kg/jour (correspondant environ à 1,6 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg). Une dilatation tubulaire rénale et pelvienne minimale à légère a été observée uniquement à des doses de 100 mg/kg/jour (correspondant environ à 33 fois la dose clinique pour une dose 10 mg) qui n'était plus détectable après une phase de régénération de 13 semaines sans administration médicamenteuse.
• +Metformine
• +Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais conventionnels portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité (test de Ames, test de mutagénicité, test d'aberration chromosomique, test du micronoyau) et la carcinogénicité (chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) et 1500 mg/kg/jour (souris)) n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.
• +Reprotoxicité
• +La metformine n'a aucun effet sur la fertilité.
• +Toutefois, la metformine était tératogène chez les rats en association avec l'empagliflozine à une dose de 300/600 mg/kg/jour d'empagliflozine/metformine et en monothérapie à partir d'une dose de 500 mg/kg/jour (voir ci-dessus «Empagliflozine et metformine»)
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten: 60 und 180 [2× 90] (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• -Stand der Information
• -September 2015.
• +Présentation
• +60 et 180 [2× 90] comprimés pelliculés (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2015.