• -Filmtabletten zu 0.5 mg:
• +Filmtabletten zu 0.5 mg:
• -Filmtabletten zu 2 mg:
• +Filmtabletten zu 2 mg:
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K).
• +Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K).
• -Bei erwachsenen Patienten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib anwenden, beträgt die empfohlene Dosis für Mekinist Filmtabletten 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich unabhängig vom Körpergewicht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Bei erwachsenen Patienten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib anwenden, beträgt die empfohlene Dosis für Mekinist Filmtabletten 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich unabhängig vom Körpergewicht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Tabelle 1: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Tabletten für pädiatrische Patienten (Körpergewicht ≥26kg)
• -Körpergewicht Empfohlene Anfangsdosis von Mekinist Empfohlene Anfangsdosis von Dabrafenib
• -26 bis 37 kg 1 mg QD 75 mg BID
• -38 bis 50 kg 1.5 mg QD 100 mg BID
• -≥51 kg 2 mg QD 150 mg BID
• +Tabelle 1: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Tabletten für pädiatrische Patienten (Körpergewicht ≥26kg)
• +Körpergewicht Empfohlene Anfangsdosis von Mekinist Empfohlene Anfangsdosis von Dabrafenib
• +26 bis 37 kg 1 mg QD 75 mg BID
• +38 bis 50 kg 1.5 mg QD 100 mg BID
• +≥51 kg 2 mg QD 150 mg BID
• +
• +Tabelle 2: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Körpergewicht (Kilogramm) Empfohlene Anfangsdosis Gesamtmenge der Lösung zum Einnehmen einmal täglich (Gehalt an Trametinib)
• +8 kg 6 ml (0.3 mg)
• +9 kg 7 ml (0.35 mg)
• +10 kg 7 ml (0.35 mg)
• +11 kg 8 ml (0.4 mg)
• +12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg)
• +14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg)
• +18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg)
• +22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg)
• +26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg)
• +30 bis 33 kg 20 ml (1 mg)
• +34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg)
• +38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg)
• +42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg)
• +46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg)
• +≥51 kg 40 ml (2 mg)
• - 
• -Tabelle 2: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• -Körpergewicht Empfohlene Anfangsdosis Gesamtmenge der Lösung zum Einnehmen einmal täglich
• -(Kilogramm) (Gehalt an Trametinib)
• -8 kg 6 ml (0.3 mg)
• -9 kg 7 ml (0.35 mg)
• -10 kg 7 ml (0.35 mg)
• -11 kg 8 ml (0.4 mg)
• -12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg)
• -14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg)
• -18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg)
• -22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg)
• -26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg)
• -30 bis 33 kg 20 ml (1 mg)
• -34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg)
• -38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg)
• -42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg)
• -46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg)
• -≥51 kg 40 ml (2 mg)
• -
• - 
• -Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe "Tabelle 3, 4, 5 und 6" ).
• +Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe "Tabelle 3, 4, 5 und 6" ).
• -Dosisreduktionen Dosis von Mekinist
• -Startdosis 2 mg oral einmal täglich
• -Erste Dosisreduktion 1.5 mg oral einmal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 1 mg oral einmal täglich
• -Dritte Dosisreduktion keine weitere Dosisreduktion
• +Dosisreduktionen Dosis von Mekinist
• +Startdosis 2 mg oral einmal täglich
• +Erste Dosisreduktion 1.5 mg oral einmal täglich
• +Zweite Dosisreduktion 1 mg oral einmal täglich
• +Dritte Dosisreduktion keine weitere Dosisreduktion
• - 
• -Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Mekinist 1 mg als Filmtabletten oral einmal täglich muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn es nicht verträglich ist.
• +Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Mekinist 1 mg als Filmtabletten oral einmal täglich muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn es nicht verträglich ist.
• -Tabelle 4: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung und Dosisreduktion für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• -Körpergewicht (Kilogramm) Empfohlene Dosis Gesamtmeng Dosisreduktionen
• - e der Lösung zum Einnehmen
• - einmal täglich (Gehalt an
• - Trametinib)
• -Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion
• -(einmal täglich) (einmal täglich)
• -8 kg 6 ml (0.3 mg) 5 ml 3 ml
• -9 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
• -10 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
• -11 kg 8 ml (0.4 mg) 6 ml 4 ml
• -12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg) 7 ml 5 ml
• -14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg) 8 ml 6 ml
• -18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg) 11 ml 7 ml
• -22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg) 13 ml 9 ml
• -26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg) 14 ml 9 ml
• -30 bis 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml
• -34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg) 17 ml 12 ml
• -38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg) 19 ml 13 ml
• -42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg) 21 ml 14 ml
• -46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg) 24 ml 16 ml
• -≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml
• -Dauerhaft absetzen, wenn
• -maximal zwei Dosisreduktion
• -en nicht vertragen werden.
• +Tabelle 4: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung und Dosisreduktion für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• +Körpergewicht (Kilogramm) Empfohlene Dosis Gesamtmenge der Lösung zum Einnehmen einmal täglich (Gehalt an Trametinib) Dosisreduktionen
• +Erste Dosisreduktion (einmal täglich) Zweite Dosisreduktion (einmal täglich)
• +8 kg 6 ml (0.3 mg) 5 ml 3 ml
• +9 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
• +10 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
• +11 kg 8 ml (0.4 mg) 6 ml 4 ml
• +12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg) 7 ml 5 ml
• +14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg) 8 ml 6 ml
• +18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg) 11 ml 7 ml
• +22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg) 13 ml 9 ml
• +26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg) 14 ml 9 ml
• +30 bis 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml
• +34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg) 17 ml 12 ml
• +38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg) 19 ml 13 ml
• +42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg) 21 ml 14 ml
• +46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg) 24 ml 16 ml
• +≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml
• +Dauerhaft absetzen, wenn maximal zwei Dosisreduktionen nicht vertragen werden.
• - 
• -Die empfohlenen Dosisreduktionen für Mekinist-Tabletten bei pädiatrischen Patienten finden Sie in Tabelle 5.
• -Tabelle 5: Empfohlene Dosisreduktionen für Mekinist Tabletten bei pädiatrischen Patienten
• -Dosisreduktion Empfohlene Anfangsdosis
• - 1 mg oral QD 1.5 mg oral QD 2 mg oral QD
• -Erste Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD 1.5 mg oral QD
• -Zweite Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD
• +Die empfohlenen Dosisreduktionen für Mekinist-Tabletten bei pädiatrischen Patienten finden Sie in Tabelle 5.
• +Tabelle 5: Empfohlene Dosisreduktionen für Mekinist Tabletten bei pädiatrischen Patienten
• +Dosisreduktion Empfohlene Anfangsdosis
• + 1 mg oral QD 1.5 mg oral QD 2 mg oral QD
• +Erste Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD 1.5 mg oral QD
• +Zweite Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD
• - 
• -Schweregrad der Nebenwirkung [siehe Dosierungsänderung für Mekinistb
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] a
• +Schweregrad der Nebenwirkung [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] a Dosierungsänderung für Mekinistb
• --Schweregrad 3 Mekinist unterbrechen. -Bei Besserung setzen Sie Mekinist
• - mit einer niedrigeren Dosis fort. -Falls keine Besserung
• - eintritt, Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Schweregrad 3 Mekinist unterbrechen. -Bei Besserung setzen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. -Falls keine Besserung eintritt, Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Unkomplizierte tiefe Venenthrombose Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei
• -(TVT) oder Lungenembolie (LE) Besserung auf Schweregrad 0-1 Mekinist mit niedrigerer
• - Dosis wieder aufnehmen. -Wenn keine Besserung eintritt,
• - setzen Sie Mekinist dauerhaft ab.
• --Lebensbedrohliche LE Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Unkomplizierte tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei Besserung auf Schweregrad 0-1 Mekinist mit niedrigerer Dosis wieder aufnehmen. -Wenn keine Besserung eintritt, setzen Sie Mekinist dauerhaft ab.
• +-Lebensbedrohliche LE Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Asymptomatische, absolute Abnahme der Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 4 Wochen. -Wenn sich
• -linksventrikulären Ejektionsfraktion der LVEF-Wert auf einen normalen Wert verbessert hat,
• -(LVEF) von 10 % oder mehr gegenüber setzen Sie die Behandlung mit Mekinist mit einer
• -dem Ausgangswert und unterhalb der niedrigeren Dosis fort. -Wenn sich der LVEF-Wert nicht
• -institutionellen Untergrenze des auf den normalen Wert verbessert, muss Mekinist dauerhaft
• -Normalwerts (LLN) abgesetzt werden.
• --Symptomatische Kardiomyopathie Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Absoluter Rückgang der LVEF von mehr
• -als 20 % gegenüber dem Ausgangswert,
• -der unter LLN liegt
• +-Asymptomatische, absolute Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 4 Wochen. -Wenn sich der LVEF-Wert auf einen normalen Wert verbessert hat, setzen Sie die Behandlung mit Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. -Wenn sich der LVEF-Wert nicht auf den normalen Wert verbessert, muss Mekinist dauerhaft abgesetzt werden.
• +-Symptomatische Kardiomyopathie -Absoluter Rückgang der LVEF von mehr als 20 % gegenüber dem Ausgangswert, der unter LLN liegt Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Abhebungen des retinalen Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei
• -Pigmentepithels (RPED) Besserung Mekinist mit gleicher oder niedrigerer Dosis
• - wieder aufnehmen. -Wenn keine Besserung eintritt, setzen
• - Sie Mekinist dauerhaft ab oder nehmen Sie Mekinist mit
• - einer niedrigeren Dosis wieder auf.
• --Netzhautvenenverschluss (RVO) Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Abhebungen des retinalen Pigmentepithels (RPED) Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei Besserung Mekinist mit gleicher oder niedrigerer Dosis wieder aufnehmen. -Wenn keine Besserung eintritt, setzen Sie Mekinist dauerhaft ab oder nehmen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis wieder auf.
• +-Netzhautvenenverschluss (RVO) Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Interstitielle Lungenerkrankung Mekinist dauerhaft absetzen.
• -(ILD)/Pneumonitis
• -
• +-Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Fieber von 38°C bis 40°C (oder erste Unterbrechen Sie Mekinist, bis das Fieber abgeklungen
• -Symptome bei Rezidiv) ist, und setzen Sie dann Mekinist mit derselben oder
• - einer niedrigeren Dosis fort.
• --Fieber über 40°C -Fieber, kompliziert -Unterbrechen Sie Mekinist bis die fieberhaften
• -durch Schüttelfrost, Hypotonie, Reaktionen für mindestens 24 Stunden abgeklungen sind,
• -Dehydration oder Nierenversagen und setzen Sie dann Mekinist mit einer niedrigeren Dosis
• - fort. Oder -Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Fieber von 38°C bis 40°C (oder erste Symptome bei Rezidiv) Unterbrechen Sie Mekinist, bis das Fieber abgeklungen ist, und setzen Sie dann Mekinist mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fort.
• +-Fieber über 40°C -Fieber, kompliziert durch Schüttelfrost, Hypotonie, Dehydration oder Nierenversagen -Unterbrechen Sie Mekinist bis die fieberhaften Reaktionen für mindestens 24 Stunden abgeklungen sind, und setzen Sie dann Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. Oder -Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei
• --Schweregrad 3 oder 4 Besserung setzen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis
• - fort. -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaft absetzen.
• --Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar -Schweregrad 3 oder 4 Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei Besserung setzen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis fort. -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaft absetzen.
• +-Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar Mekinist unterbrechen. -Bei Besserung auf Schweregrad 0-1
• --Schweregrad 3 mit niedrigerer Dosis fortfahren. -Wenn keine Besserung
• - eintritt, dauerhaft absetzen.
• --Erstes Auftreten von Schweregrad 4 -Unterbrechen Sie Mekinist, bis sich die Behandlung auf
• - Schweregrad 0-1 verbessert hat, und setzen Sie die
• - Behandlung dann mit einer niedrigeren Dosis fort. Oder
• - -Mekinist dauerhaft absetzen.
• --Rezidiv Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar -Schweregrad 3 Mekinist unterbrechen. -Bei Besserung auf Schweregrad 0-1 mit niedrigerer Dosis fortfahren. -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaft absetzen.
• +-Erstes Auftreten von Schweregrad 4 -Unterbrechen Sie Mekinist, bis sich die Behandlung auf Schweregrad 0-1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann mit einer niedrigeren Dosis fort. Oder -Mekinist dauerhaft absetzen.
