• -Entresto enthält einen Salzkomplex der anionischen Formen von Sacubitril und Valsartan, Natriumkationen und Wassermoleküle im molaren Verhältnis 1:1:3:2,5. Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril (weiter zu LBQ657 metabolisiert) und Valsartan.
• +Entresto enthält einen Salzkomplex der anionischen Formen von Sacubitril und Valsartan, Natriumkationen und Wassermoleküle im molaren Verhältnis 1:1:3:2,5. Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril (weiter zu LBQ657 metabolisiert) und Valsartan.
• -Natriumgehalt: max. 3.965 mg/50 mg Tablette, max. 7.93 mg Natrium/100 mg Tablette, max. 15.86 mg/200 mg Tablette
• +Natriumgehalt: max. 3.965 mg/50 mg Tablette, max. 7.93 mg Natrium/100 mg Tablette, max. 15.86 mg/200 mg Tablette
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Entresto 50 mg
• +Filmtabletten zu 50 mg (Sacubitril 24.3 mg / Valsartan 25.7 mg als Sacubitril-Valsartan-Natrium-Hydrat): Violett-weisse ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung "NVR" auf der einen und "LZ" auf der anderen Seite.
• +Entresto 100 mg
• +Filmtablette zu 100 mg (Sacubitril 48.6 mg / Valsartan 51.4 mg als Sacubitril-Valsartan-Natrium-Hydrat): Blassgelbe ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung "NVR" auf der einen und "L1" auf der anderen Seite.
• +Entresto 200 mg
• +Filmtabletten zu 200 mg (Sacubitril 97.2 mg / Valsartan 102.8 mg als Sacubitril-Valsartan-Natrium-Hydrat): Hellrosa ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung "NVR" auf der einen und "L11" auf der anderen Seite.
• +Entresto 6 mg/6 mg filmüberzogenes Granulat
• +Jede Kapsel enthält vier filmüberzogene Granulate, die 6,1 mg Sacubitril und 6,4 mg Valsartan (als Sacubitril-Valsartan-Natriumsalz-Komplex) entsprechen. Die Kapsel besteht aus einer weissen Kappe mit der roten Aufschrift "04" und einem transparenten Körper mit der roten Aufschrift "NVR" . Ein Pfeil ist sowohl auf dem Körper als auch auf der Kappe aufgedruckt.
• +Entresto 15 mg/16 mg filmüberzogenes Granulat
• +Jede Kapsel enthält zehn filmüberzogene Granulate, die 15,18 mg Sacubitril und 16,07 mg Valsartan (als Sacubitril-Valsartan-Natriumsalz-Komplex) entsprechen. Die Kapsel besteht aus einer gelben Kappe mit der roten Aufschrift "10" und einem transparenten Körper mit der roten Aufschrift "NVR" . Ein Pfeil ist sowohl auf dem Körper als auch auf der Kappe aufgedruckt.
• -Entresto ist indiziert zur Reduktion des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei erwachsenen Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV, LVEF ≤40%). Entresto wird in geeigneter Kombination mit anderen Therapien für Herzinsuffizienz (z.B. Betablocker, Diuretika und Mineralkortikoidantagonisten) anstelle eines ACE-Hemmers oder eines ARBs verabreicht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Entresto ist indiziert zur Reduktion des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei erwachsenen Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV, LVEF ≤40%). Entresto wird in geeigneter Kombination mit anderen Therapien für Herzinsuffizienz (z.B. Betablocker, Diuretika und Mineralkortikoidantagonisten) anstelle eines ACE-Hemmers oder eines ARBs verabreicht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die empfohlene Initialdosis von Entresto ist 100 mg zweimal täglich. Eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich wird bei Patienten empfohlen, die derzeit nicht mit einem ACE (Angiotensin-converting-enzyme)-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) behandelt werden, und sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die bislang mit einer niedrigen Dosis dieser Wirkstoffe behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Dosis von Entresto sollte alle 2 - 4 Wochen je nach Verträglichkeit auf eine Zieldosis von täglich 2x 200 mg verdoppelt werden.
• +Die empfohlene Initialdosis von Entresto ist 100 mg zweimal täglich. Eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich wird bei Patienten empfohlen, die derzeit nicht mit einem ACE (Angiotensin-converting-enzyme)-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) behandelt werden, und sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die bislang mit einer niedrigen Dosis dieser Wirkstoffe behandelt wurden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die Dosis von Entresto sollte alle 2 - 4 Wochen je nach Verträglichkeit auf eine Zieldosis von täglich 2x 200 mg verdoppelt werden.
• -Die Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen eines ACE-Hemmers eingeleitet werden, da bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer das Risiko der Entwicklung eines Angioödemes besteht (siehe «Kontraindikationen»). Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen eines ACE-Hemmers eingeleitet werden, da bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer das Risiko der Entwicklung eines Angioödemes besteht (siehe "Kontraindikationen" ). Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten, ausser in den unter der Tabelle beschriebenen Situationen. Die empfohlene Dosis sollte zweimal täglich oral eingenommen werden. Dabei sollte die Dosis alle 2-4 Wochen auf die Zieldosis erhöht werden, je nachdem, wie der Patient sie verträgt. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 6 mg/6 mg. Dosen können auf die nächste Kombination von 6 mg/6 mg und/oder 15 mg/16 mg Kapseln auf- oder abgerundet werden. Beim Auf- oder Abrunden der Dosis während der Auftitrationsphase sollte darauf geachtet werden, dass eine schrittweise Erhöhung auf die Zieldosis gewährleistet ist.
• -Entresto Filmtabletten sind nicht für Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg geeignet. Für diese Patienten ist Entresto filmüberzogenes Granulat erhältlich.
• +Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten, ausser in den unter der Tabelle beschriebenen Situationen. Die empfohlene Dosis sollte zweimal täglich oral eingenommen werden. Dabei sollte die Dosis alle 2-4 Wochen auf die Zieldosis erhöht werden, je nachdem, wie der Patient sie verträgt. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 6 mg/6 mg. Dosen können auf die nächste Kombination von 6 mg/6 mg und/oder 15 mg/16 mg Kapseln auf- oder abgerundet werden. Beim Auf- oder Abrunden der Dosis während der Auftitrationsphase sollte darauf geachtet werden, dass eine schrittweise Erhöhung auf die Zieldosis gewährleistet ist.
• +Entresto Filmtabletten sind nicht für Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg geeignet. Für diese Patienten ist Entresto filmüberzogenes Granulat erhältlich.
• -Gewicht des Patienten Dosis des Titrationsschritts (zweimal täglich)
• -Halbe Initialdosis* Initialdosis Zweite Dosis Zieldosis
• -Pädiatrische Patienten mit weniger als 40 kg Körpergewicht 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#
• -Pädiatrische Patienten mit mindestens 40 kg, aber weniger als 50 kg Körpergewicht 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg
• -Pädiatrische Patienten mit mindestens 50 kg Körpergewicht 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg
• +Gewicht des Patiente Dosis des Titrations
• +n schritts (zweimal
• + täglich)
• +Halbe Initialdosis* Initialdosis Zweite Dosis Zieldosis
• +Pädiatrische Patient 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#
• +en mit weniger als
• +40 kg Körpergewicht
• +Pädiatrische Patient 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg
• +en mit mindestens
• +40 kg, aber weniger
• +als 50 kg Körpergewi
• +cht
• +Pädiatrische Patient 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg
• +en mit mindestens
• +50 kg Körpergewicht
• +
• -* Die Hälfte der Initialdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen oder diese Arzneimittel in niedriger Dosierung einnehmen, sowie für Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) und für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -# 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg und 3,1 mg/kg beziehen sich auf das kombinierte Gewicht von Sacubitril/Valsartan und sind als filmüberzogenes Granulat zu verabreichen.
• -Bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit Entresto keinen ACE-Hemmer oder ARB eingenommen oder niedrige Dosen dieser Arzneimittel eingenommen haben, wird die Hälfte der Initialdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg, die aber weniger als 50 kg wiegen, wird eine Initialdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich (als filmüberzogenes Granulat) empfohlen. Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration in Tabelle 1 erhöht und alle 3-4 Wochen angepasst werden.
• -Die Behandlung sollte nicht bei Patienten mit einem Serumkaliumspiegel > 5,3 mmol/l oder einem systolischen Blutdruck (SBP) < 5. Perzentil für das Alter des Patienten eingeleitet werden. Wenn bei Patienten Probleme mit der Verträglichkeit auftreten (SBP < 5. Perzentil für das Alter des Patienten, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung), wird eine Anpassung der Begleitarzneimittel, eine vorübergehende Herabsetzung der Dosierung oder das Absetzen von Entresto empfohlen.
• + 
• +* Die Hälfte der Initialdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen oder diese Arzneimittel in niedriger Dosierung einnehmen, sowie für Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) und für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe "Spezielle Patientengruppen" ).
• +# 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg und 3,1 mg/kg beziehen sich auf das kombinierte Gewicht von Sacubitril/Valsartan und sind als filmüberzogenes Granulat zu verabreichen.
• +Bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit Entresto keinen ACE-Hemmer oder ARB eingenommen oder niedrige Dosen dieser Arzneimittel eingenommen haben, wird die Hälfte der Initialdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg, die aber weniger als 50 kg wiegen, wird eine Initialdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich (als filmüberzogenes Granulat) empfohlen. Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration in Tabelle 1 erhöht und alle 3-4 Wochen angepasst werden.
• +Die Behandlung sollte nicht bei Patienten mit einem Serumkaliumspiegel > 5,3 mmol/l oder einem systolischen Blutdruck (SBP) < 5. Perzentil für das Alter des Patienten eingeleitet werden. Wenn bei Patienten Probleme mit der Verträglichkeit auftreten (SBP < 5. Perzentil für das Alter des Patienten, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung), wird eine Anpassung der Begleitarzneimittel, eine vorübergehende Herabsetzung der Dosierung oder das Absetzen von Entresto empfohlen.
• -Entresto Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkung»). Die Tabletten müssen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Das Teilen oder Zerkleinern der Tabletten wird nicht empfohlen.
• +Entresto Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden (siehe "Eigenschaften/Wirkung" ). Die Tabletten müssen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Das Teilen oder Zerkleinern der Tabletten wird nicht empfohlen.
• -Entresto filmüberzogenes Granulat wird angewendet, indem die Kapsel geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Menge weicher Nahrung (1 bis 2 Teelöffel) gestreut wird. Die Nahrung, die das Granulat enthält, muss sofort verzehrt werden. Die Patienten können entweder die 6 mg/6 mg (weisse Kappe) oder 15 mg/16 mg (gelbe Kappe) Kapseln oder beide erhalten, um die erforderliche Dosis zu erreichen. Die Kapsel darf nicht geschluckt werden. Die leeren Hüllen müssen nach dem Gebrauch weggeworfen und dürfen nicht geschluckt werden.
• +Entresto filmüberzogenes Granulat wird angewendet, indem die Kapsel geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Menge weicher Nahrung (1 bis 2 Teelöffel) gestreut wird. Die Nahrung, die das Granulat enthält, muss sofort verzehrt werden. Die Patienten können entweder die 6 mg/6 mg (weisse Kappe) oder 15 mg/16 mg (gelbe Kappe) Kapseln oder beide erhalten, um die erforderliche Dosis zu erreichen. Die Kapsel darf nicht geschluckt werden. Die leeren Hüllen müssen nach dem Gebrauch weggeworfen und dürfen nicht geschluckt werden.
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 - 90 ml/min/1,73 m2) bis mittelschwerer (eGFR 30 - 60 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wird die Hälfte der Initialsdosis empfohlen. Bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten.
• -Entresto ist bei Patienten mit eGFR <10 ml/min/1.73m2 kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 - 90 ml/min/1,73 m2) bis mittelschwerer (eGFR 30 - 60 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wird die Hälfte der Initialsdosis empfohlen. Bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten.
• +Entresto ist bei Patienten mit eGFR <10 ml/min/1.73m2 kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt. Daher wird die Anwendung von Entresto bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkung»).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, aber unter 50 kg, wird eine Initialdosis von 0,8 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich empfohlen. Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2-4 Wochen erhöht werden.
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt. Daher wird die Anwendung von Entresto bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkung" ).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, aber unter 50 kg, wird eine Initialdosis von 0,8 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich empfohlen. Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2-4 Wochen erhöht werden.
• -Entresto ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr zugelassen, da Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht erwiesen sind. Die derzeit verfügbaren Daten sind unter «Klinische Wirksamkeit» beschrieben. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• +Entresto ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr zugelassen, da Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht erwiesen sind. Die derzeit verfügbaren Daten sind unter "Klinische Wirksamkeit" beschrieben. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe Sacubitril oder Valsartan, oder gegenüber einem der Hilfsstoffe.
• -·gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen einer ACE-Hemmer-Therapie verabreicht werden.
• -·Bekanntes Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder ARB.
• -·Hereditäres Angioödem.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Entresto mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73m2) (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung mit eGFR <10 ml/min/1,73m2 aufgrund mangelnder Daten.
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +-Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe Sacubitril oder Valsartan, oder gegenüber einem der Hilfsstoffe.
• +gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ). Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen einer ACE-Hemmer-Therapie verabreicht werden.
• +-Bekanntes Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder ARB.
• +-Hereditäres Angioödem.
• +-Gleichzeitige Anwendung von Entresto mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73m2) (s. Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +-Schwere Nierenfunktionsstörung mit eGFR <10 ml/min/1,73m2 aufgrund mangelnder Daten.
• +-Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" )
• -·Entresto darf aufgrund des Angioödem-Risikos nicht zusammen mit einem ACE-Hemmer verabreicht werden. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Bei einem Absetzen von Entresto darf eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -·Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit direkten Renin-Hemmern wie Aliskiren wird nicht empfohlen. (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Entresto darf bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73m2) nicht zusammen mit Aliskiren verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +-Entresto darf aufgrund des Angioödem-Risikos nicht zusammen mit einem ACE-Hemmer verabreicht werden. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Bei einem Absetzen von Entresto darf eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +-Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +-Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit direkten Renin-Hemmern wie Aliskiren wird nicht empfohlen. (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Entresto darf bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73m2) nicht zusammen mit Aliskiren verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• -Die Behandlung sollte nur dann eingeleitet werden, wenn der SBP bei erwachsenen Patienten ≥100 mmHg oder ≥5. Perzentil des SBP für das Alter der pädiatrischen Patienten beträgt. Patienten mit einem SBP unter diesen Werten wurden nicht untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Berichte über Hypotonie als unerwünschtes Ereignis traten häufiger mit Entresto (17,6 %) als mit Enalapril (12,0 %) auf. Bei Beginn einer Therapie mit Entresto oder während einer Dosisanpassung sollte der Blutdruck in angemessenen Intervallen, in Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis, überwacht werden. Bei Auftreten von Hypotonie wird eine vorübergehende Dosissenkung oder ein vorübergehendes Absetzen von Entresto empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Diuretika, gleichzeitig angewendeten Blutdrucksenkern und eine Behandlung anderer Ursachen für die Hypotonie (z.B. Hypovolämie) sollten in Betracht gezogen werden. In der Regel ist ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung nicht erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie ist bei einer Volumendepletion des Patienten, z.B. durch eine Behandlung mit Diuretika, eingeschränkte Salzaufnahme mit der Nahrung, Diarrhoe oder Erbrechen, erhöht. Eine Natrium- und/oder Volumendepletion ist vor Einleitung einer Behandlung mit Entresto zu korrigieren.
• +Die Behandlung sollte nur dann eingeleitet werden, wenn der SBP bei erwachsenen Patienten ≥100 mmHg oder ≥5. Perzentil des SBP für das Alter der pädiatrischen Patienten beträgt. Patienten mit einem SBP unter diesen Werten wurden nicht untersucht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Berichte über Hypotonie als unerwünschtes Ereignis traten häufiger mit Entresto (17,6 %) als mit Enalapril (12,0 %) auf. Bei Beginn einer Therapie mit Entresto oder während einer Dosisanpassung sollte der Blutdruck in angemessenen Intervallen, in Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis, überwacht werden. Bei Auftreten von Hypotonie wird eine vorübergehende Dosissenkung oder ein vorübergehendes Absetzen von Entresto empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Eine Dosisanpassung von Diuretika, gleichzeitig angewendeten Blutdrucksenkern und eine Behandlung anderer Ursachen für die Hypotonie (z.B. Hypovolämie) sollten in Betracht gezogen werden. In der Regel ist ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung nicht erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie ist bei einer Volumendepletion des Patienten, z.B. durch eine Behandlung mit Diuretika, eingeschränkte Salzaufnahme mit der Nahrung, Diarrhoe oder Erbrechen, erhöht. Eine Natrium- und/oder Volumendepletion ist vor Einleitung einer Behandlung mit Entresto zu korrigieren.
• -Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einer verminderten Nierenfunktion einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Nierenfunktionsstörungen gering, und ein damit in Zusammenhang stehendes Absetzen der Behandlung wurde bei Patienten unter Entresto weniger häufig (0,65 %) beobachtet als unter Enalapril (1,28 %). Eine Dosissenkung von Entresto sollte bei Patienten mit einem klinisch signifikanten Rückgang der Nierenfunktion erwogen werden. Bei der Anwendung von Entresto bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ist mit Vorsicht vorzugehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Entresto ist kontraindiziert bei eGFR < 10 ml/min/1,73 m2 (siehe «Kontraindikationen»).