• +-Rezidiv Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
• - 
• -Sobald die unerwünschten Wirkungen bei einem Patienten wirksam unter Kontrolle gebracht wurden, kann eine Reeskalation der Dosis nach den gleichen Dosierungsschritten wie im Fall einer Deeskalation der Dosis erwogen werden. Die Mekinist-Dosis sollte 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• +Sobald die unerwünschten Wirkungen bei einem Patienten wirksam unter Kontrolle gebracht wurden, kann eine Reeskalation der Dosis nach den gleichen Dosierungsschritten wie im Fall einer Deeskalation der Dosis erwogen werden. Die Mekinist-Dosis sollte 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• -Behandlung von Pyrexie: Die Therapie sollte unterbrochen werden (Mekinist, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Mekinist als auch Dabrafenib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion untersucht werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Mekinist bzw. sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist: Entweder (1) in der gleichen Dosisstufe oder (2) um eine Dosisstufe reduziert, falls die Pyrexie rezidivierend auftritt und/oder von anderen schweren Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war. Die Anwendung von oralen Kortikosteroiden sollte in den Fällen in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend wirken.
• +Behandlung von Pyrexie: Die Therapie sollte unterbrochen werden (Mekinist, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Mekinist als auch Dabrafenib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion untersucht werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Mekinist bzw. sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist: Entweder (1) in der gleichen Dosisstufe oder (2) um eine Dosisstufe reduziert, falls die Pyrexie rezidivierend auftritt und/oder von anderen schweren Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war. Die Anwendung von oralen Kortikosteroiden sollte in den Fällen in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend wirken.
• -LVEF soll vor Einleitung der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sowie einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach alle 3 Monate während der Behandlung mittels Ultraschall des Herzens oder mittels MUGA (multi-gated acquisition) Scan beurteilt werden.
• -Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt werden, ist die Mekinist-Behandlung zu unterbrechen bei Patienten mit asymptomatischer, absoluter Abnahme der LVEF um >10% gegenüber Behandlungsbeginn und einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normbereichsgrenze (LLN) für die jeweilige Einrichtung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Mit Dabrafenib kann in unveränderter Dosierung weiterbehandelt werden. Wenn die LVEF wiederhergestellt ist, kann erneut mit der Mekinist-Behandlung begonnen werden, allerdings in einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis bei sorgfältiger Überwachung. Bei linksventrikulärer kardialer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder wenn die LVEF nicht wiederhergestellt werden kann, ist Mekinist dauerhaft abzusetzen.
• +LVEF soll vor Einleitung der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sowie einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach alle 3 Monate während der Behandlung mittels Ultraschall des Herzens oder mittels MUGA (multi-gated acquisition) Scan beurteilt werden.
• +Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt werden, ist die Mekinist-Behandlung zu unterbrechen bei Patienten mit asymptomatischer, absoluter Abnahme der LVEF um >10% gegenüber Behandlungsbeginn und einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normbereichsgrenze (LLN) für die jeweilige Einrichtung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Mit Dabrafenib kann in unveränderter Dosierung weiterbehandelt werden. Wenn die LVEF wiederhergestellt ist, kann erneut mit der Mekinist-Behandlung begonnen werden, allerdings in einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis bei sorgfältiger Überwachung. Bei linksventrikulärer kardialer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder wenn die LVEF nicht wiederhergestellt werden kann, ist Mekinist dauerhaft abzusetzen.
• -Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-6 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-6 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-5; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• +Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-5; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Wenn eine Dosis Mekinist vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden verbleiben. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• +Wenn eine Dosis Mekinist vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden verbleiben. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• -In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2 % der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9 % der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm.
• -Vor dem Behandlungsbeginn mit Dabrafenib sollte eine Hautuntersuchung durchgeführt werden, ebenso während der Behandlung mit Dabrafenib alle 2 Monate während der gesamten Therapie. Die Überwachung sollte jeden 2. bis 3. Monat für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib weitergeführt werden oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
• +In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2 % der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9 % der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm.
• +Vor dem Behandlungsbeginn mit Dabrafenib sollte eine Hautuntersuchung durchgeführt werden, ebenso während der Behandlung mit Dabrafenib alle 2 Monate während der gesamten Therapie. Die Überwachung sollte jeden 2. bis 3. Monat für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib weitergeführt werden oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
• -Zwei von 93 Teilnehmern (2 %), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• +Zwei von 93 Teilnehmern (2 %), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• -In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (< 1 %). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• +In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (< 1 %). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
• -Nach dem Absetzen von Dabrafenib sollte die Überwachung nicht-kutaner sekundärer/rezidivierender Malignome mindestens 6 Monate weitergeführt werden, oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
• +Nach dem Absetzen von Dabrafenib sollte die Überwachung nicht-kutaner sekundärer/rezidivierender Malignome mindestens 6 Monate weitergeführt werden, oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
• -In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Pyrexie berichtet. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika). Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Dabrafenib. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Mekinist als auch von Dabrafenib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• +In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Pyrexie berichtet. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika). Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Dabrafenib. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Mekinist als auch von Dabrafenib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Unter Mekinist, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Mekinist sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Mekinist-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Unter Mekinist, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Mekinist sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Mekinist-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Mekinist als Monotherapie beeinflusst nicht oder nur geringgradig das QTc-Intervall. Dagegen wird unter Mekinist eine Senkung der Herzfrequenz sowie eine Verlängerung des PR Intervalls beobachtet.
• +Mekinist als Monotherapie beeinflusst nicht oder nur geringgradig das QTc-Intervall. Dagegen wird unter Mekinist eine Senkung der Herzfrequenz sowie eine Verlängerung des PR Intervalls beobachtet.
• -Zu Beginn und während der Behandlung mit Mekinist sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Mekinist umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 1 und 2 des Abschnitts "Dosierung/Anwendung" vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden.
• +Zu Beginn und während der Behandlung mit Mekinist sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Mekinist umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 1 und 2 des Abschnitts "Dosierung/Anwendung" vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden.
• -In klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20 - 30 % der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• +In klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20 - 30 % der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
• -In der Erfahrung nach der Markteinführung von Mekinist in Kombination mit Tafinlar (dabrafenib) wurde HLH beobachtet. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Entzündung wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung auf, ein späteres Auftreten ist aber möglich. Bei Verdacht auf HLH sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Bestätigung von HLH sollte die Behandlung abgebrochen und eine geeignete HLH-Behandlung eingeleitet werden.
• +In der Erfahrung nach der Markteinführung von Mekinist in Kombination mit Tafinlar (dabrafenib) wurde HLH beobachtet. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Entzündung wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung auf, ein späteres Auftreten ist aber möglich. Bei Verdacht auf HLH sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Bestätigung von HLH sollte die Behandlung abgebrochen und eine geeignete HLH-Behandlung eingeleitet werden.
• -Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden. Eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und Patienten sollten je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• +Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden. Eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und Patienten sollten je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• -So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Die Langzeitfolgen der unter der Kombination sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Die Langzeitfolgen der unter der Kombination sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die wiederholte Verabreichung einer einmaligen täglichen Dosis von 2 mg Trametinib hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC einer Einzeldosis des CYP2C8/CYP3A4-Substrats Dabrafenib.
• +Die wiederholte Verabreichung einer einmaligen täglichen Dosis von 2 mg Trametinib hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC einer Einzeldosis des CYP2C8/CYP3A4-Substrats Dabrafenib.
• -Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Trametinib 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Trametinib oder Dabrafenib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 23 bzw. 16 %. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Trametinib mit Dabrafenib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12 %igen Abnahme der AUC, geschätzt. Zu Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen von Dabrafenib mit anderen Arzneimitteln, siehe Dabrafenib Fachinformation.
• +Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Trametinib 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Trametinib oder Dabrafenib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 23 bzw. 16 %. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Trametinib mit Dabrafenib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12 %igen Abnahme der AUC, geschätzt. Zu Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen von Dabrafenib mit anderen Arzneimitteln, siehe Dabrafenib Fachinformation.
• -Daten aus In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Trametinib wahrscheinlich nicht durch andere Arzneimittel beeinflusst wird. Trametinib ist kein Substrat von CYP-Enzymen oder der Transporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 und MATE1. Trametinib wird über Carboxylesterasen deacetyliert; Arzneimittelwechselwirkungen, bei denen um Esterasen konkurriert wird, sind in der Literatur nicht beschrieben. Trametinib ist ein in-vitro-Substrat des Efflux-Transporters Pgp, eine Beeinflussung durch Inhibition dieses Transporters ist jedoch angesichts der hohen passiven Durchlässigkeit und der hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Trametinib mit dem CYP3A4-Induktor Dabrafenib entsprachen Cmax und AUC von Trametinib nach wiederholter Verabreichung der unter Monotherapie beobachteten Exposition; dies deutet darauf hin, dass ein CYP3A4-Induktor keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition besitzt.
• +Daten aus In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Trametinib wahrscheinlich nicht durch andere Arzneimittel beeinflusst wird. Trametinib ist kein Substrat von CYP-Enzymen oder der Transporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 und MATE1. Trametinib wird über Carboxylesterasen deacetyliert; Arzneimittelwechselwirkungen, bei denen um Esterasen konkurriert wird, sind in der Literatur nicht beschrieben. Trametinib ist ein in-vitro-Substrat des Efflux-Transporters Pgp, eine Beeinflussung durch Inhibition dieses Transporters ist jedoch angesichts der hohen passiven Durchlässigkeit und der hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Trametinib mit dem CYP3A4-Induktor Dabrafenib entsprachen Cmax und AUC von Trametinib nach wiederholter Verabreichung der unter Monotherapie beobachteten Exposition; dies deutet darauf hin, dass ein CYP3A4-Induktor keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition besitzt.
• -Frauen: Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• +Frauen: Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Infektionen und parasitäre
• -Erkrankungen
• -Sehr häufig Nasopharyngitis (11 %)
• -Häufig Harnwegsinfektion, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer
• - Hautausschlag
• -Gutartige, bösartige und
• -nicht spezifizierte
• -Neubildungen (einschl.
• -Zysten und Polypen)
• -Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma,
• - SCC)b,Papillomec, seborrhoische Keratose
• -Gelegentlich Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome)
• -Erkrankungen des Blutes-
• -und des Lymphsystems
• -Häufig Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie
• -Erkrankungen des Immunsyste
• -ms
• -Gelegentlich Überempfindlichkeite ,Sarkoidose
• -Nicht bekannt* Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• -Stoffwechsel- und
• -Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (14 %)
• -Häufig Dehydration, Hyponaträmie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
• -Nicht bekannt Tumorlysesyndrom
• -Erkrankungen des Nervensyst
• -ems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (11%)
• -Häufig Periphere Neuropathie
• -Gelegentlich Guillain-Barré syndrom
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig Nasopharyngitis (11 %)
• +Häufig Harnwegsinfektion, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer Hautausschlag
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b,Papillomec, seborrhoische Keratose
• +Gelegentlich Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome)
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Häufig Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich Überempfindlichkeite ,Sarkoidose
• +Nicht bekannt* Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (14 %)
• +Häufig Dehydration, Hyponaträmie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
• +Nicht bekannt Tumorlysesyndrom
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (11%)
• +Häufig Periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Guillain-Barré syndrom
• -Häufig Verschwommene Sicht, Sehverschlechterung, Uveitis
• -Gelegentlich Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/
• - Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
• +Häufig Verschwommene Sicht, Sehverschlechterung, Uveitis
• +Gelegentlich Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/ Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
• -Häufig Verminderte Ejektionsfraktion, Atrioventrikulärer Blockl,
• -Gelegentlich Bradykardie, Bündelzweigblockm
• -Selten Myokarditis*
• +Häufig Verminderte Ejektionsfraktion, Atrioventrikulärer Blockl,
• +Gelegentlich Bradykardie, Bündelzweigblockm
• +Selten Myokarditis*
• -Sehr häufig Hypertonie (17 %), Hämorrhagief (19%)
• -Häufig Hypotonie, Lymphödem
• -Erkrankungen der Atemwege,
• -des Brustraums und
• -Mediastinums
• -Sehr häufig Husten (20 %)
• -Häufig Dyspnoe
• -Gelegentlich Pneumonitis
• -Erkrankungen des Gastrointe
• -stinaltrakts
• -Sehr häufig Übelkeit (38 %), Diarrhö (31 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen
• - (17%)g, Verstopfung (14 %)
• -Häufig Mundtrockenheit, Stomatitis
• -Gelegentlich Pankreatitis, Kolitis
• -Selten gastrointestinale Perforation
• -Leber und Gallenerkrankunge
• -n
• -Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte
• - Aspartataminotransferase (14 %)
• -Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der
• - Gamma-Glutamyltransferase
• -Erkrankungen der Haut und
• -des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig Ausschlag (25 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (11 %), Erythemh
• - (10%)
• -Häufig akneiforme Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss,
• - Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen
• - und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis,
• - Lichtempfindlichkeiti
• -Nicht bekannt Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
• -Skelettmuskulatur-,
• -Bindegewebs- und Knochenerk
• -rankungen
• -Sehr häufig Arthralgie (26%), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (11
• - %), Muskelkrämpfek (10%)
• -Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• -Erkrankungen der Nieren
• -und Harnwege
• -Häufig Nierenversagen
• -Gelegentlich Nephritis
• -Allgemeine Erkrankungen
• -und Beschwerden am
• -Verabreichungsort
• -Sehr häufig Pyrexie (57 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (31 %), peripheres
• - Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (10%)
• -Häufig Schleimhautentzündung, Gesichtsödem
• +Sehr häufig Hypertonie (17 %), Hämorrhagief (19%)
• +Häufig Hypotonie, Lymphödem
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Husten (20 %)
• +Häufig Dyspnoe
• +Gelegentlich Pneumonitis
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Übelkeit (38 %), Diarrhö (31 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17%)g, Verstopfung (14 %)
• +Häufig Mundtrockenheit, Stomatitis
• +Gelegentlich Pankreatitis, Kolitis
• +Selten gastrointestinale Perforation
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (14 %)
• +Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig Ausschlag (25 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (11 %), Erythemh (10%)
• +Häufig akneiforme Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeiti
• +Nicht bekannt Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Arthralgie (26%), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (11 %), Muskelkrämpfek (10%)
• +Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig Nierenversagen
• +Gelegentlich Nephritis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Pyrexie (57 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (31 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (10%)
• +Häufig Schleimhautentzündung, Gesichtsödem
• - 
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Mekinist in Kombinat
• - ion mit Dabrafenib
• - N=171
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Mekinist in Kombination mit Dabrafenib N=171
• -Neutropenie1 25 (15)
• -Fieber (Pyrexie) 19 (11)
• -Transaminasen erhöht2 11 (6)
• -Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 9 (5)
• -Kopfschmerzen 5 (3)
• -Erbrechen 5 (3)
• -Hypotension 4 (2)
• -Hautausschlag3 4 (2)
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 4 (2)
• -1 Neutropenie umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie und febrile
• -Neutropenie. 2 Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte
• -Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase,
• -Hypertransaminasämie und erhöhte Transaminasen 3 Ausschlag umfasst Ausschlag,
• -Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag, und
• -Ausschlag makulös.
• +Neutropenie1 25 (15)
• +Fieber (Pyrexie) 19 (11)
• +Transaminasen erhöht2 11 (6)
• +Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 9 (5)
• +Kopfschmerzen 5 (3)
• +Erbrechen 5 (3)
• +Hypotension 4 (2)
• +Hautausschlag3 4 (2)
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 4 (2)
• +1Neutropenie umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie und febrile Neutropenie. 2 Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Hypertransaminasämie und erhöhte Transaminasen 3 Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag, und Ausschlag makulös.
• - 
• -Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• -Fälle einer Überdosierung von Trametinib von mehr als 4 mg täglich wurden aus den klinischen Studien nicht gemeldet. Im Rahmen klinischer Studien wurden Dosen von bis zu 4 mg oral einmal täglich und Stossdosen von 10 mg oral einmal täglich über zwei aufeinanderfolgende Tage hinweg untersucht.
• +Fälle einer Überdosierung von Trametinib von mehr als 4 mg täglich wurden aus den klinischen Studien nicht gemeldet. Im Rahmen klinischer Studien wurden Dosen von bis zu 4 mg oral einmal täglich und Stossdosen von 10 mg oral einmal täglich über zwei aufeinanderfolgende Tage hinweg untersucht.
• -Trametinib ist ein reversibler, hoch selektiver, allosterischer Hemmer der Aktivierung und Kinaseaktivität von MEK 1 und MEK 2 (MEK= Mitogen-aktivierte, durch extrazelluäre Signale regulierte Kinasen). MEK-Proteine sind kritische Komponenten des durch extrazelluläre Signale regulierten Kinase (ERK)-Wegs. Bei Melanomen und anderen Krebserkrankungen wird dieser Weg häufig durch mutierte Formen von BRAF aktiviert, was nachfolgend die MEK aktiviert und das Tumorwachstum anregt. Trametinib hemmt diese Aktivierung der MEK durch BRAF sowie die MEK-Kinaseaktivität. Das Wachstum von BRAF-V600-mutierten Melanomzelllinien wird durch Trametinib gehemmt und in Tiermodellen mit BRAF-V600-mutiertem Melanom konnte eine Antitumor Wirkung gezeigt werden.
• +Trametinib ist ein reversibler, hoch selektiver, allosterischer Hemmer der Aktivierung und Kinaseaktivität von MEK 1 und MEK 2 (MEK= Mitogen-aktivierte, durch extrazelluäre Signale regulierte Kinasen). MEK-Proteine sind kritische Komponenten des durch extrazelluläre Signale regulierten Kinase (ERK)-Wegs. Bei Melanomen und anderen Krebserkrankungen wird dieser Weg häufig durch mutierte Formen von BRAF aktiviert, was nachfolgend die MEK aktiviert und das Tumorwachstum anregt. Trametinib hemmt diese Aktivierung der MEK durch BRAF sowie die MEK-Kinaseaktivität. Das Wachstum von BRAF-V600-mutierten Melanomzelllinien wird durch Trametinib gehemmt und in Tiermodellen mit BRAF-V600-mutiertem Melanom konnte eine Antitumor Wirkung gezeigt werden.
• -Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten. Bei BRAF-mutiertem kolorektales Karzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten Reaktivierung des MAPK-Signalwegs als Mechanismus der intrinsischen Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
• +Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten. Bei BRAF-mutiertem kolorektales Karzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten Reaktivierung des MAPK-Signalwegs als Mechanismus der intrinsischen Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
• -Bei Personen mit BRAF- und NRAS-mutiertem Melanom führte die Verabreichung von Trametinib zu dosisabhängigen Veränderungen der Tumor-Biomarker, insbesondere zur Hemmung der phosphorylierten ERK, der Hemmung des Ki67 (einem Marker für die Zellproliferation) sowie zu einem Anstieg des p27 (einem Apoptose-Marker). Die durchschnittlichen Trametinib-Konzentrationen nach wiederholter Verabreichung von 2 mg einmal täglich übersteigen die präklinische Zielkonzentration im 24-Stunden-Dosierungsintervall und sorgen daher für eine anhaltende Inhibierung des MEK-Signalweges.
• +Bei Personen mit BRAF- und NRAS-mutiertem Melanom führte die Verabreichung von Trametinib zu dosisabhängigen Veränderungen der Tumor-Biomarker, insbesondere zur Hemmung der phosphorylierten ERK, der Hemmung des Ki67 (einem Marker für die Zellproliferation) sowie zu einem Anstieg des p27 (einem Apoptose-Marker). Die durchschnittlichen Trametinib-Konzentrationen nach wiederholter Verabreichung von 2 mg einmal täglich übersteigen die präklinische Zielkonzentration im 24-Stunden-Dosierungsintervall und sorgen daher für eine anhaltende Inhibierung des MEK-Signalweges.
• -Das QT-verlängernde Potenzial von Trametinib wurde in einer speziell darauf abgestimmten Stand-alone-Studie der Phase I mit 35 Teilnehmern mit soliden Tumoren (wovon 32 Teilnehmer die Studie abgeschlossen hatten) untersucht.
• -Diese erhielten 3 mg entsprechendes Placebo am Studientag 1 mit darauffolgender, einmal täglicher 2 mg Trametinib-Dosis sowie 2 Tabletten zu je 0.5 mg entsprechendes Placebo an den Studientagen 2 bis 14, gefolgt von einer einzelnen 3 mg Trametinib Dosis am Studientag 15 (supratherapeutic dose).
• -Diese Studie zeigte keine QTcF-Intervall-verlängernde Wirkung von Trametinib nach wiederholter Gabe von 2 mg Trametinib, inklusive der einmaligen Gabe der supratherapeutic dose von 3 mg am Studientag 15. Die Analyse der Beziehung zwischen der Veränderung des QTcF-Intervalls seit Baseline und den Plasmakonzentrationen von Trametinib und der vorhergesagten Änderung der QTcF-Strecke zeigt, dass kein eindeutiger Bezug des QTcF-Intervalls zu Trametinib-Plasmakonzentrationen vorlag, bei einer geringen Neigung der modellierten Regressionsgerade; Tendenz von 0.0577 msec/ng/ml (95%-KI -0.124, 0.239).
• +Das QT-verlängernde Potenzial von Trametinib wurde in einer speziell darauf abgestimmten Stand-alone-Studie der Phase I mit 35 Teilnehmern mit soliden Tumoren (wovon 32 Teilnehmer die Studie abgeschlossen hatten) untersucht.
• +Diese erhielten 3 mg entsprechendes Placebo am Studientag 1 mit darauffolgender, einmal täglicher 2 mg Trametinib-Dosis sowie 2 Tabletten zu je 0.5 mg entsprechendes Placebo an den Studientagen 2 bis 14, gefolgt von einer einzelnen 3 mg Trametinib Dosis am Studientag 15 (supratherapeutic dose).
• +Diese Studie zeigte keine QTcF-Intervall-verlängernde Wirkung von Trametinib nach wiederholter Gabe von 2 mg Trametinib, inklusive der einmaligen Gabe der supratherapeutic dose von 3 mg am Studientag 15. Die Analyse der Beziehung zwischen der Veränderung des QTcF-Intervalls seit Baseline und den Plasmakonzentrationen von Trametinib und der vorhergesagten Änderung der QTcF-Strecke zeigt, dass kein eindeutiger Bezug des QTcF-Intervalls zu Trametinib-Plasmakonzentrationen vorlag, bei einer geringen Neigung der modellierten Regressionsgerade; Tendenz von 0.0577 msec/ng/ml (95%-KI -0.124, 0.239).
• -Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Mekinist-Dosis (einmal täglich 2 mg) in Kombination mit Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• -Die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15 % (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• +Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Mekinist-Dosis (einmal täglich 2 mg) in Kombination mit Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• +Die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15 % (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Trametinib und Dabrafenib gegenüber Dabrafenib und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• -Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) (N = 211) bzw. dem Dabrafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85 %); bei den übrigen 15 % der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95%-KI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein neu deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Trametinib und Dabrafenib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95%-KI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95%-KI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95%-KI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.
• -Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5 %) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47 %) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74 %) und 24 Monate (51.4 %) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1 %).
• +MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Trametinib und Dabrafenib gegenüber Dabrafenib und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) (N = 211) bzw. dem Dabrafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85 %); bei den übrigen 15 % der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95%-KI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein neu deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Trametinib und Dabrafenib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95%-KI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95%-KI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95%-KI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5 %) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47 %) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74 %) und 24 Monate (51.4 %) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1 %).
• -Die Studie MEK116513 war eine 2-armige, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Trametinib und Dabrafenib als Kombinationstherapie mit Vemurafenib als Monotherapie bei BRAF-V600-Mutations-positivem metastasiertem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• -Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89 %). 10 % der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1 %) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• -Die OS-Analyse wurde durchgeführt, als insgesamt 222 Todesfälle aufgetreten waren (77 % der erforderlichen Ereignisse für die finale Analyse). Die unabhängige Monitorengruppe (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) empfahl den Abbruch der Studie, da die OS-Ergebnisse die zuvor festgelegte statistische Wirksamkeitsgrenze überschritten hatten. In der Folge galt die OS-Zwischenanalyse als finale OS-Vergleichsanalyse.
• -Die OS-Analyse für die Studie MEK116513 basierte auf 222 Todesfällen (32 %) [Kombination; 100 Todesfälle (28 %) und Vemurafenib 122 Todesfälle (35 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 11 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 9 Monate im Vemurafenib-Arm. Die Studie MEK116513 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 31 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu Vemurafenib (HR = 0.69, 95%-KI: 0.53, 0.89; p = 0.005). Das mediane OS wurde für den Kombinationstherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug für den Vemurafenib-Monotherapie-Arm 17.2 Monate.