• +Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einer verminderten Nierenfunktion einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Nierenfunktionsstörungen gering, und ein damit in Zusammenhang stehendes Absetzen der Behandlung wurde bei Patienten unter Entresto weniger häufig (0,65 %) beobachtet als unter Enalapril (1,28 %). Eine Dosissenkung von Entresto sollte bei Patienten mit einem klinisch signifikanten Rückgang der Nierenfunktion erwogen werden. Bei der Anwendung von Entresto bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ist mit Vorsicht vorzugehen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). Entresto ist kontraindiziert bei eGFR < 10 ml/min/1,73 m2 (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt. Daher wird die Anwendung von Entresto bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkung»).
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt. Daher wird die Anwendung von Entresto bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkung" ).
• -Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Hyperkaliämien, welche zu einem Absetzen der Behandlung führten, gering (0,26 % der Patienten unter Entresto im Vergleich zu 0,35 % der Patienten unter Enalapril). Hyperkaliämien > 5,5 mmol/l traten bei je ca. 16 % der Patienten unter Entresto resp. unter Enalapril auf. Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9 % der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3 % der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekanntermassen den Kaliumspiegel erhöhen (z.B. kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate), sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Entresto mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie sind Massnahmen wie etwa eine Senkung des Kaliumanteils in der Nahrung oder eine Anpassung der Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder einer kaliumreichen Diät empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Hyperkaliämien, welche zu einem Absetzen der Behandlung führten, gering (0,26 % der Patienten unter Entresto im Vergleich zu 0,35 % der Patienten unter Enalapril). Hyperkaliämien > 5,5 mmol/l traten bei je ca. 16 % der Patienten unter Entresto resp. unter Enalapril auf. Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9 % der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3 % der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Arzneimittel, die bekanntermassen den Kaliumspiegel erhöhen (z.B. kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate), sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Entresto mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie sind Massnahmen wie etwa eine Senkung des Kaliumanteils in der Nahrung oder eine Anpassung der Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder einer kaliumreichen Diät empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ein mit einem Rachenödem einhergehendes Angioödem kann zum Tode führen. Bei einer Beteiligung von Zunge, Glottis oder Rachen, die wahrscheinlich zu einer Obstruktion der Atemwege führt, sind unverzüglich eine geeignete Behandlung, z.B. mit Epinephrin-/Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) subkutan und/oder Massnahmen zur Gewährleistung offener Atemwege einzuleiten.
• -Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da diese Patienten ein höheres Angioödem-Risiko aufweisen können, ist bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Entresto darf bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB oder bei Patienten mit hereditärem Angioödem nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ein mit einem Rachenödem einhergehendes Angioödem kann zum Tode führen. Bei einer Beteiligung von Zunge, Glottis oder Rachen, die wahrscheinlich zu einer Obstruktion der Atemwege führt, sind unverzüglich eine geeignete Behandlung, z.B. mit Epinephrin-/Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) subkutan und/oder Massnahmen zur Gewährleistung offener Atemwege einzuleiten.
• +Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da diese Patienten ein höheres Angioödem-Risiko aufweisen können, ist bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Entresto darf bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB oder bei Patienten mit hereditärem Angioödem nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Valsartan, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Entresto abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• +Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Valsartan, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Entresto abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• -Bei mit Entresto behandelten Patienten ist das natriuretische Peptid Typ B (BNP) kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz, da BNP ein Neprilysinsubstrat ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei mit Entresto behandelten Patienten ist das natriuretische Peptid Typ B (BNP) kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz, da BNP ein Neprilysinsubstrat ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Diese Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23mg) pro 97/103mg Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Diese Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23mg) pro 97/103mg Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit ACE-Hemmern ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin (NEP) und eine ACE-Hemmer-Therapie das Angioödem-Risiko erhöhen können. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Aliskiren: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).
• +ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit ACE-Hemmern ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin (NEP) und eine ACE-Hemmer-Therapie das Angioödem-Risiko erhöhen können. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe "Kontraindikationen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• +Aliskiren: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Entresto erhöhte Cmax von Atorvastatin und seiner Metaboliten um das bis zu Zweifache und die AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Entresto mit Statinen ist mit Vorsicht vorzugehen. Keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung von Entresto und Simvastatin beobachtet.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Entresto erhöhte Cmax von Atorvastatin und seiner Metaboliten um das bis zu Zweifache und die AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Entresto mit Statinen ist mit Vorsicht vorzugehen. Keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung von Entresto und Simvastatin beobachtet.
• -Kalium: Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Triamteren, Amilorid), Mineralokortikoid-Antagonisten (z.B. Spironolacton, Eplerenon), Kaliumergänzungen oder einer kaliumhaltigen Salzsubstitution kann zu einem Anstieg des Serumkaliums und des Serumkreatinins führen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Entresto mit diesen Substanzen wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kalium: Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Triamteren, Amilorid), Mineralokortikoid-Antagonisten (z.B. Spironolacton, Eplerenon), Kaliumergänzungen oder einer kaliumhaltigen Salzsubstitution kann zu einem Anstieg des Serumkaliums und des Serumkreatinins führen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Entresto mit diesen Substanzen wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ebenso wie andere Wirkstoffe, die direkt auf das RAAS wirken, darf Entresto während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Entresto wirkt unter anderem über einen Angiotensin-II-Antagonismus; daher kann ein Risiko für den Fetus nicht ausgeschlossen werden. Für die Einnahme von Valsartan während der Schwangerschaft liegen Berichte über Schädigungen des sich entwickelnden Fetus (z.B. Spontanabort, Oligohydramnie und Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen) vor. In einigen tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Wird während der Therapie eine Schwangerschaft nachgewiesen, ist Entresto so rasch wie möglich abzusetzen.
• +Ebenso wie andere Wirkstoffe, die direkt auf das RAAS wirken, darf Entresto während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Entresto wirkt unter anderem über einen Angiotensin-II-Antagonismus; daher kann ein Risiko für den Fetus nicht ausgeschlossen werden. Für die Einnahme von Valsartan während der Schwangerschaft liegen Berichte über Schädigungen des sich entwickelnden Fetus (z.B. Spontanabort, Oligohydramnie und Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen) vor. In einigen tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ). Wird während der Therapie eine Schwangerschaft nachgewiesen, ist Entresto so rasch wie möglich abzusetzen.
• -Die Bestandteile von Entresto, Sacubitril und Valsartan, wurden über die Milch laktierender Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Bestandteile von Entresto, Sacubitril und Valsartan, wurden über die Milch laktierender Ratten ausgeschieden (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Über die Wirkung von Entresto auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. In Untersuchungen mit Entresto an männlichen und weiblichen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Über die Wirkung von Entresto auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. In Untersuchungen mit Entresto an männlichen und weiblichen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Sicherheit von Entresto bei erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde in der pivotalen Phase-3-Studie PARADIGM-HF beurteilt, bei der zweimal täglich mit Entresto 200 mg (n=4.203) oder Enalapril 10 mg (n=4.229) behandelte Patienten verglichen wurden. Die Patienten, die Entresto erhielten, wurden über bis zu 4,3 Jahre mit einer medianen Expositionsdauer von 24 Monaten behandelt; 3271 Patienten wurden länger als ein Jahr behandelt.
• -Zu einem Absetzen der Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der Doppelblindphase der Studie PARADIGM-HF kam es bei 450 Patienten unter Entresto (10,71 %) und bei 516 Patienten unter Enalapril (12,20 %). Die am häufigsten mit einer Dosisanpassung oder einer Behandlungsunterbrechung im Zusammenhang stehenden Ereignisse waren Hypotonie, Hyperkaliämie und eingeschränkte Nierenfunktion.
• +Die Sicherheit von Entresto bei erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde in der pivotalen Phase-3-Studie PARADIGM-HF beurteilt, bei der zweimal täglich mit Entresto 200 mg (n=4.203) oder Enalapril 10 mg (n=4.229) behandelte Patienten verglichen wurden. Die Patienten, die Entresto erhielten, wurden über bis zu 4,3 Jahre mit einer medianen Expositionsdauer von 24 Monaten behandelt; 3271 Patienten wurden länger als ein Jahr behandelt.