• -Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95%-KI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64 % versus 51 % (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• +Die Studie MEK116513 war eine 2-armige, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Trametinib und Dabrafenib als Kombinationstherapie mit Vemurafenib als Monotherapie bei BRAF-V600-Mutations-positivem metastasiertem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89 %). 10 % der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1 %) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• +Die OS-Analyse wurde durchgeführt, als insgesamt 222 Todesfälle aufgetreten waren (77 % der erforderlichen Ereignisse für die finale Analyse). Die unabhängige Monitorengruppe (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) empfahl den Abbruch der Studie, da die OS-Ergebnisse die zuvor festgelegte statistische Wirksamkeitsgrenze überschritten hatten. In der Folge galt die OS-Zwischenanalyse als finale OS-Vergleichsanalyse.
• +Die OS-Analyse für die Studie MEK116513 basierte auf 222 Todesfällen (32 %) [Kombination; 100 Todesfälle (28 %) und Vemurafenib 122 Todesfälle (35 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 11 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 9 Monate im Vemurafenib-Arm. Die Studie MEK116513 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 31 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu Vemurafenib (HR = 0.69, 95%-KI: 0.53, 0.89; p = 0.005). Das mediane OS wurde für den Kombinationstherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug für den Vemurafenib-Monotherapie-Arm 17.2 Monate.
• +Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95%-KI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64 % versus 51 % (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• -Tabelle 9: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• - Alle behandelten
• - Patienten
• -Endpunkte/ Beurteilu Kohorte A N=76 Kohorte B N=16 Kohorte C N=16 Kohorte D N=17
• -ng
• -Intrakranielle
• -Ansprechrate, % (95
• -% KI)
• - 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 59 % (32.9, 81.6)
• -Dauer des intrakrani
• -ellen Ansprechens,
• -Medianwert, Monate
• -(95%-KI)
• - 6.5 (4.9, 8.6) 7.3 (3.6, 12.6) 8.3 (1.3, 15.0) 4.5 (2.8, 5.9)
• -Gesamtansprechen
• -(intra- und extrakra
• -niell) ORR, % (95 %
• -KI)
• - 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 65 % (38.3, 85.8)
• -Medianwert PFS,
• -Monate (95 % KI)
• - 5.7 (5.3, 7.3) 7.2 (4.7, 14.6) 3.7 (1.7, 6.5) 5.5 (3.7, 11.6)
• -Medianwert OS,
• -Monate (95 % KI)
• -Medianwert, Monate 10.8 (8.7, 17.9) 24.3 (7.9, NR) 10.1 (4.6, 17.6) 11.5 (6.8, 22.4)
• -KI = Konfidenzinterv
• -all NR = Ohne Angabe
• +Tabelle 9: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• + Alle behandelten Patienten
• +Endpunkte/ Beurteilung Kohorte A N=76 Kohorte B N=16 Kohorte C N=16 Kohorte D N=17
• +Intrakranielle Ansprechrate, % (95 % KI)
• + 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 59 % (32.9, 81.6)
• +Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Medianwert, Monate (95%-KI)
• + 6.5 (4.9, 8.6) 7.3 (3.6, 12.6) 8.3 (1.3, 15.0) 4.5 (2.8, 5.9)
• +Gesamtansprechen (intra- und extrakraniell) ORR, % (95 % KI)
• + 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 65 % (38.3, 85.8)
• +Medianwert PFS, Monate (95 % KI)
• + 5.7 (5.3, 7.3) 7.2 (4.7, 14.6) 3.7 (1.7, 6.5) 5.5 (3.7, 11.6)
• +Medianwert OS, Monate (95 % KI)
• +Medianwert, Monate 10.8 (8.7, 17.9) 24.3 (7.9, NR) 10.1 (4.6, 17.6) 11.5 (6.8, 22.4)
• +KI = Konfidenzintervall NR = Ohne Angabe
• - 
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib150 mg zweimal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Zum Zeitpunkt der Primäranalyse, die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppe und 2,75 Jahre in der Placebogruppe.
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 10 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib150 mg zweimal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Zum Zeitpunkt der Primäranalyse, die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppe und 2,75 Jahre in der Placebogruppe.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse des RFS sind in Tabelle 10 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Mekinist und Dabrafenib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• - Mekinist + Dabrafeni Placebo
• - b
• -RFS-Parameter N = 438 N = 432
• -Anzahl der Ereignisse - n (%) Rezidiv Rezidiviert mit 166 (38 %) 163 (37 248 (57 %) 247 (57
• -Fernmetastasen Tod %) 103 (24 %) 3 (< %) 133 (31 %) 1 (<
• - 1 %) 1 %)
• -Medianwert (Monate) (95 % KI) NE (44,5, nicht 16,6 (12,7; 22,1)
• - schätzbar (NE))
• -Hazard Ratio[1] (95 % KI) P-Wert[2] 0,47 (0,39; 0,58)
• - 1,53×10-14
• -1-Jahres-Rate (95 % KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• -2-Jahres-Rate (95 % KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• -3-Jahres-Rate (95 % KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• -[1] Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem
• -stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus
• -dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt
• -(Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA
• -vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E
• -vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• + Mekinist + Dabrafenib Placebo
• +RFS-Parameter N = 438 N = 432
• +Anzahl der Ereignisse - n (%) Rezidiv Rezidiviert mit Fernmetastasen Tod 166 (38 %) 163 (37 %) 103 (24 %) 3 (< 1 %) 248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %) 1 (< 1 %)
• +Medianwert (Monate) (95 % KI) NE (44,5, nicht schätzbar (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• +Hazard Ratio[1] (95 % KI) P-Wert[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• +1-Jahres-Rate (95 % KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +2-Jahres-Rate (95 % KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +3-Jahres-Rate (95 % KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +[1] Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• - 
• -Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14 %) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22 %) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26 % des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95 % KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006) zum Zeitpunkt der Primäranalyse. Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97 % und 91 % im Kombinationstherapie-Arm und 94 % und 83 % im Placebo-Arm.
• +Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14 %) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22 %) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26 % des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95 % KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006) zum Zeitpunkt der Primäranalyse. Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97 % und 91 % im Kombinationstherapie-Arm und 94 % und 83 % im Placebo-Arm.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% KI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -Tabelle 11: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -Gruppe, bei der Röntgenuntersuchung durchgeführt wurde Prüfer Unabhängig
• -Kategorie N = 57 N = 57
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% KI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Mekinist für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung. Die endgültige Analyse der Wirksamkeit, die 5 Jahre nach der ersten Dosis des letzten Probanden durchgeführt wurde, wird in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Gruppe, bei der Röntgenuntersuchung durchgeführt wurde Prüfer Unabhängig
• +Kategorie N = 57 N = 57
• -ORR (CR + PR) 39 (68.4) 36 (63.2)
• -(95%-KI) (54.8, 80.1) (49.3, 75.6)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4) 36 (63.2)
• +(95%-KI) (54.8, 80.1) (49.3, 75.6)
• -Anzahl der Responder 39 36
• -Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder 27 (71) 20(56)
• -Todesfälle - n (%)
• -Medianwert DoR, Monate (95%-KI) 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2)
• +Anzahl der Responder 39 36
• +Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder Todesfälle - n (%) 27 (71) 20(56)
• +Medianwert DoR, Monate (95%-KI) 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2)
• -Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41(72) 38 (67)
• -Medianwert PFS, Monate (95%-KI) 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8)
• +Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41(72) 38 (67)
• +Medianwert PFS, Monate (95%-KI) 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8)
• -Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58)
• -Medianwert, Monate (95%-KI) 18.2 (14.3, 28.6)
• -Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten
• -Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall).
• -CR=komplette Remission; PR=partielle Remission;
• -SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress
• +Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58)
• +Medianwert, Monate (95%-KI) 18.2 (14.3, 28.6)
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress
• - 
• -In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei der Abschlussanalyse nach 5 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden, lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• +In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei der Abschlussanalyse nach 5 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden, lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Mekinist plus Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase-II-Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (WHO 2016 - Grad 1 und 2), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Trametinib plus Dabrafenib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Mekinist plus Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase-II-Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (WHO 2016 - Grad 1 und 2), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Trametinib plus Dabrafenib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung.
• -Die Dosierung von Tafinlar und Mekinist war alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar oral in einer Dosierung von 2.625 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe < 12 Jahre und von 2.25 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe 12 Jahre und älter verabreicht wurde; Mekinist wurde oral in einer Dosierung von 0.032 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe < 6 Jahre und von 0.025 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Höchstdosis von Tafinlar wurde auf 150 mg zweimal täglich und die von Mekinist auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden je nach Alter und Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m² bzw. 1.5 mg/m² als 10-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von acht 6-wöchigen Zyklen Erhaltungstherapie, verabreicht.
• +Die Dosierung von Tafinlar und Mekinist war alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar oral in einer Dosierung von 2.625 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe < 12 Jahre und von 2.25 mg/kg zweimal täglich für die Altersgruppe 12 Jahre und älter verabreicht wurde; Mekinist wurde oral in einer Dosierung von 0.032 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe < 6 Jahre und von 0.025 mg/kg einmal täglich für die Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Höchstdosis von Tafinlar wurde auf 150 mg zweimal täglich und die von Mekinist auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden je nach Alter und Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m² bzw. 1.5 mg/m² als 10-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von acht 6-wöchigen Zyklen Erhaltungstherapie, verabreicht.
• -In der Kohorte der niedriggradigen Gliome (LGG) der Studie G2201 wurden 110 Patienten nach dem Zufallsprinzip für D+T (n=73) oder C+V (n=37) ausgewählt. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahren, wobei 34 Patienten (30.9 %) 12 Monate bis < 6 Jahre, 36 Patienten (32.7 %) 6 bis < 12 Jahre und 40 Patienten (36.4 %) 12 bis < 18 Jahre alt waren; 60 % waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Therapiedauer im D+T Arm 76 Wochen, die mediane Nachbeobachtungszeit in der LGG Kohorte 18,9 Monate. Die ORR im D+T-Arm (46.6 %) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem C+V-Arm (10.8 %), mit einer Odds Ratio (95% KI) von 7,19 (2.3, 22.4) und einem einseitigen p-Wert < 0.001 (Tabelle 12). Die anschliessende hierarchische Prüfung ergab ebenfalls eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemotherapie, mit einer hazard Ratio (95% KI) von 0,31 (0.17,0.55); (einseitiger p-Wert des Log-Rang-Tests< 0.001). Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. Die Rate der Übereinstimmung betrug im D+T Arm insgesamt 52%.
• +In der Kohorte der niedriggradigen Gliome (LGG) der Studie G2201 wurden 110 Patienten nach dem Zufallsprinzip für D+T (n=73) oder C+V (n=37) ausgewählt. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahren, wobei 34 Patienten (30.9 %) 12 Monate bis < 6 Jahre, 36 Patienten (32.7 %) 6 bis < 12 Jahre und 40 Patienten (36.4 %) 12 bis < 18 Jahre alt waren; 60 % waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Therapiedauer im D+T Arm 76 Wochen, die mediane Nachbeobachtungszeit in der LGG Kohorte 18,9 Monate. Die ORR im D+T-Arm (46.6 %) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem C+V-Arm (10.8 %), mit einer Odds Ratio (95% KI) von 7,19 (2.3, 22.4) und einem einseitigen p-Wert < 0.001 (Tabelle 12). Die anschliessende hierarchische Prüfung ergab ebenfalls eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemotherapie, mit einer hazard Ratio (95% KI) von 0,31 (0.17,0.55); (einseitiger p-Wert des Log-Rang-Tests< 0.001). Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. Die Rate der Übereinstimmung betrug im D+T Arm insgesamt 52%.
• -Tabelle 12: Ansprechen und progressionsfreies Überleben basierend auf unabhängiger Überprüfung in der Studie G2201 (LGG-Kohorte, Primäranalyse)
• - Dabrafenib + Trameti Carboplatin plus
• - nib N=73 Vincristin N=37
• +Tabelle 12: Ansprechen und progressionsfreies Überleben basierend auf unabhängiger Überprüfung in der Studie G2201 (LGG-Kohorte, Primäranalyse)
• + Dabrafenib + Trametinib N=73 Carboplatin plus Vincristin N=37
• -Komplette Remission (CR), n (%) 2 (2.7) 1 (2.7)
• -Partielle Remission (PR), n (%) 32 (43.8) 3 (8.1)
• -Stabile Erkrankung (SD), n (%) 30 (41.1) 15 (40.5)
• -Krankheitsprogress (PD), n (%) 8 (11.0) 12 (32.4)
• -Unbekannt, n (%) 1 (1.4) 6 (16.2)1
• +Komplette Remission (CR), n (%) 2 (2.7) 1 (2.7)
• +Partielle Remission (PR), n (%) 32 (43.8) 3 (8.1)
• +Stabile Erkrankung (SD), n (%) 30 (41.1) 15 (40.5)
• +Krankheitsprogress (PD), n (%) 8 (11.0) 12 (32.4)
• +Unbekannt, n (%) 1 (1.4) 6 (16.2)1
• -ORR (CR+PR), (95%-KI)², p-Wert 46.6 % (34.8 – 58.6 10.8 % (3.0 - 25.4
• - %), p<0.001 %)
• -Odds Ratio³ (95% KI) 7.19 (2.3 - 22.4)
• +ORR (CR+PR), (95%-KI)², p-Wert 46.6 % (34.8 – 58.6 %), p<0.001 10.8 % (3.0 - 25.4 %)
• +Odds Ratio³ (95% KI) 7.19 (2.3 - 22.4)
• -Medianwert (Monate) (95% KI)4 20.1 (12.8, NE) 7.4 (3.6, 11.8)
• -Hazard Ratio (95%-KI)5, p-Wert 0.31 (0.17-0.55),
• - p<0.001
• -KI= Konfidenzintervall; CR= komplettes Ansprechen; NE=
• -nicht abschätzbar; ORR=overall response rate; PD=
• -progrediente Erkrankung; PR= partielles Ansprechen; SD=
• -stabile Erkrankung. ¹ 4 Patienten, die für C+V
• -randomisiert wurden, brachen die Behandlung vorzeitig
• -ab. ² Basierend auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfiden
• -zintervall. ³ Odds Ratio (D+T vs. C+V) und 95%-KI
• -stammen aus einer logistischen Regression mit der
• -Behandlung als einziger Kovariate, d. h., es handelt
• -sich um die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im
• -D+T-Arm zu beobachten, verglichen mit der
• -Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im C+V-Arm zu
• -beobachten. Ein Odds Ratio >1 begünstigt D+T. 4
• -Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode. 5 Basierend auf
• -dem Proportional-Hazard-Modell.
• +Medianwert (Monate) (95% KI)4 20.1 (12.8, NE) 7.4 (3.6, 11.8)
• +Hazard Ratio (95%-KI)5, p-Wert 0.31 (0.17-0.55), p<0.001
• +KI= Konfidenzintervall; CR= komplettes Ansprechen; NE= nicht abschätzbar; ORR=overall response rate; PD= progrediente Erkrankung; PR= partielles Ansprechen; SD= stabile Erkrankung. ¹ 4 Patienten, die für C+V randomisiert wurden, brachen die Behandlung vorzeitig ab. ² Basierend auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. ³ Odds Ratio (D+T vs. C+V) und 95%-KI stammen aus einer logistischen Regression mit der Behandlung als einziger Kovariate, d. h., es handelt sich um die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im D+T-Arm zu beobachten, verglichen mit der Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen im C+V-Arm zu beobachten. Ein Odds Ratio >1 begünstigt D+T. 4 Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode. 5 Basierend auf dem Proportional-Hazard-Modell.
• - 
• -Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 39,0 Monate) betrug die ORR 54,8 % im D+T-Arm und 16,2 % im C+V-Arm mit einem Odds Ratio von 6,26. Das mediane PFS betrug 24,9 Monate in der D+T-Gruppe und 7,2 Monate in der C+V-Gruppe.
• +Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 39,0 Monate) betrug die ORR 54,8 % im D+T-Arm und 16,2 % im C+V-Arm mit einem Odds Ratio von 6,26. Das mediane PFS betrug 24,9 Monate in der D+T-Gruppe und 7,2 Monate in der C+V-Gruppe.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei der Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurden in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• -Patienten in beiden Studien erhielten Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich. Die wichtigsten Zielgrössen im Hinblick auf die Wirksamkeit waren die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) (komplette (CR) oder partielle Remission (PR)) gemäss RECIST v1.1, die RANO 2010-[HGG-] Kriterien bzw. die modifizierten RANO 2017-[LGG-] Kriterien und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR). Minor Responses wurden von der ORR ausgeschlossen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei der Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurden in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• +Patienten in beiden Studien erhielten Mekinist 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich. Die wichtigsten Zielgrössen im Hinblick auf die Wirksamkeit waren die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) (komplette (CR) oder partielle Remission (PR)) gemäss RECIST v1.1, die RANO 2010-[HGG-] Kriterien bzw. die modifizierten RANO 2017-[LGG-] Kriterien und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR). Minor Responses wurden von der ORR ausgeschlossen.
• -Bei der Studie BRF117019 handelte es sich um eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Multikohortenstudie an erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage von lokalen Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus aufgenommen; bei 126 von 141 Patienten wurde die BRAF-Mutation in einem zentralen Labor bestätigt. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• +Bei der Studie BRF117019 handelte es sich um eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Multikohortenstudie an erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage von lokalen Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus aufgenommen; bei 126 von 141 Patienten wurde die BRAF-Mutation in einem zentralen Labor bestätigt. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• -Die Untersuchung des BRAF-V600E-Mutationsstatus für die Aufnahme erfolgte entweder in einem Zentrallabor oder in einem Labor vor Ort. Tabelle 13 schliesst die primäre Wirksamkeitspopulation der Studie ein, darunter gastrointestinale Tumoren (n = 14), Lungentumoren mit Ausnahme von NSCLC (n = 1), gynäkologische bzw. peritoneale Tumore (n = 6), ZNS-Tumore (n = 4) und Ameloblastom des Unterkiefers (n = 1). Bei den 167 Patienten, die mit den in Tabelle 13 dargestellten Tumorarten in die Studien BRF117019 und NCI-MATCH aufgenommen worden waren, lagen die folgenden Ausgangscharakteristika vor: medianes Alter von 56 Jahren, davon 32 % 65 Jahre oder älter; 56 % weiblich; 77 % weiss, 17 % asiatisch, 2 % schwarz, 4 % andere und 31% mit ECOG 0, 63 % mit ECOG 1 und 6 % mit ECOG 2. 85 % der 167 Patienten hatten zuvor bereits eine systemische Therapie erhalten. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber der Kombinationstherapie betrug in beiden Studien 8,0 Monate.
• -Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer unabhängigen Überprüfung in der Studie BRF117019 und im Arm H der Studie NCI-MATCH
• -Tumorarta N Objektive Ansprechra Dauer der des
• - te (ORR) Ansprechens (DoR)
• -% 95 % KI Spanne (Monate)
• -Gallengangskarzinomb 48 46 (31, 61) 1.8d, 40d
• -Hochgradiges Gliomc 48 33 (20, 48) 3.9, 44
• -Glioblastom 32 25 (12, 43) 3.9, 27
• -Anaplastisches 6 67 (22, 96) 6, 43
• -pleomorphes Xanthoas
• -trozytom
• -Anaplastisches 5 20 (0.5, 72) 15
• -Astrozytom
• -Astroblastom 2 100 (16, 100) 15, 23d
• -Undifferenziert 1 PR (2.5, 100) 6
• -Anaplastisches 1 0 NA NA
• -Gangliogliom
• -Anaplastisches 1 0 NA NA
• -Oligodendrogliom
• -ATC 36 53 (35.5, 69.6) (0.9 d, 43.0 d)
• -Niedriggradiges 14 50 (23, 77) 6, 29d
• -Gliom
• -Astrozytom 4 50 (7, 93) 7, 23
• -Gangliogliom 4 50 (7, 93) 6, 13
• -Pleomorphes Xanthoas 2 50 (1.3, 99) 6
• -trozytom
• -Pilozytisches 2 0 NA NA
• -Astrozytom
• -Papillom des Plexus 1 PR (2.5, 100) 29d
• -choroideus
• -Gangliozytom/Ganglio 1 PR (2.5, 100) 18d
• -gliom
• -Niedriggradiges 5 80 (28, 100) 12, 42d
• -seröses Ovarialkarzi
• -nom
• -Adenokarzinom des 4 50 (7, 93) 7, 8
• -Dünndarms
• -Adenokarzinom des 3 0 NA NA
• -Pankreas
• -Gemischtes duktales/ 2 0 NA NA
• -adenoneuro-endokrine
• -s Karzinom
• -Neuroendokrines 2 0 NA NA
• -Karzinom des Kolons
• -Ameloblastom des 1 PR (2.5, 100) 30
• -Unterkiefers
• -Kombiniertes kleinze 1 PR (2.5, 100) 5
• -llig-plattenepitheli
• -ales Karzinom der
• -Lunge
• -Papillär-muzinöses 1 PR (2.5, 100) 8
• -seröses Adenokarzino
• -m des Peritoneums
• -Adenokarzinom des 1 0 NA NA
• -Anus
• -Gastrointestinaler 1 0 NA NA
• -Stromatumor
• -Abkürzungen: PR,
• -partielles Anspreche
• -n (partial response)
• - a Ausgeschlossen
• -sind NSCLC (n = 6 b
• -Mediane DoR 9.8
• -Monate (95% KI:
• -5.3, 20.4). c
• -Medianes Sterberisik
• -o 13.6 Monate (95%
• -KI: 5.5, 26.7). d
• -Bezeichnet eine
• -rechtszensierte DoR.
• +Die Untersuchung des BRAF-V600E-Mutationsstatus für die Aufnahme erfolgte entweder in einem Zentrallabor oder in einem Labor vor Ort. Tabelle 13 schliesst die primäre Wirksamkeitspopulation der Studie ein, darunter gastrointestinale Tumoren (n = 14), Lungentumoren mit Ausnahme von NSCLC (n = 1), gynäkologische bzw. peritoneale Tumore (n = 6), ZNS-Tumore (n = 4) und Ameloblastom des Unterkiefers (n = 1). Bei den 167 Patienten, die mit den in Tabelle 13 dargestellten Tumorarten in die Studien BRF117019 und NCI-MATCH aufgenommen worden waren, lagen die folgenden Ausgangscharakteristika vor: medianes Alter von 56 Jahren, davon 32 % 65 Jahre oder älter; 56 % weiblich; 77 % weiss, 17 % asiatisch, 2 % schwarz, 4 % andere und 31% mit ECOG 0, 63 % mit ECOG 1 und 6 % mit ECOG 2. 85 % der 167 Patienten hatten zuvor bereits eine systemische Therapie erhalten. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber der Kombinationstherapie betrug in beiden Studien 8,0 Monate.
• +Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer unabhängigen Überprüfung in der Studie BRF117019 und im Arm H der Studie NCI-MATCH
• +Tumorarta N Objektive Ansprechrate (ORR) Dauer der des Ansprechens (DoR)
• +% 95 % KI Spanne (Monate)
• +Gallengangskarzinomb 48 46 (31, 61) 1.8d, 40d
• +Hochgradiges Gliomc 48 33 (20, 48) 3.9, 44
• +Glioblastom 32 25 (12, 43) 3.9, 27
• +Anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom 6 67 (22, 96) 6, 43
• +Anaplastisches Astrozytom 5 20 (0.5, 72) 15
• +Astroblastom 2 100 (16, 100) 15, 23d
• +Undifferenziert 1 PR (2.5, 100) 6
• +Anaplastisches Gangliogliom 1 0 NA NA
• +Anaplastisches Oligodendrogliom 1 0 NA NA
• +ATC 36 53 (35.5, 69.6) (0.9 d, 43.0 d)
• +Niedriggradiges Gliom 14 50 (23, 77) 6, 29d
• +Astrozytom 4 50 (7, 93) 7, 23
• +Gangliogliom 4 50 (7, 93) 6, 13
• +Pleomorphes Xanthoastrozytom 2 50 (1.3, 99) 6
• +Pilozytisches Astrozytom 2 0 NA NA
• +Papillom des Plexus choroideus 1 PR (2.5, 100) 29d
• +Gangliozytom/Gangliogliom 1 PR (2.5, 100) 18d
• +Niedriggradiges seröses Ovarialkarzinom 5 80 (28, 100) 12, 42d
• +Adenokarzinom des Dünndarms 4 50 (7, 93) 7, 8
• +Adenokarzinom des Pankreas 3 0 NA NA
• +Gemischtes duktales/adenoneuro-endokrines Karzinom 2 0 NA NA
• +Neuroendokrines Karzinom des Kolons 2 0 NA NA
• +Ameloblastom des Unterkiefers 1 PR (2.5, 100) 30
• +Kombiniertes kleinzellig-plattenepitheliales Karzinom der Lunge 1 PR (2.5, 100) 5
• +Papillär-muzinöses seröses Adenokarzinom des Peritoneums 1 PR (2.5, 100) 8
• +Adenokarzinom des Anus 1 0 NA NA
• +Gastrointestinaler Stromatumor 1 0 NA NA
• +Abkürzungen: PR, partielles Ansprechen (partial response) a Ausgeschlossen sind NSCLC (n = 6 b Mediane DoR 9.8 Monate (95% KI: 5.3, 20.4). c Medianes Sterberisiko 13.6 Monate (95% KI: 5.5, 26.7). d Bezeichnet eine rechtszensierte DoR.