• +Zu einem Absetzen der Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der Doppelblindphase der Studie PARADIGM-HF kam es bei 450 Patienten unter Entresto (10,71 %) und bei 516 Patienten unter Enalapril (12,20 %). Die am häufigsten mit einer Dosisanpassung oder einer Behandlungsunterbrechung im Zusammenhang stehenden Ereignisse waren Hypotonie, Hyperkaliämie und eingeschränkte Nierenfunktion.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Tabelle 2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Studie PARADIGM-HF, Sicherheitspopulation
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Entresto 200 mg zweimal täglich (%)* Enalapril 10 mg zweimal täglich (%)* Häufigkeits-kategorie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Anämie 4,00 4,75 Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hyperkaliämie** 11,61 14,00 Sehr häufig
• -Hypokaliämie 3,31 2,53 Häufig
• +Tabelle 2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Studie PARADIGM-HF, Sicherheitspopulation
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkun Entresto 200 mg Enalapril10 mg Häufigkeits-kategori
• +gen zweimal täglich (%)* zweimal täglich (%)* e
• +Erkrankungen des Blutes und
• +des Lymphsystems
• +Anämie 4,00 4,75 Häufig
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstö
• +rungen
• +Hyperkaliämie** 11,61 14,00 Sehr häufig
• +Hypokaliämie 3,31 2,53 Häufig
• -Schwindel 6,33 4,87 Häufig
• -Schwindel orthostatisch 0,57 0,28 Gelegentlich
• -Kopfschmerz 2,45 2,51 Häufig
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Vertigo 1,45 1,40 Häufig
• +Schwindel 6,33 4,87 Häufig
• +Schwindel orthostatisch 0,57 0,28 Gelegentlich
• +Kopfschmerz 2,45 2,51 Häufig
• +Erkrankungen des Ohrs und des
• +Labyrinths
• +Vertigo 1,45 1,40 Häufig
• -Hypotonie 17,61 11,97 Sehr häufig
• -Synkope 2,24 2,70 Häufig
• -Hypotonie orthostatisch 1,52 0,80 Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten 8,78 12,60 Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Durchfall 4,62 4,47 Häufig
• -Übelkeit 2,09 2,36 Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Angioödeme 0,45 0,24 Gelegentlich
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Eingeschränkte Nierenfunktion 10,14 11,52 Sehr häufig
• -Nierenversagen (Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen) 4,76 5,30 Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung 2,97 3,05 Häufig
• -Asthenie 2,09 1,84 Häufig
• +Hypotonie 17,61 11,97 Sehr häufig
• +Synkope 2,24 2,70 Häufig
• +Hypotonie orthostatisch 1,52 0,80 Häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des
• +Brustraums und Mediastinums
• +Husten 8,78 12,60 Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestin
• +altrakts
• +Durchfall 4,62 4,47 Häufig
• +Übelkeit 2,09 2,36 Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautzellgewebes
• +Angioödeme 0,45 0,24 Gelegentlich
• +Erkrankungen der Nieren und
• +Harnwege
• +Eingeschränkte Nierenfunktion 10,14 11,52 Sehr häufig
• +Nierenversagen(Niereninsuffizie 4,76 5,30 Häufig
• +nz, akutes Nierenversagen)
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsor
• +t
• +Ermüdung 2,97 3,05 Häufig
• +Asthenie 2,09 1,84 Häufig
• + 
• +
• -** Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9 % der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3 % der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +** Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9 % der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3 % der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. "Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Neprilysin ist eines von zahlreichen Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beteiligt sind. Die Verabreichung von 400 mg Entresto einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte keine Veränderungen der Konzentration von Aβ 1-40 und 1-42 in der ZSF, ging allerdings mit einem Anstieg von Aβ 1-38 in der ZSF im Vergleich zum Placebo einher. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Studie PARADIGM-HF erwies sich die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang mit Demenz als niedrig und vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0.3% in der Gruppe mit Entresto und 0.4% in jener mit Enalapril). Patienten mit MCI (mild cognitive impairment) oder mit vorbestehender Demenz wurden nicht gesondert untersucht.
• +Neprilysin ist eines von zahlreichen Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beteiligt sind. Die Verabreichung von 400 mg Entresto einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte keine Veränderungen der Konzentration von Aβ 1-40 und 1-42 in der ZSF, ging allerdings mit einem Anstieg von Aβ 1-38 in der ZSF im Vergleich zum Placebo einher. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). In der Studie PARADIGM-HF erwies sich die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang mit Demenz als niedrig und vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0.3% in der Gruppe mit Entresto und 0.4% in jener mit Enalapril). Patienten mit MCI (mild cognitive impairment) oder mit vorbestehender Demenz wurden nicht gesondert untersucht.
• -In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Valsartan in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, 52-wöchigen Studie mit 375 pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren im Vergleich zu Enalapril untersucht. Die 215 Patienten, die in die offene Langzeit-Verlängerungsstudie (PANORAMA-HF OLE) aufgenommen wurden, wurden im Median 2,5 Jahre lang und insgesamt bis zu 4,5 Jahre lang behandelt. Das in beiden Studien beobachtete Sicherheitsprofil war ähnlich wie das bei erwachsenen Patienten. Sicherheitsdaten bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr waren begrenzt.
• +In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Valsartan in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, 52-wöchigen Studie mit 375 pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren im Vergleich zu Enalapril untersucht. Die 215 Patienten, die in die offene Langzeit-Verlängerungsstudie (PANORAMA-HF OLE) aufgenommen wurden, wurden im Median 2,5 Jahre lang und insgesamt bis zu 4,5 Jahre lang behandelt. Das in beiden Studien beobachtete Sicherheitsprofil war ähnlich wie das bei erwachsenen Patienten. Sicherheitsdaten bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr waren begrenzt.
• -Für den Menschen liegen begrenzte Daten über eine Überdosierung von Entresto bei Probanden vor. Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen wurde die einmalige Anwendung von 1200 mg und die wiederholte Anwendung von 900 mg (14 Tage) Entresto untersucht. Die Anwendungen wurden gut vertragen.
• +Für den Menschen liegen begrenzte Daten über eine Überdosierung von Entresto bei Probanden vor. Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen wurde die einmalige Anwendung von 1200 mg und die wiederholte Anwendung von 900 mg (14 Tage) Entresto untersucht. Die Anwendungen wurden gut vertragen.
• -Die kardiovaskulären und die renalen Wirkungen von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden auf einen dualen Wirkmechanismus zurückgeführt: Einerseits kommt es über eine Hemmung des Abbaus zu einer Anreicherung von Peptiden (etwa natriuretische Peptide, NP) durch den Neprilysin-Hemmer LBQ657 und anderseits, durch Valsartan, zur gleichzeitigen Hemmung der schädlichen Wirkungen von Angiotensin II. NP wirken über eine Aktivierung der membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) als «second messenger» führt. Dies wiederum fördert eine Vasodilatation, Natriurese und Diurese, erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und renale Durchblutung, hemmt die Renin- und Aldosteronfreisetzung, senkt die Sympathikusaktivität und induziert antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen. Eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt zu Vasokonstriktion, renaler Natrium- und Flüssigkeitsretention, einer Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie in der Folge zu maladaptiven kardiovaskulären Remodeling-Prozessen. Valsartan hemmt die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt ausserdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung.
• +Die kardiovaskulären und die renalen Wirkungen von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden auf einen dualen Wirkmechanismus zurückgeführt: Einerseits kommt es über eine Hemmung des Abbaus zu einer Anreicherung von Peptiden (etwa natriuretische Peptide, NP) durch den Neprilysin-Hemmer LBQ657 und anderseits, durch Valsartan, zur gleichzeitigen Hemmung der schädlichen Wirkungen von Angiotensin II. NP wirken über eine Aktivierung der membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) als "second messenger" führt. Dies wiederum fördert eine Vasodilatation, Natriurese und Diurese, erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und renale Durchblutung, hemmt die Renin- und Aldosteronfreisetzung, senkt die Sympathikusaktivität und induziert antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen. Eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt zu Vasokonstriktion, renaler Natrium- und Flüssigkeitsretention, einer Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie in der Folge zu maladaptiven kardiovaskulären Remodeling-Prozessen. Valsartan hemmt die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt ausserdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung.
• -BNP ist deshalb kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz bei mit Entresto behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). NT-proBNP ist kein Neprilysin Substrat und ist daher besser als Biomarker geeignet.
• -In einer speziell dafür geplanten klinischen Studie mit gesunden männlichen Probanden zeigte die einmalige Verabreichung von 400 mg und 1200 mg Entresto keinerlei Wirkungen auf die kardiale Repolarisation.
• -Neprilysin ist eines von zahlreichen Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beteiligt sind. Die Verabreichung von 400 mg Entresto einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte keine Veränderungen der Konzentration von Aβ 1-40 und Aβ 1-42 in der ZSF, ging allerdings mit einem Anstieg von Aβ 1-38 in der ZSF im Vergleich zu Placebo einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe «Präklinische Daten»), da strukturelle und funktionelle Veränderungen im ZNS nicht untersucht wurden. Eine Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz wird potenzielle Wirkungen von Entresto auf die kognitive Funktion und Amyloid-β-Ablagerung im Gehirn untersuchen.
• +BNP ist deshalb kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz bei mit Entresto behandelten Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). NT-proBNP ist kein Neprilysin Substrat und ist daher besser als Biomarker geeignet.