• - 
• -Bei der Studie X2101 handelte es sich um eine multizentrische, offene Studie an pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren. Die Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht, darunter 34 Patienten mit LGG und 2 Patienten mit HGG. Das Durchschnittsalter der LGG-Patienten lag bei 10 Jahren (Spanne: 1 bis 17).
• +Bei der Studie X2101 handelte es sich um eine multizentrische, offene Studie an pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren. Die Wirksamkeit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht, darunter 34 Patienten mit LGG und 2 Patienten mit HGG. Das Durchschnittsalter der LGG-Patienten lag bei 10 Jahren (Spanne: 1 bis 17).
• -Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung lag bei 25 % (95% KI: 12 %, 42 %) wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DoR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• +Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung lag bei 25 % (95% KI: 12 %, 42 %) wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DoR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• -Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72 % derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28 %). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70 % bzw. 10 % gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Trametinib Tabletten und Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen sind Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung, die ähnliche Auswirkungen auf die PK haben dürften.
• +Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72 % derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28 %). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70 % bzw. 10 % gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Trametinib Tabletten und Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen sind Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung, die ähnliche Auswirkungen auf die PK haben dürften.
• -Trametinib bindet zu 97.4 % an humane Plasmaproteine. Trametinib weist nach Verabreichung einer intravenösen Mikrodosis von 5 µg ein Verteilungsvolumen von 1060 l auf.
• +Trametinib bindet zu 97.4 % an humane Plasmaproteine. Trametinib weist nach Verabreichung einer intravenösen Mikrodosis von 5 µg ein Verteilungsvolumen von 1060 l auf.
• -Trametinib akkumuliert bei wiederholter Verabreichung einer Dosis von 2 mg einmal täglich mit einem durchschnittlichen Akkumulationsverhältnis von 6.0. Die terminale Halbwertszeit liegt nach einer Einzeldosis im Durchschnitt bei 127 Stunden (5.3 Tage). Der Steady State wurde an Tag 15 erreicht. Die Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 3.21 l/h.
• -Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (< 50 %).
• -Das arzneimittel-bezogene Material wurde in erster Linie mit den Fäzes ausgeschieden (≥81 % der ausgeschiedenen Radioaktivität), lediglich ≤19 % befanden sich im Urin. Weniger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.
• +Trametinib akkumuliert bei wiederholter Verabreichung einer Dosis von 2 mg einmal täglich mit einem durchschnittlichen Akkumulationsverhältnis von 6.0. Die terminale Halbwertszeit liegt nach einer Einzeldosis im Durchschnitt bei 127 Stunden (5.3 Tage). Der Steady State wurde an Tag 15 erreicht. Die Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 3.21 l/h.
• +Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (< 50 %).
• +Das arzneimittel-bezogene Material wurde in erster Linie mit den Fäzes ausgeschieden (≥81 % der ausgeschiedenen Radioaktivität), lediglich ≤19 % befanden sich im Urin. Weniger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat angesichts der geringen renalen Ausscheidung von Trametinib wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf dessen Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 223 in klinische Studien eingeschlossenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und 35 Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (< 6 % in beiden Gruppen). Daten zu Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat angesichts der geringen renalen Ausscheidung von Trametinib wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf dessen Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 223 in klinische Studien eingeschlossenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und 35 Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (< 6 % in beiden Gruppen). Daten zu Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es liegen für Trametinib keine Daten am Menschen vor. Fertilitätsstudien mit Trametinib wurden nicht durchgeführt. In Studien mit wiederholter Verabreichung wurde bei erwachsenen und jungen Ratten wurden bei ≥0.016 mg/kg/Tag (ca. das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) Veränderungen der Follikelreifung beobachtet, die sich in der Zunahme von zystischen Follikeln und der Abnahme von zystischen Gelbkörpern äusserte.
• -Ausserdem wurden bei jungen Ratten, die Trametinib erhielten, verminderte Ovarialgewichte, leichte Verzögerungen bei den Anzeichen für die weibliche sexuelle Reifung (Vaginaöffnung und vermehrte Inzidenz vorstehender terminaler Endknospen in der Milchdrüse) und leichte Hypertrophie des Oberflächenepithels des Uterus beobachtet. Alle diese Wirkungen waren nach einem behandlungsfreien Zeitraum reversibel und der Pharmakologie zuzuschreiben. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen wurden jedoch keine Behandlungseffekte auf das männliche Reproduktionsgewebe beobachtet.
• +Es liegen für Trametinib keine Daten am Menschen vor. Fertilitätsstudien mit Trametinib wurden nicht durchgeführt. In Studien mit wiederholter Verabreichung wurde bei erwachsenen und jungen Ratten wurden bei ≥0.016 mg/kg/Tag (ca. das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) Veränderungen der Follikelreifung beobachtet, die sich in der Zunahme von zystischen Follikeln und der Abnahme von zystischen Gelbkörpern äusserte.
• +Ausserdem wurden bei jungen Ratten, die Trametinib erhielten, verminderte Ovarialgewichte, leichte Verzögerungen bei den Anzeichen für die weibliche sexuelle Reifung (Vaginaöffnung und vermehrte Inzidenz vorstehender terminaler Endknospen in der Milchdrüse) und leichte Hypertrophie des Oberflächenepithels des Uterus beobachtet. Alle diese Wirkungen waren nach einem behandlungsfreien Zeitraum reversibel und der Pharmakologie zuzuschreiben. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen wurden jedoch keine Behandlungseffekte auf das männliche Reproduktionsgewebe beobachtet.
• -In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥ 0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥ 0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥ 0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥ 0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
• -In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden. Die meisten der Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden nach 8 Wochen bei ≥0.062 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.8 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Leberzellnekrose und erhöhte Transaminasenwerte festgestellt.
• -Bei Mäusen wurden bei ≥0.25 mg/kg/Tag Trametinib (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 3 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) über bis zu drei Wochen nach 3 Wochen eine verminderte Herzfrequenz, ein vermindertes Herzgewicht und eine reduzierte linksventrikuläre Funktion ohne kardiale histopathologische Anzeichen festgestellt. Bei Ratten wurden bei Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 12 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Myokardkalzifizierung und nekrose, einhergehend mit erhöhten Serumphosphatkonzentrationen, beobachtet. Bei jungen Ratten wurden bei 0.35 mg/kg/Tag (ca. das 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.
• +In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden. Die meisten der Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden nach 8 Wochen bei ≥0.062 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.8 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Leberzellnekrose und erhöhte Transaminasenwerte festgestellt.
• +Bei Mäusen wurden bei ≥0.25 mg/kg/Tag Trametinib (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 3 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) über bis zu drei Wochen nach 3 Wochen eine verminderte Herzfrequenz, ein vermindertes Herzgewicht und eine reduzierte linksventrikuläre Funktion ohne kardiale histopathologische Anzeichen festgestellt. Bei Ratten wurden bei Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 12 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Myokardkalzifizierung und nekrose, einhergehend mit erhöhten Serumphosphatkonzentrationen, beobachtet. Bei jungen Ratten wurden bei 0.35 mg/kg/Tag (ca. das 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.
• -Trametinib war in einem in-vitro-Neutralrotaufnahme (Neutral Red Uptake, NRU)-Assay der Mäusefibroblasten 3T3 bei signifikant höheren Konzentrationen als den klinischen Expositionen (IC50 bei 2.92 µg/ml, ≥130-Faches der klinischen Exposition, basierend auf Cmax) phototoxisch, was darauf hinweist, dass ein geringes Phototoxizitätsrisiko für Patienten besteht, die Trametinib anwenden.
• +Trametinib war in einem in-vitro-Neutralrotaufnahme (Neutral Red Uptake, NRU)-Assay der Mäusefibroblasten 3T3 bei signifikant höheren Konzentrationen als den klinischen Expositionen (IC50 bei 2.92 µg/ml, ≥130-Faches der klinischen Exposition, basierend auf Cmax) phototoxisch, was darauf hinweist, dass ein geringes Phototoxizitätsrisiko für Patienten besteht, die Trametinib anwenden.
• -Nach dem Öffnen kann die Flasche 30 Tage lang bei unter 30°C gelagert werden.
• +Nach dem Öffnen kann die Flasche 30 Tage lang bei unter 30°C gelagert werden.
• -Mekinist 0.5 mg: Packungen zu 7 und 30 Filmtabletten (A)
• -Mekinist 2 mg: Packungen zu 7 und 30 Filmtabletten (A)
• +Mekinist 0.5 mg: Packungen zu 7 und 30 Filmtabletten (A)
• +Mekinist 2 mg: Packungen zu 7 und 30 Filmtabletten (A)
• -GEBRAUCHSANWEISUNG MEKINIST 4.7 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum
• -Einnehmen Trametinib Zum Einnehmen
• +GEBRAUCHSANWEISUNG MEKINIST 4.7 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Trametinib Zum Einnehmen
• --Bitte lesen Sie diese Gebrauchsanweisung sorgfältig durch, bevor Sie mit der
• -Anwendung von Mekinist beginnen. -Bitten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin,
• -Ihnen zu zeigen, wie Sie Mekinist richtig einnehmen. Nehmen Sie Mekinist
• -immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. -Wenn Sie
• -Fragen zur Zubereitung oder Einnahme von Mekinist haben, wenden Sie sich an
• -Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. -Sie erhalten eine Mekinist-Flasche mit Pulver
• -(damit Sie die Lösung selbst zubereiten können) ODER als gebrauchsfertige
• -Lösung. Prüfen Sie, ob Sie ein Pulver oder eine Lösung erhalten haben.
• -Befolgen Sie dann die entsprechenden nachstehenden Anweisungen. -Die
• -zubereitete Lösung muss innerhalb von 35 Tagen verwendet werden. -Entsorgen
• -Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren
• -Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn
• -Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
• -REINIGUNG VON VERSCHÜTTETEN FLÜSSIGKEITEN
• -Wenn Mekinist auf die Haut gelangt, waschen Sie den Bereich gut mit Wasser
• -und Seife ab. Wenn Mekinist in die Augen gelangt, spülen Sie Ihre Augen mit
• -Wasser aus. Befolgen Sie diese Schritte, wenn Sie Mekinist Lösung zum
• -Einnehmen verschütten: -Ziehen Sie Plastikhandschuhe an. -Saugen Sie die
• -Lösung mit einem saugfähigen Material, wie z.B. Papiertüchern, vollständig
• -auf. -Geben Sie das saugfähige Material in einen verschliessbaren
• -Plastikbeutel. -Wischen Sie alle Oberflächen, die mit der Lösung in Berührung
• -gekommen sind, mit einem Alkoholtupfer ab. -Geben Sie den Beutel, die
• -Handschuhe und die Tücher in einen zweiten Plastikbeutel und verschliessen
• -Sie ihn. -Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall.
• -Fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu
• -entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz
• -der Umwelt bei.
• -Pulver für die Zubereitung Wenn Sie Mekinist als Pulver erhalten, sollte die
• -Packung Folgendes enthalten: 1.1 Flasche mit Schutzkappe mit Pulver 2.1
• -Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.1 Flaschenadapter (an
• -der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befestigt)
• -Gebrauchsanweisung und Packungsbeilage (nicht abgebildet).
• -Übersicht über wiederverwendbare Applikationsspritzen für Zubereitungen zum
• -Einnehmen: Setzen Sie den Flaschenadapter noch nicht ein. Lesen Sie die
• -wichtigen Informationen über Mekinist oben und gehen Sie dann zu den
• -Anweisungen für die Zubereitung in Abschnitt A weiter.
• +-Bitte lesen Sie diese Gebrauchsanweisung sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung von Mekinist beginnen. -Bitten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, Ihnen zu zeigen, wie Sie Mekinist richtig einnehmen. Nehmen Sie Mekinist immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. -Wenn Sie Fragen zur Zubereitung oder Einnahme von Mekinist haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. -Sie erhalten eine Mekinist-Flasche mit Pulver (damit Sie die Lösung selbst zubereiten können) ODER als gebrauchsfertige Lösung. Prüfen Sie, ob Sie ein Pulver oder eine Lösung erhalten haben. Befolgen Sie dann die entsprechenden nachstehenden Anweisungen. -Die zubereitete Lösung muss innerhalb von 35 Tagen verwendet werden. -Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. REINIGUNG VON VERSCHÜTTETEN FLÜSSIGKEITEN
• +Wenn Mekinist auf die Haut gelangt, waschen Sie den Bereich gut mit Wasser und Seife ab. Wenn Mekinist in die Augen gelangt, spülen Sie Ihre Augen mit Wasser aus. Befolgen Sie diese Schritte, wenn Sie Mekinist Lösung zum Einnehmen verschütten: -Ziehen Sie Plastikhandschuhe an. -Saugen Sie die Lösung mit einem saugfähigen Material, wie z.B. Papiertüchern, vollständig auf. -Geben Sie das saugfähige Material in einen verschliessbaren Plastikbeutel. -Wischen Sie alle Oberflächen, die mit der Lösung in Berührung gekommen sind, mit einem Alkoholtupfer ab. -Geben Sie den Beutel, die Handschuhe und die Tücher in einen zweiten Plastikbeutel und verschliessen Sie ihn. -Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
• +Pulver für die Zubereitung Wenn Sie Mekinist als Pulver erhalten, sollte die Packung Folgendes enthalten: 1.1 Flasche mit Schutzkappe mit Pulver 2.1 Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.1 Flaschenadapter (an der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befestigt) Gebrauchsanweisung und Packungsbeilage (nicht abgebildet). (image)
• +Übersicht über wiederverwendbare Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen: (image) Setzen Sie den Flaschenadapter noch nicht ein. Lesen Sie die wichtigen Informationen über Mekinist oben und gehen Sie dann zu den Anweisungen für die Zubereitung in Abschnitt A weiter.
• -Gebrauchsfertige Lösung Wenn Sie MEKINIST als gebrauchsfertige Lösung
• -erhalten, sollte die Packung Folgendes enthalten: 1.1 Flasche mit Schutzkappe
• -mit gebrauchsfertiger Lösung 2.1 Applikationsspritze für Zubereitungen zum
• -Einnehmen 3.1 Flaschenadapter (bereits eingesetzt)
• -Übersicht über wiederverwendbare Applikationsspritzen für Zubereitungen zum
• -Einnehmen: Entfernen Sie den Adapter nicht von der Flasche. Lesen Sie die
• -wichtigen Informationen über Mekinist oben und gehen Sie dann zu den
• -Anweisungen zur Verabreichung in Abschnitt B.
• +Gebrauchsfertige Lösung Wenn Sie MEKINIST als gebrauchsfertige Lösung erhalten, sollte die Packung Folgendes enthalten: 1.1 Flasche mit Schutzkappe mit gebrauchsfertiger Lösung 2.1 Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.1 Flaschenadapter (bereits eingesetzt) (image)
• +Übersicht über wiederverwendbare Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen: (image) Entfernen Sie den Adapter nicht von der Flasche. Lesen Sie die wichtigen Informationen über Mekinist oben und gehen Sie dann zu den Anweisungen zur Verabreichung in Abschnitt B.
• -Befolgen Sie die Anweisungen in Abschnitt A zur Zubereitung, wenn Sie
• -Mekinist als Pulver erhalten haben. Im Falle eines Verschüttens oder eines
• -Kontakts von Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die
• -Informationen im Abschnitt "Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten" .
• -Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie Mekinist zubereiten. Um
• -Mekinist zuzubereiten, benötigen Sie: 1.Flasche mit Pulver und Schutzkappe
• -2.Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.Adapter (an der
• -Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befestigt) Sie benötigen
• -ausserdem stilles Trinkwasser in Flaschen (nicht enthalten). Wenden Sie sich
• -an Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn das unter Punkt 1, 2 oder 3
• -genannte Material in Ihrer Packung fehlt.
• -1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung
• -befindet. -Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Schritt 2
• -unten fort. -Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, fahren Sie mit
• -Abschnitt B Schritt 2 fort. -Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet,
• -geben Sie kein weiteres Wasser in die Flasche.
• -2. Schütteln Sie die Flasche nicht. Klopfen Sie fest auf die Seiten der
• -Flasche, um das Pulver zu lösen.
• -3. Entfernen Sie die kindersichere Schutzkappe, indem Sie sie herunterdrücken
• -und gegen den Uhrzeigersinn drehen.
• -4. Nehmen Sie den Adapter von der Spritze ab.
• -5. Füllen Sie ein Trinkglas mit stillem Trinkwasser.* -Füllen Sie mit der
• -Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen Wasser in die Flasche bis
• -zum blauen Pfeil auf dem Flaschenetikett. Dies entspricht einer Zugabe von 90
• -mL Wasser. Hinweis: Wenn sich Schaum bildet, füllen Sie bis zur Oberkante des
• -Wassers auf, nicht bis zur Oberkante des Schaums. *Bei Zubereitung in der
• -Apotheke kann auch steriles oder gereinigtes Wasser verwendet werden.
• -6. Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum
• -Verschliessen im Uhrzeigersinn. Vergewissern Sie sich, dass die Schutzkappe
• -sicher auf der Flasche aufsitzt, bevor Sie mit dem nächsten Schritt
• -fortfahren.
• -7. Drehen Sie die Flasche wiederholt auf den Kopf und dann wieder in eine
• -aufrechte Position, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Sie können
• -die Flasche auch leicht schütteln. Hinweis: Das vollständige Auflösen des
• -Pulvers kann 5 oder mehr Minuten dauern.
• -8. Stellen Sie die Flasche für mindestens 5 Minuten aufrecht auf eine flache
• -Oberfläche. -Warten Sie, bis kein Schaum mehr zu sehen ist, bevor Sie mit dem
• -nächsten Schritt fortfahren.
• -9. Nachdem sich das Pulver vollständig aufgelöst hat, befindet sich das
• -Wasser in der Flasche möglicherweise unterhalb des blauen Pfeils.* -Nehmen
• -Sie bei Bedarf die Schutzkappe ab und füllen Sie klares Wasser bis zum blauen
• -Pfeil nach. Hinweis: Sie haben jetzt insgesamt 90 ml Wasser hinzugefügt.
• -10. Stellen Sie die Flasche auf den Tisch und halten Sie sie fest. Stecken
• -Sie mit der anderen Hand den Adapter mit dem Daumen oder der Handfläche in
• -die Flasche. -Der Adapter muss bündig mit der Flasche abschliessen, es dürfen
• -keine Rillen zu sehen sein. Drücken Sie kräftig, bis er vollständig
• -eingeführt ist. Hinweis: Das Einsetzen des Adapters kann einen hohen
• -Kraftaufwand erfordern.
• -11. Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum
• -Verschliessen im Uhrzeigersinn. -Vergewissern Sie sich, dass die Schutzkappe
• -sicher befestigt ist. Hinweis: Wenn die Schutzkappe nicht fest sitzt,
• -überprüfen Sie, ob der Adapter vollständig eingesetzt ist.
• -12. Schreiben Sie das Verfalldatum auf den Umkarton. Das Verfalldatum beträgt
• -35 Tage nach Herstellung der Lösung. -Wenn nach 35 Tagen noch Lösung übrig
• -ist, fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie Sie diese
• -entsorgen können und nehmen Sie eine neue Flasche Mekinist zur Hand.
• -Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Hinweis:
• -Füllen Sie nach Abschluss der Zubereitungsschritte kein weiteres Wasser mehr
• -in diese Flasche.
• -13. Um die Lösung zu verabreichen, folgen Sie den Anweisungen in Abschnitt B.
• -Um die Lösung über eine Ernährungssonde zu verabreichen, gehen Sie zu
• -Abschnitt C.
• +Befolgen Sie die Anweisungen in Abschnitt A zur Zubereitung, wenn Sie Mekinist als Pulver erhalten haben. Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen im Abschnitt "Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten" . Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie Mekinist zubereiten. Um Mekinist zuzubereiten, benötigen Sie: 1.Flasche mit Pulver und Schutzkappe 2.Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.Adapter (an der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befestigt) Sie benötigen ausserdem stilles Trinkwasser in Flaschen (nicht enthalten). Wenden Sie sich an Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn das unter Punkt 1, 2 oder 3 genannte Material in Ihrer Packung fehlt. (image)
• +1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung befindet. -Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Schritt 2 unten fort. -Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, fahren Sie mit Abschnitt B Schritt 2 fort. -Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, geben Sie kein weiteres Wasser in die Flasche. (image)
• +2. Schütteln Sie die Flasche nicht. Klopfen Sie fest auf die Seiten der Flasche, um das Pulver zu lösen. (image)
• +3. Entfernen Sie die kindersichere Schutzkappe, indem Sie sie herunterdrücken und gegen den Uhrzeigersinn drehen. (image)
• +4. Nehmen Sie den Adapter von der Spritze ab. (image)
• +5. Füllen Sie ein Trinkglas mit stillem Trinkwasser.* -Füllen Sie mit der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen Wasser in die Flasche bis zum blauen Pfeil auf dem Flaschenetikett. Dies entspricht einer Zugabe von 90 mL Wasser. Hinweis: Wenn sich Schaum bildet, füllen Sie bis zur Oberkante des Wassers auf, nicht bis zur Oberkante des Schaums. *Bei Zubereitung in der Apotheke kann auch steriles oder gereinigtes Wasser verwendet werden. (image)
• +6. Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum Verschliessen im Uhrzeigersinn. Vergewissern Sie sich, dass die Schutzkappe sicher auf der Flasche aufsitzt, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren. (image)
• +7. Drehen Sie die Flasche wiederholt auf den Kopf und dann wieder in eine aufrechte Position, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Sie können die Flasche auch leicht schütteln. Hinweis: Das vollständige Auflösen des Pulvers kann 5 oder mehr Minuten dauern. (image)
• +8. Stellen Sie die Flasche für mindestens 5 Minuten aufrecht auf eine flache Oberfläche. -Warten Sie, bis kein Schaum mehr zu sehen ist, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren. (image)
• +9. Nachdem sich das Pulver vollständig aufgelöst hat, befindet sich das Wasser in der Flasche möglicherweise unterhalb des blauen Pfeils.* -Nehmen Sie bei Bedarf die Schutzkappe ab und füllen Sie klares Wasser bis zum blauen Pfeil nach. Hinweis: Sie haben jetzt insgesamt 90 ml Wasser hinzugefügt. (image)
• +10. Stellen Sie die Flasche auf den Tisch und halten Sie sie fest. Stecken Sie mit der anderen Hand den Adapter mit dem Daumen oder der Handfläche in die Flasche. -Der Adapter muss bündig mit der Flasche abschliessen, es dürfen keine Rillen zu sehen sein. Drücken Sie kräftig, bis er vollständig eingeführt ist. Hinweis: Das Einsetzen des Adapters kann einen hohen Kraftaufwand erfordern. (image) (image)
• +11. Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum Verschliessen im Uhrzeigersinn. -Vergewissern Sie sich, dass die Schutzkappe sicher befestigt ist. Hinweis: Wenn die Schutzkappe nicht fest sitzt, überprüfen Sie, ob der Adapter vollständig eingesetzt ist. (image)
• +12. Schreiben Sie das Verfalldatum auf den Umkarton. Das Verfalldatum beträgt 35 Tage nach Herstellung der Lösung. -Wenn nach 35 Tagen noch Lösung übrig ist, fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie Sie diese entsorgen können und nehmen Sie eine neue Flasche Mekinist zur Hand. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Hinweis: Füllen Sie nach Abschluss der Zubereitungsschritte kein weiteres Wasser mehr in diese Flasche. (image)
• +13. Um die Lösung zu verabreichen, folgen Sie den Anweisungen in Abschnitt B. Um die Lösung über eine Ernährungssonde zu verabreichen, gehen Sie zu Abschnitt C.