• +In einer speziell dafür geplanten klinischen Studie mit gesunden männlichen Probanden zeigte die einmalige Verabreichung von 400 mg und 1200 mg Entresto keinerlei Wirkungen auf die kardiale Repolarisation.
• +Neprilysin ist eines von zahlreichen Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beteiligt sind. Die Verabreichung von 400 mg Entresto einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte keine Veränderungen der Konzentration von Aβ 1-40 und Aβ 1-42 in der ZSF, ging allerdings mit einem Anstieg von Aβ 1-38 in der ZSF im Vergleich zu Placebo einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe "Präklinische Daten" ), da strukturelle und funktionelle Veränderungen im ZNS nicht untersucht wurden. Eine Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz wird potenzielle Wirkungen von Entresto auf die kognitive Funktion und Amyloid-β-Ablagerung im Gehirn untersuchen.
• -Bei PARADIGM-HF handelte es sich um eine multinationale, randomisierte Doppelblindstudie mit 8'442 Patienten, bei der Entresto mit Enalapril verglichen wurde. Die Arzneimittel wurden erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II – IV) und systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤40 %) zusätzlich zu anderen Therapien (>90% Betablocker, ca 80% Diuretika, ca. 50% Mineralokortikoidantagonisten) bei Herzinsuffizienz verabreicht. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus kardiovaskulär (KV) bedingtem Tod oder Hospitalisation aufgrund einer Herzinsuffizienz (HF).
• -Vor der Studienteilnahme waren die Patienten durch eine Therapie entsprechend dem Versorgungsstandard, u.a. mit ACE-Hemmern/ARB (> 99 %), Betablockern (94 %), Mineralokortikoidantagonisten (58 %) und Diuretika (83 %), gut eingestellt. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 27 Monate, und die Patienten wurden über maximal 4,3 Jahre behandelt. Patienten mit einem systolischen BD <100mmHg wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• -Die Patienten mussten ihre bestehende ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie absetzen und wurden in eine sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase eingeschlossen, während der sie mit Enalapril 10 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Anschlussbehandlung erfolgte mit einer Dosis von 100 mg Entresto zweimal täglich, die nach 1 bis 2 Wochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht wurde. Patienten, die die Run-in-Behandlungen gut vertragen haben, wurden anschliessend randomisiert zu Entresto oder zu Enalapril. In der Doppelblindphase der Studie erhielten die Patienten 200 mg Entresto oder 10 mg Enalapril je zweimal täglich [Entresto (n=4'209); Enalapril (n=4'233)].
• -Das Durchschnittsalter des untersuchten Patientenkollektivs betrug 64 Jahre; 19 % waren 75 Jahre oder älter. Bei der Randomisierung wurden 70 % der Patienten in NYHA-Klasse II und 25 % in Klasse III/IV eingestuft.
• -In der Gruppe unter Entresto erhielten 76 % der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 200 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 375 mg). In der Gruppe unter Enalapril erhielten 75 % der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 10 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 18,9 mg).
• -Entresto senkte gegenüber Enalapril statistisch signifikant das Risiko für kardiovaskulären Tod bzw. eine stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz um 20 % (Hazard Ratio [HR]: 0,80, 95-%-KI [0,73 - 0,87]. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,69 %. Diese Wirkung wurde frühzeitig beobachtet und wurde über die Dauer der Studie aufrechterhalten. Es wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der kardiovaskulär-bedingten Todesfälle und der ersten Herzinsuffizienz-bedingten stationären Aufnahme beobachtet (KV-bedingter Tod: RRR 20 %, HR 0,80; 95-%-KI [0,71 - 0,89],3.13% absolute Risikoreduktion; Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Aufnahme: RRR 21 %; HR 0,79; 95-%-KI [0,71 - 0,89], absolute Risikoreduktion 2.80%); siehe Tabelle 3. Plötzlicher Herztod war die Ursache bei 45 % der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 20 % gesenkt (HR 0,80;95% KI [0,68; 0,94]). Ein Ausfall der Pumpfunktion war die Ursache bei 26 % der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 21 % gesenkt (HR 0,79; 95% KI [0,64; 0,98]).
• +Bei PARADIGM-HF handelte es sich um eine multinationale, randomisierte Doppelblindstudie mit 8'442 Patienten, bei der Entresto mit Enalapril verglichen wurde. Die Arzneimittel wurden erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II – IV) und systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤40 %) zusätzlich zu anderen Therapien (>90% Betablocker, ca 80% Diuretika, ca. 50% Mineralokortikoidantagonisten) bei Herzinsuffizienz verabreicht. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus kardiovaskulär (KV) bedingtem Tod oder Hospitalisation aufgrund einer Herzinsuffizienz (HF).
• +Vor der Studienteilnahme waren die Patienten durch eine Therapie entsprechend dem Versorgungsstandard, u.a. mit ACE-Hemmern/ARB (> 99 %), Betablockern (94 %), Mineralokortikoidantagonisten (58 %) und Diuretika (83 %), gut eingestellt. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 27 Monate, und die Patienten wurden über maximal 4,3 Jahre behandelt. Patienten mit einem systolischen BD <100mmHg wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• +Die Patienten mussten ihre bestehende ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie absetzen und wurden in eine sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase eingeschlossen, während der sie mit Enalapril 10 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Anschlussbehandlung erfolgte mit einer Dosis von 100 mg Entresto zweimal täglich, die nach 1 bis 2 Wochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht wurde. Patienten, die die Run-in-Behandlungen gut vertragen haben, wurden anschliessend randomisiert zu Entresto oder zu Enalapril. In der Doppelblindphase der Studie erhielten die Patienten 200 mg Entresto oder 10 mg Enalapril je zweimal täglich [Entresto (n=4'209); Enalapril (n=4'233)].
• +Das Durchschnittsalter des untersuchten Patientenkollektivs betrug 64 Jahre; 19 % waren 75 Jahre oder älter. Bei der Randomisierung wurden 70 % der Patienten in NYHA-Klasse II und 25 % in Klasse III/IV eingestuft.
• +In der Gruppe unter Entresto erhielten 76 % der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 200 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 375 mg). In der Gruppe unter Enalapril erhielten 75 % der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 10 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 18,9 mg).
• +Entresto senkte gegenüber Enalapril statistisch signifikant das Risiko für kardiovaskulären Tod bzw. eine stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz um 20 % (Hazard Ratio [HR]: 0,80, 95-%-KI [0,73 - 0,87]. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,69 %. Diese Wirkung wurde frühzeitig beobachtet und wurde über die Dauer der Studie aufrechterhalten. Es wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der kardiovaskulär-bedingten Todesfälle und der ersten Herzinsuffizienz-bedingten stationären Aufnahme beobachtet (KV-bedingter Tod: RRR 20 %, HR 0,80; 95-%-KI [0,71 - 0,89],3.13% absolute Risikoreduktion; Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Aufnahme: RRR 21 %; HR 0,79; 95-%-KI [0,71 - 0,89], absolute Risikoreduktion 2.80%); siehe Tabelle 3. Plötzlicher Herztod war die Ursache bei 45 % der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 20 % gesenkt (HR 0,80;95% KI [0,68; 0,94]). Ein Ausfall der Pumpfunktion war die Ursache bei 26 % der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 21 % gesenkt (HR 0,79; 95% KI [0,64; 0,98]).
• -Darüber hinaus senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril signifikant die Gesamtsterblichkeit um 16 % (RRR 16 %, HR 0,84; 95-%-KI [0,76 - 0,93]) (Tabelle 3). Die absolute Risikoreduktion betrug 2,84 %.
• -Tabelle 3 Behandlungswirkung auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Gesamtsterblichkeit
• - Entresto N = 4'187# n (%) Enalapril N = 4'212# n (%) Hazard Ratio (95-%-KI) Relative Risiko-reduktion Absolute Risiko-reduktion
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt bestehend aus KV-bedingtem Tod und stationärer Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz* 914 (21,83) 1'117 (26,52) 0,80 (0,73 - 0,87) 20 % 4,69%
• -Einzelne Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts
• -KV-bedingter Tod ** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71 - 0,89) 20 % 3,13%
• -Erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71 - 0,89) 21 % 2,80%
• +Darüber hinaus senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril signifikant die Gesamtsterblichkeit um 16 % (RRR 16 %, HR 0,84; 95-%-KI [0,76 - 0,93]) (Tabelle 3). Die absolute Risikoreduktion betrug 2,84 %.
• +Tabelle 3 Behandlungswirkung auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Gesamtsterblichkeit
• + EntrestoN = 4'187# EnalaprilN = 4'212# Hazard Ratio (95-%-K Relative Risiko-redu Absolute Risiko-redu
• + n (%) n (%) I) ktion ktion
• +Zusammengesetzter 914 (21,83) 1'117 (26,52) 0,80 (0,73 - 0,87) 20 % 4,69%
• +primärer Endpunkt
• +bestehend aus
• +KV-bedingtem Tod
• +und stationärer
• +Aufnahme aufgrund
• +von Herzinsuffizienz
• +*
• +Einzelne Komponenten
• + des zusammengesetzt
• +en primären Endpunkt
• +s
• +KV-bedingter Tod ** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71 - 0,89) 20 % 3,13%
• +Erste stationäre 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71 - 0,89) 21 % 2,80%
• +Aufnahme aufgrund
• +von Herzinsuffizienz
• +
• -Gesamtsterblichkeit 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76 - 0,93) 16 % 2,84%
• +Gesamtsterblichkeit 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76 - 0,93) 16 % 2,84%
• + 
• +
• -Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für den zusammengesetzten primären Endpunkt und die Komponente «KV-bedingter Tod»
• +Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für den zusammengesetzten primären Endpunkt und die Komponente "KV-bedingter Tod"
• + 
• -PANORAMA-HF, eine Phase-3-Studie, war eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Sacubitril/Valsartan und Enalapril bei 375 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund einer systemischen linksventrikulären systolischen Dysfunktion (links-ventrikuläre Auswurffraktion (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤45 % oder fraktioneller Verkürzung ≤22,5 %). Das primäre Ziel bestand darin, festzustellen, ob Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen auf der Grundlage eines «Global Rank»-Endpunkts Enalapril überlegen war. Der primäre «Global Rank»-Endpunkt wurde durch eine Rangfolge der Patienten (schlechtestes bis bestes Ergebnis) auf der Grundlage von klinischen Ereignissen wie Tod, Einleitung mechanischer Lebenserhaltung, Einstufung für eine dringende Herztransplantation, Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Messungen der funktionellen Kapazität (NYHA/ROSS-Scores) und von den Patienten berichtete HF-Symptome (auf der Patient Global Impression of Severity [PGI-S]) abgeleitet. Patienten mit systemischen rechten Ventrikeln oder Einzelventrikeln und Patienten mit restriktiver oder hypertropher Kardiomyopathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Sacubitril/Valsartan betrug 2,3 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 3,1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 200 mg zweimal täglich. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Enalapril betrug 0,15 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 0,2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 10 mg zweimal täglich.
• -In der Studie waren 9 Patienten 1 Monat bis < 1 Jahr alt, 61 Patienten waren 1 Jahr bis < 2 Jahre alt, 85 Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt und 220 Patienten waren 6 bis < 18 Jahre alt. Zu Studienbeginn gehörten 15,7 % der Patienten zur NYHA/ROSS-Klasse I, 69,3 % zur Klasse II, 14,4 % zur Klasse III und 0,5 % zur Klasse IV. Die mittlere LVEF betrug 32 %. Die häufigste Ursache für die Herzinsuffizienz war eine Kardiomyopathie (63,5 %). Vor der Teilnahme an der Studie wurden die Patienten am häufigsten mit ACE-Hemmern/Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) (93 %), Betablockern (70 %), Aldosteron-Antagonisten (70 %) und Diuretika (84 %) behandelt.
• -Die Mann-Whitney-Odds für den primären «Global Rank»-Endpunkt lagen bei 0,907 (p=0,424) und damit numerisch zugunsten von Sacubitril/Valsartan (siehe Tabelle 4). Sacubitril/Valsartan und Enalapril zeigten vergleichbare klinisch relevante Verbesserungen bei den sekundären Endpunkten NYHA/ROSS-Klasse und PGIS-Score-Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert. In Woche 52 waren die Veränderungen der NYHA/ROSS-Funktionsklasse gegenüber dem Ausgangswert bei Sacubitril/Valsartan und Enalapril Folgende: verbessert bei 37,7 % bzw. 34,0 %, unverändert bei 50,6 % bzw. 56,6 % und verschlechtert bei 11,7 % bzw. 9,4 % der Patienten. In ähnlicher Weise verhielten sich die Veränderungen des PGIS-Scores gegenüber dem Ausgangswert: verbessert bei 35,5 % und 34,8 %; unverändert bei 48,0 % und 47,5 %; verschlechtert bei 16,5 % und 17,7 % der Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril. Das NT-proBNP wurde in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert erheblich gesenkt. Das Ausmass der NT-proBNP-Reduktion war vergleichbar mit dem, das bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz in PARADIGM-HF beobachtet wurde. Da Sacubitril/Valsartan in der PARADIGM-HF-Studie die Behandlungsergebnisse verbesserte und das NT-proBNP reduzierte, wurde der Rückgang des NT-proBNP in Verbindung mit den in der PANORAMA-HF-Studie beobachteten symptomatischen und funktionellen Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert als vernünftige Grundlage für die Ableitung eines klinischen Nutzens bei Patienten mit pädiatrischer Herzinsuffizienz angesehen. Die Ergebnisse waren in allen Altersgruppen konsistent. Es nahmen zu wenige Patienten im Alter von unter 1 Jahr an der Studie teil, um die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan in dieser Altersgruppe beurteilen zu können. Klinische Daten von pädiatrischen Patienten (PANORAMA-HF-Studie) ergaben keine Hinweise darauf, dass Entresto einen Einfluss auf Körpergewicht, Körpergrösse, Kopfumfang und Frakturrate hat. Die Knochendichte wurde in der Studie nicht gemessen. Langzeitdaten aus der PANORAMA-HF OLE-Studie ergaben keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen von Sacubitril/Valsartan auf das (Knochen-)Wachstum oder die Frakturrate.
• -Tabelle 4 Behandlungseffekt für den primären «Global Rank»-Endpunkt in der Studie PANORAMA-HF
• - Sacubitril/Valsartan N=187 Enalapril N=188 Behandlungseffekt
• -Primärer «Global Rank»-Endpunkt % der Wins* % der Wins* Odds** (95% CI)
• -52,4 47,6 0.907 (0,72; 1,14) p-Wert 0,424
• +PANORAMA-HF, eine Phase-3-Studie, war eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Sacubitril/Valsartan und Enalapril bei 375 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund einer systemischen linksventrikulären systolischen Dysfunktion (links-ventrikuläre Auswurffraktion (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤45 % oder fraktioneller Verkürzung ≤22,5 %). Das primäre Ziel bestand darin, festzustellen, ob Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen auf der Grundlage eines "Global Rank" -Endpunkts Enalapril überlegen war. Der primäre "Global Rank" -Endpunkt wurde durch eine Rangfolge der Patienten (schlechtestes bis bestes Ergebnis) auf der Grundlage von klinischen Ereignissen wie Tod, Einleitung mechanischer Lebenserhaltung, Einstufung für eine dringende Herztransplantation, Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Messungen der funktionellen Kapazität (NYHA/ROSS-Scores) und von den Patienten berichtete HF-Symptome (auf der Patient Global Impression of Severity [PGI-S]) abgeleitet. Patienten mit systemischen rechten Ventrikeln oder Einzelventrikeln und Patienten mit restriktiver oder hypertropher Kardiomyopathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Sacubitril/Valsartan betrug 2,3 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 3,1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 200 mg zweimal täglich. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Enalapril betrug 0,15 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 0,2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 10 mg zweimal täglich.
• +In der Studie waren 9 Patienten 1 Monat bis < 1 Jahr alt, 61 Patienten waren 1 Jahr bis < 2 Jahre alt, 85 Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt und 220 Patienten waren 6 bis < 18 Jahre alt. Zu Studienbeginn gehörten 15,7 % der Patienten zur NYHA/ROSS-Klasse I, 69,3 % zur Klasse II, 14,4 % zur Klasse III und 0,5 % zur Klasse IV. Die mittlere LVEF betrug 32 %. Die häufigste Ursache für die Herzinsuffizienz war eine Kardiomyopathie (63,5 %). Vor der Teilnahme an der Studie wurden die Patienten am häufigsten mit ACE-Hemmern/Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) (93 %), Betablockern (70 %), Aldosteron-Antagonisten (70 %) und Diuretika (84 %) behandelt.
• +Die Mann-Whitney-Odds für den primären "Global Rank" -Endpunkt lagen bei 0,907 (p=0,424) und damit numerisch zugunsten von Sacubitril/Valsartan (siehe Tabelle 4). Sacubitril/Valsartan und Enalapril zeigten vergleichbare klinisch relevante Verbesserungen bei den sekundären Endpunkten NYHA/ROSS-Klasse und PGIS-Score-Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert. In Woche 52 waren die Veränderungen der NYHA/ROSS-Funktionsklasse gegenüber dem Ausgangswert bei Sacubitril/Valsartan und Enalapril Folgende: verbessert bei 37,7 % bzw. 34,0 %, unverändert bei 50,6 % bzw. 56,6 % und verschlechtert bei 11,7 % bzw. 9,4 % der Patienten. In ähnlicher Weise verhielten sich die Veränderungen des PGIS-Scores gegenüber dem Ausgangswert: verbessert bei 35,5 % und 34,8 %; unverändert bei 48,0 % und 47,5 %; verschlechtert bei 16,5 % und 17,7 % der Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril. Das NT-proBNP wurde in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert erheblich gesenkt. Das Ausmass der NT-proBNP-Reduktion war vergleichbar mit dem, das bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz in PARADIGM-HF beobachtet wurde. Da Sacubitril/Valsartan in der PARADIGM-HF-Studie die Behandlungsergebnisse verbesserte und das NT-proBNP reduzierte, wurde der Rückgang des NT-proBNP in Verbindung mit den in der PANORAMA-HF-Studie beobachteten symptomatischen und funktionellen Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert als vernünftige Grundlage für die Ableitung eines klinischen Nutzens bei Patienten mit pädiatrischer Herzinsuffizienz angesehen. Die Ergebnisse waren in allen Altersgruppen konsistent. Es nahmen zu wenige Patienten im Alter von unter 1 Jahr an der Studie teil, um die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan in dieser Altersgruppe beurteilen zu können. Klinische Daten von pädiatrischen Patienten (PANORAMA-HF-Studie) ergaben keine Hinweise darauf, dass Entresto einen Einfluss auf Körpergewicht, Körpergrösse, Kopfumfang und Frakturrate hat. Die Knochendichte wurde in der Studie nicht gemessen. Langzeitdaten aus der PANORAMA-HF OLE-Studie ergaben keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen von Sacubitril/Valsartan auf das (Knochen-)Wachstum oder die Frakturrate.
• +Tabelle 4 Behandlungseffekt für den primären "Global Rank" -Endpunkt in der Studie PANORAMA-HF
• + Sacubitril/Valsartan Enalapril N=188 Behandlungseffekt
• + N=187
• +Primärer "Global Rank" % der Wins* % der Wins* Odds** (95% CI)
• +-Endpunkt
• +52,4 47,6 0.907 (0,72; 1,14) p-Wert
• + 0,424
• + 
• +
• -Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril, das weiter zu LBQ657 verstoffwechselt wird, und in Valsartan auf. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach 0,5 Stunden, 2 Stunden bzw. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan wird auf ≥60 % bzw. 23 % geschätzt.
• +Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril, das weiter zu LBQ657 verstoffwechselt wird, und in Valsartan auf. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach 0,5 Stunden, 2 Stunden bzw. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan wird auf ≥60 % bzw. 23 % geschätzt.
• -Entresto bindet zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (94 % - 97 %). Ein Vergleich der Plasma- und ZSF-Exposition ergab, dass LBQ657 die Blut-Hirn-Schranke in begrenztem Ausmass (0,28 %) überwindet. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Entresto liegt zwischen 107,8 l und 157,4 l.
• +Entresto bindet zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (94 % - 97 %). Ein Vergleich der Plasma- und ZSF-Exposition ergab, dass LBQ657 die Blut-Hirn-Schranke in begrenztem Ausmass (0,28 %) überwindet. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Entresto liegt zwischen 107,8 l und 157,4 l.
• -Sacubitril wird durch Esterasenaktivität rasch zu LBQ657 umgewandelt, wobei LBQ657 nicht in bedeutendem Umfang weiter metabolisiert wird. Valsartan wird minimal metabolisiert, da lediglich ca. 20 % der Dosis als Metaboliten wiedergewonnen werden. Im Plasma wurde ein Hydroxylmetabolit in geringer Konzentration (< 10 %) nachgewiesen. Da die Metabolisierung von Sacubitril und Valsartan nur zu einem geringen Teil über das CYP-450-Enzymsystem erfolgt, sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Wirkstoffen, die das CYP-450-Enzymsystem beeinflussen, keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik zu erwarten.
• +Sacubitril wird durch Esterasenaktivität rasch zu LBQ657 umgewandelt, wobei LBQ657 nicht in bedeutendem Umfang weiter metabolisiert wird. Valsartan wird minimal metabolisiert, da lediglich ca. 20 % der Dosis als Metaboliten wiedergewonnen werden. Im Plasma wurde ein Hydroxylmetabolit in geringer Konzentration (< 10 %) nachgewiesen. Da die Metabolisierung von Sacubitril und Valsartan nur zu einem geringen Teil über das CYP-450-Enzymsystem erfolgt, sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Wirkstoffen, die das CYP-450-Enzymsystem beeinflussen, keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik zu erwarten.
• -Nach oraler Verabreichung wird Sacubitril zu 52 - 68 % (hauptsächlich als LBQ657) und Valsartan und seine Metaboliten zu ~13 % über den Urin ausgeschieden; 37 - 48 % von Sacubitril (hauptsächlich LBQ657) und 86 % von Valsartan und seinen Metaboliten werden über die Fäzes ausgeschieden.
• -Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren Eliminationshalbwertzeit (T1/2) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden eliminiert.
• +Nach oraler Verabreichung wird Sacubitril zu 52 - 68 % (hauptsächlich als LBQ657) und Valsartan und seine Metaboliten zu ~13 % über den Urin ausgeschieden; 37 - 48 % von Sacubitril (hauptsächlich LBQ657) und 86 % von Valsartan und seinen Metaboliten werden über die Fäzes ausgeschieden.
• +Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren Eliminationshalbwertzeit (T1/2) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden eliminiert.
• -Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosierungsbereich (50 - 400 mg Entresto) linear.
• +Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosierungsbereich (50 - 400 mg Entresto) linear.
• -Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• -Die LBQ657- und Valsartan-Exposition ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um 42 % bzw. 30 % erhöht. Allerdings ist diese Erhöhung nicht mit klinisch relevanten Wirkungen verbunden, und eine Dosisanpassung ist somit nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche (≥18 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan wurde bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 1 Jahr bis < 18 Jahren untersucht und ergab, dass das pharmakokinetische Profil von Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• +Die LBQ657- und Valsartan-Exposition ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um 42 % bzw. 30 % erhöht. Allerdings ist diese Erhöhung nicht mit klinisch relevanten Wirkungen verbunden, und eine Dosisanpassung ist somit nicht erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
• +Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan wurde bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 1 Jahr bis < 18 Jahren untersucht und ergab, dass das pharmakokinetische Profil von Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter (60 mL/min/1.73 m2 ≤eGFR<90 mL/min/1.73 m2) bis mittelschwerer (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR <30ml/min/1,73m2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Bei eGFR <10 ml/min/1,73m2 ist Entresto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter (60 mL/min/1.73 m2 ≤eGFR<90 mL/min/1.73 m2) bis mittelschwerer (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR <30ml/min/1,73m2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Bei eGFR <10 ml/min/1,73m2 ist Entresto kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die Behandlung mit Entresto während der Organogenese führte zu einer erhöhten embryo-fetalen Letalität bei Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/Tag [≤0,72-fache MRHD auf AUC-Basis] und bei Kaninchen in Dosen ≥10 mg/kg/Tag [2-fache bzw. 0,03-fache MRHD auf Basis der Valsartan- bzw. LBQ657-AUC]. Entresto ist basierend auf einer niedrigen Inzidenz fetaler Hydrozephalie assoziiert mit maternal toxischen Dosen, die bei Kaninchen unter Entresto in einer Dosis von ≥10 mg/kg/Tag beobachtet wurde, teratogen.
• +Die Behandlung mit Entresto während der Organogenese führte zu einer erhöhten embryo-fetalen Letalität bei Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/Tag [≤0,72-fache MRHD auf AUC-Basis] und bei Kaninchen in Dosen ≥10 mg/kg/Tag [2-fache bzw. 0,03-fache MRHD auf Basis der Valsartan- bzw. LBQ657-AUC]. Entresto ist basierend auf einer niedrigen Inzidenz fetaler Hydrozephalie assoziiert mit maternal toxischen Dosen, die bei Kaninchen unter Entresto in einer Dosis von ≥10 mg/kg/Tag beobachtet wurde, teratogen.
• -Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Sacubitril in Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag [2,2-fache MRHD auf AUC-Basis] in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag [0,86-fache MRHD auf AUC-Basis] lassen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Entresto während Organogenese, Trächtigkeit und Laktationsphase die Entwicklung und das Überleben der Nachkommen beeinflussen kann.
• +Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Sacubitril in Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag [2,2-fache MRHD auf AUC-Basis] in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag [0,86-fache MRHD auf AUC-Basis] lassen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Entresto während Organogenese, Trächtigkeit und Laktationsphase die Entwicklung und das Überleben der Nachkommen beeinflussen kann.
• -Sacubitril / Valsartan
• -Die Wirkungen von Entresto auf Amyloid-β-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) und in Hirngewebe wurden bei jungen (2 - 4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen, die zwei Wochen lang mit Entresto (50 mg/kg/Tag) behandelt wurden, beurteilt. In dieser Studie zeigte Entresto bei Cynomolgus-Affen eine pharmakodynamische Wirkung auf die Aβ-Clearance aus der ZSF, was zu einem Anstieg von Aβ 1-40, 1-42 und 1-38 in der ZSF führte; ein entsprechender Anstieg der Aβ-Werte im Gehirn wurde nicht beobachtet. Darüber hinaus fand sich in einer Studie zur Toxikologie bei Cynomolgus-Affen, die über 39 Wochen mit 300 mg Entresto/kg/Tag behandelt wurden (resultierend in einer höheren systemischen Exposition als der mit 200mg BID beim Menschen erreichten), keine Amyloid-β-Akkumulierung im Gehirn.
• +Sacubitril / Valsartan
• +Die Wirkungen von Entresto auf Amyloid-β-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) und in Hirngewebe wurden bei jungen (2 - 4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen, die zwei Wochen lang mit Entresto (50 mg/kg/Tag) behandelt wurden, beurteilt. In dieser Studie zeigte Entresto bei Cynomolgus-Affen eine pharmakodynamische Wirkung auf die Aβ-Clearance aus der ZSF, was zu einem Anstieg von Aβ 1-40, 1-42 und 1-38 in der ZSF führte; ein entsprechender Anstieg der Aβ-Werte im Gehirn wurde nicht beobachtet. Darüber hinaus fand sich in einer Studie zur Toxikologie bei Cynomolgus-Affen, die über 39 Wochen mit 300 mg Entresto/kg/Tag behandelt wurden (resultierend in einer höheren systemischen Exposition als der mit 200mg BID beim Menschen erreichten), keine Amyloid-β-Akkumulierung im Gehirn.
• -Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und -verlängerung bei einer etwa 2-fachen AUC-Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657, bei einer pädiatrischen klinischen Sacubitril/Valsartan-Dosis von 3,1 mg/kg zweimal täglich. Der Mechanismus für diese Ergbnisse bei juvenilen Ratten und folglich die Relevanz für die pädiatrische Population beim Menschen sind nicht bekannt. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass Sacubitril bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen Bedingungen keine relevanten Auswirkungen auf die Knochen hat. Eine leichte vorübergehende Beeinträchtigung der frühen Phase der Frakturheilung bei Erwachsenen durch Sacubitril kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und -verlängerung bei einer etwa 2-fachen AUC-Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657, bei einer pädiatrischen klinischen Sacubitril/Valsartan-Dosis von 3,1 mg/kg zweimal täglich. Der Mechanismus für diese Ergbnisse bei juvenilen Ratten und folglich die Relevanz für die pädiatrische Population beim Menschen sind nicht bekannt. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass Sacubitril bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen Bedingungen keine relevanten Auswirkungen auf die Knochen hat. Eine leichte vorübergehende Beeinträchtigung der frühen Phase der Frakturheilung bei Erwachsenen durch Sacubitril kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei juvenilen Ratten, die mit Valsartan behandelt wurden (postnatal, Tage 7-70), führten bereits Dosen von 1 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,2-fache der Valsartan-AUC-Exposition einer zweimal täglichen Dosis von 3,1 mg/kg Sacubitril/Valsartan) zu anhaltenden irreversiblen Nierenveränderungen, insbesondere kam es zu tubulärer Nephropathie (manchmal begleitet von tubulärer Epithelnekrose) und Beckendilatation. Diese Nierenveränderungen stellen eine erwartete übersteigerte pharmakologische Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-II-Typ-1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum deckt sich mit der 36. Schwangerschaftswoche beim Menschen, die sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis erstrecken kann. Die funktionelle Reifung der Nieren ist ein fortlaufender Prozess innerhalb des ersten Lebensjahres beim Menschen. Daher kann eine klinische Relevanz bei Kindern unter 1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, die präklinischen Daten deuten aber auf keine Sicherheitsbedenken für Kinder über 1 Jahr hin.
• +Bei juvenilen Ratten, die mit Valsartan behandelt wurden (postnatal, Tage 7-70), führten bereits Dosen von 1 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,2-fache der Valsartan-AUC-Exposition einer zweimal täglichen Dosis von 3,1 mg/kg Sacubitril/Valsartan) zu anhaltenden irreversiblen Nierenveränderungen, insbesondere kam es zu tubulärer Nephropathie (manchmal begleitet von tubulärer Epithelnekrose) und Beckendilatation. Diese Nierenveränderungen stellen eine erwartete übersteigerte pharmakologische Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-II-Typ-1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum deckt sich mit der 36. Schwangerschaftswoche beim Menschen, die sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis erstrecken kann. Die funktionelle Reifung der Nieren ist ein fortlaufender Prozess innerhalb des ersten Lebensjahres beim Menschen. Daher kann eine klinische Relevanz bei Kindern unter 1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, die präklinischen Daten deuten aber auf keine Sicherheitsbedenken für Kinder über 1 Jahr hin.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• -Schritt 1 ·Waschen Sie die Hände und trocknen Sie sie ab. (image)
• -Schritt 2 ·Legen Sie die folgenden Hilfsmittel auf eine saubere, flache Oberfläche: ·Eine kleine Schale, Tasse oder ein Löffel mit einer kleinen Menge weicher Nahrung, die das Kind mag. ·Blisterkarte(n) mit Kapseln, die Entresto Granulat enthalten. ·Überprüfen Sie, ob Sie die richtige(n) Stärke(n) von Entresto Granulat haben. (image)
• -Schritt 3 ·Drücken Sie auf den/die Blister, um die Kapsel(n) herauszunehmen. (image)
• -Schritt 4 So öffnen Sie die Kapsel: ·Halten Sie die Kapsel aufrecht (mit der farbigen Kappe nach oben), sodass sich das Granulat im unteren Teil der Kapsel befindet. ·Halten Sie die Kapsel über die weiche Nahrung. ·Drücken Sie die Mitte der Kapsel vorsichtig zusammen und ziehen Sie leicht daran, um die Kapsel zu öffnen. Achten Sie darauf, dass Sie den Inhalt nicht verschütten. (image)
• -Schritt 5 ·Streuen Sie das gesamte Granulat aus der Kapsel auf die Nahrung. ·Achten Sie darauf, dass Sie kein Granulat übersehen. Wiederholen Sie die Schritte 4 und 5, wenn Sie mehr als eine Kapsel benötigen, um die verschriebene Dosis zu erreichen. (image)
• -Schritt 6 Geben Sie Ihrem Kind die Nahrung mit dem Granulat sofort ohne Verzögerung und achten Sie darauf, dass es alles aufisst. Achten Sie darauf, dass Ihr Kind das Granulat nicht kaut, um Geschmacksveränderungen zu vermeiden. (image)
• -Schritt 7 Werfen Sie die leeren Kapselteile weg. (image)
• +Schritt 1 -Waschen Sie die Hände und trocknen Sie sie ab.
• +Schritt 2 -Legen Sie die folgenden Hilfsmittel auf eine saubere,
• + flache Oberfläche:-Eine kleine Schale, Tasse oder ein
• + Löffel mit einer kleinen Menge weicher Nahrung, die das
• + Kind mag.-Blisterkarte(n) mit Kapseln, die Entresto
• + Granulat enthalten. -Überprüfen Sie, ob Sie die
• + richtige(n) Stärke(n) von Entresto Granulat haben.
• +Schritt 3 -Drücken Sie auf den/die Blister, um die Kapsel(n)
• + herauszunehmen.
• +Schritt 4 So öffnen Sie die Kapsel:-Halten Sie die Kapsel
• + aufrecht (mit der farbigen Kappe nach oben), sodass
• + sich das Granulat im unteren Teil der Kapsel
• + befindet.-Halten Sie die Kapsel über die weiche
• + Nahrung.-Drücken Sie die Mitte der Kapsel vorsichtig
• + zusammen und ziehen Sie leicht daran, um die Kapsel zu
• + öffnen. Achten Sie darauf, dass Sie den Inhalt nicht
• + verschütten.
• +Schritt 5 -Streuen Sie das gesamte Granulat aus der Kapsel auf
• + die Nahrung.-Achten Sie darauf, dass Sie kein Granulat
• + übersehen.Wiederholen Sie die Schritte 4 und 5, wenn
• + Sie mehr als eine Kapsel benötigen, um die
• + verschriebene Dosis zu erreichen.
• +Schritt 6 Geben Sie Ihrem Kind die Nahrung mit dem Granulat
• + sofort ohne Verzögerung und achten Sie darauf, dass es
• + alles aufisst. Achten Sie darauf, dass Ihr Kind das
• + Granulat nicht kaut, um Geschmacksveränderungen zu
• + vermeiden.
• +Schritt 7 Werfen Sie die leeren Kapselteile weg.
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