• -Zur Verabreichung von Mekinist als gebrauchsfertige Lösung benötigen Sie:
• -1.Lösung in der Flasche 2.Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen
• -3.Adapter (bereits im Flaschenhals eingesetzt) Wenden Sie sich an Ihren
• -Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn Ihnen eines oder mehrere dieser
• -Hilfsmittel fehlen. Verabreichen Sie Mekinist nicht, wenn mehr als 35 Tage
• -seit dem Datum vergangen sind, das auf dem Umkarton hinter "Lösung zubereitet
• -am" steht. Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von
• -Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen
• -im Abschnitt "Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten" . Waschen und
• -trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie Mekinest verabreichen.
• -1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung
• -befindet. -Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Abschnitt
• -A Schritt 1 fort. -Wenn sich in der Flasche Lösung befindet, fahren Sie mit
• -Schritt 2 unten fort. -Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, geben
• -Sie kein weiteres Wasser in die Flasche
• -2. Überprüfen Sie das Datum der Rekonstitution (Zubereitung) der Lösung auf
• -dem Flaschenkarton. Verabreichen Sie Mekinist nicht, wenn das Verfalldatum
• -überschritten ist oder kein Datum angegeben ist. Hinweis: Das aufgedruckte
• -Verfalldatum auf der rechten Seite des Flaschenetiketts gilt NICHT für die
• -Lösung. Dieses aufgedruckte Verfalldatum gilt nur für das Pulver.
• -3. Schwenken Sie die Flasche vorsichtig 30 Sekunden lang, um die Lösung zu
• -mischen. -Wenn Schaum entsteht, lassen Sie die Flasche stehen, bis kein
• -Schaum mehr zu sehen ist.
• --Entfernen Sie die kindersichere Schutzkappe, indem Sie die Schutzkappe
• -herunterdrücken und gegen den Uhrzeigersinn drehen.
• --Prüfen Sie, ob bereits ein Flaschenadapter in den Flaschenhals eingesetzt
• -ist. Wenn er nicht eingesetzt ist, nehmen Sie den Adapter von der Spritze ab
• -und setzen Sie ihn ein. Für die weitere Anleitung siehe Schritt 4 und Schritt
• -10 in Abschnitt A. Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie
• -unsicher sind oder der Adapter fehlt.
• --Drücken Sie den Kolben bis zum Anschlag in die Applikationsspritze für
• -Zubereitungen zum Einnehmen, um die gesamte Luft darin zu entfernen.
• -4. Stellen Sie die Flasche auf eine flache Oberfläche und halten Sie sie
• -aufrecht. -Stecken Sie die Spitze der Applikationsspritze für Zubereitungen
• -zum Einnehmen in die Öffnung des Flaschenadapters. -Vergewissern Sie sich,
• -dass die Applikationsspritze sicher befestigt ist. WICHTIGER HINWEIS:
• -Aufgrund des Luftdrucks bewegt sich der Kolben möglicherweise, wenn Sie Ihre
• -Dosis in Schritt 7 abmessen. Halten Sie den Kolben fest, damit er sich nicht
• -bewegt.
• -5. Drehen Sie die Flasche vorsichtig auf den Kopf und ziehen Sie am Kolben,
• -um Ihre Dosis abzumessen. Mit der Spitze nach oben muss die Oberseite des
• -schwarzen Stopfens mit Ihrer verschriebenen Dosis übereinstimmen. -Wenn
• -grosse Luftblasen in der Spritze erscheinen, drücken Sie das Arzneimittel
• -zurück in die Flasche und ziehen Sie Ihre Dosis erneut auf. Machen Sie das so
• -lange, bis keine Luftblasen mehr zu sehen sind. Falls noch kleine Luftblasen
• -zu sehen sind, ist das in Ordnung.
• -6. Halten Sie den Kolben weiterhin fest, drehen Sie die Flasche wieder um und
• -stellen Sie sie auf eine flache Oberfläche. Während Sie den Kolben noch
• -festhalten, ziehen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum
• -Einnehmen vorsichtig nach oben aus der Flasche.
• -7. Vergewissern Sie sich, dass die Oberseite des schwarzen Stopfens auf die
• -vorgeschriebene Dosis eingestellt ist. Wenn nicht, wiederholen Sie die
• -Schritte 5-6. -Wird das Arzneimittel direkt über den Mund eingenommen (durch
• -Schlucken), fahren Sie mit Schritt 8 fort. -Wird das Arzneimittel über eine
• -Ernährungssonde verabreicht, gehen Sie zu Abschnitt C weiter.
• -8. WICHTIGER HINWEIS: Achten Sie bei der Verabreichung an ein Kind darauf,
• -dass es aufrecht sitzt. -Platzieren Sie das Ende der Applikationsspritze so
• -im Mund, dass die Spitze die Innenseite einer der Wangen berührt. -Drücken
• -Sie den Kolben langsam ganz nach unten, um die volle Dosis Mekinist zu
• -verabreichen. ACHTUNG: Wenn Sie Mekinist in den Rachen verabreichen oder den
• -Kolben zu schnell drücken, kann es zum Ersticken kommen.
• -9. Stellen Sie sicher, dass sich keine Lösung mehr in der Spritze befindet.
• --Wenn sich noch Lösung in der Spritze befindet, verabreichen Sie diese.
• -Hinweis: Wenn Ihre Dosis grösser ist als das Fassungsvermögen der Spritze,
• -wiederholen Sie die Verabreichung, bis das gesamte Volumen abgegeben wurde.
• -10.Entfernen Sie den Adapter nicht. -Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf
• -die Flasche und drehen Sie sie zum Verschliessen im Uhrzeigersinn.
• --Vergewissern Sie sich, dass der Verschluss fest auf der Flasche sitzt.
• -11.Anweisungen zur Reinigung und Lagerung finden Sie in Abschnitt D.
• +Zur Verabreichung von Mekinist als gebrauchsfertige Lösung benötigen Sie: 1.Lösung in der Flasche 2.Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen 3.Adapter (bereits im Flaschenhals eingesetzt) Wenden Sie sich an Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn Ihnen eines oder mehrere dieser Hilfsmittel fehlen. Verabreichen Sie Mekinist nicht, wenn mehr als 35 Tage seit dem Datum vergangen sind, das auf dem Umkarton hinter "Lösung zubereitet am" steht. Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen im Abschnitt "Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten" . Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie Mekinest verabreichen. (image)
• +1. Prüfen Sie, ob sich in der Flasche Pulver oder eine flüssige Lösung befindet. -Wenn sich in der Flasche Pulver befindet, fahren Sie mit Abschnitt A Schritt 1 fort. -Wenn sich in der Flasche Lösung befindet, fahren Sie mit Schritt 2 unten fort. -Wenn sich in der Flasche eine Lösung befindet, geben Sie kein weiteres Wasser in die Flasche (image)
• +2. Überprüfen Sie das Datum der Rekonstitution (Zubereitung) der Lösung auf dem Flaschenkarton. Verabreichen Sie Mekinist nicht, wenn das Verfalldatum überschritten ist oder kein Datum angegeben ist. Hinweis: Das aufgedruckte Verfalldatum auf der rechten Seite des Flaschenetiketts gilt NICHT für die Lösung. Dieses aufgedruckte Verfalldatum gilt nur für das Pulver. (image)
• +3. Schwenken Sie die Flasche vorsichtig 30 Sekunden lang, um die Lösung zu mischen. -Wenn Schaum entsteht, lassen Sie die Flasche stehen, bis kein Schaum mehr zu sehen ist. (image)
• +-Entfernen Sie die kindersichere Schutzkappe, indem Sie die Schutzkappe herunterdrücken und gegen den Uhrzeigersinn drehen. (image)
• +-Prüfen Sie, ob bereits ein Flaschenadapter in den Flaschenhals eingesetzt ist. Wenn er nicht eingesetzt ist, nehmen Sie den Adapter von der Spritze ab und setzen Sie ihn ein. Für die weitere Anleitung siehe Schritt 4 und Schritt 10 in Abschnitt A. Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie unsicher sind oder der Adapter fehlt. (image)
• +-Drücken Sie den Kolben bis zum Anschlag in die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, um die gesamte Luft darin zu entfernen. (image)
• +4. Stellen Sie die Flasche auf eine flache Oberfläche und halten Sie sie aufrecht. -Stecken Sie die Spitze der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen in die Öffnung des Flaschenadapters. -Vergewissern Sie sich, dass die Applikationsspritze sicher befestigt ist. WICHTIGER HINWEIS: Aufgrund des Luftdrucks bewegt sich der Kolben möglicherweise, wenn Sie Ihre Dosis in Schritt 7 abmessen. Halten Sie den Kolben fest, damit er sich nicht bewegt. (image)
• +5. Drehen Sie die Flasche vorsichtig auf den Kopf und ziehen Sie am Kolben, um Ihre Dosis abzumessen. Mit der Spitze nach oben muss die Oberseite des schwarzen Stopfens mit Ihrer verschriebenen Dosis übereinstimmen. -Wenn grosse Luftblasen in der Spritze erscheinen, drücken Sie das Arzneimittel zurück in die Flasche und ziehen Sie Ihre Dosis erneut auf. Machen Sie das so lange, bis keine Luftblasen mehr zu sehen sind. Falls noch kleine Luftblasen zu sehen sind, ist das in Ordnung. (image) (image)
• +6. Halten Sie den Kolben weiterhin fest, drehen Sie die Flasche wieder um und stellen Sie sie auf eine flache Oberfläche. Während Sie den Kolben noch festhalten, ziehen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen vorsichtig nach oben aus der Flasche. (image)
• +7. Vergewissern Sie sich, dass die Oberseite des schwarzen Stopfens auf die vorgeschriebene Dosis eingestellt ist. Wenn nicht, wiederholen Sie die Schritte 5-6. -Wird das Arzneimittel direkt über den Mund eingenommen (durch Schlucken), fahren Sie mit Schritt 8 fort. -Wird das Arzneimittel über eine Ernährungssonde verabreicht, gehen Sie zu Abschnitt C weiter. (image)
• +8. WICHTIGER HINWEIS: Achten Sie bei der Verabreichung an ein Kind darauf, dass es aufrecht sitzt. -Platzieren Sie das Ende der Applikationsspritze so im Mund, dass die Spitze die Innenseite einer der Wangen berührt. -Drücken Sie den Kolben langsam ganz nach unten, um die volle Dosis Mekinist zu verabreichen. ACHTUNG: Wenn Sie Mekinist in den Rachen verabreichen oder den Kolben zu schnell drücken, kann es zum Ersticken kommen. (image)
• +9. Stellen Sie sicher, dass sich keine Lösung mehr in der Spritze befindet. -Wenn sich noch Lösung in der Spritze befindet, verabreichen Sie diese. Hinweis: Wenn Ihre Dosis grösser ist als das Fassungsvermögen der Spritze, wiederholen Sie die Verabreichung, bis das gesamte Volumen abgegeben wurde. (image)
• +10.Entfernen Sie den Adapter nicht. -Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie zum Verschliessen im Uhrzeigersinn. -Vergewissern Sie sich, dass der Verschluss fest auf der Flasche sitzt. (image)
• +11.Anweisungen zur Reinigung und Lagerung finden Sie in Abschnitt D.
• -Bitte befolgen Sie diesen Abschnitt nur, wenn Sie Mekinist über eine
• -Ernährungssonde verabreichen wollen. Zur Verabreichung über eine
• -Ernährungssonde lesen Sie bitte die folgenden Informationen und fahren Sie
• -dann mit Schritt 1 fort. -Die Lösung ist für die Verabreichung über eine
• -Ernährungssonde geeignet. -Verwenden Sie eine nasogastrische (NG) oder
• -gastrische (G) Ernährungssonde mit einer Mindestgrösse von 4 Ch. -Verwenden
• -Sie zur Verabreichung von Mekinist immer die in dieser Packung enthaltene
• -20-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen. -Möglicherweise
• -benötigen Sie einen ENFIT-Adapter (nicht in der Packung enthalten), um die
• -20-ml-Applikationsspritze an die Ernährungssonde anzuschliessen.
• -1.Spülen Sie die Ernährungssonde gemäss den Anweisungen des Herstellers
• -unmittelbar vor der Verabreichung von Mekinist.
• -2.Führen Sie die Schritte 1-7 in Abschnitt B aus und gehen Sie dann zu
• -Schritt 3 in diesem Abschnitt über.
• -3.Schliessen Sie die 20-ml-Spritze mit Mekinist an die Ernährungssonde an.
• -Möglicherweise benötigen Sie einen ENFIT-Adapter, um die Spritze mit der
• -Sonde zu verbinden.
• -4.Üben Sie gleichmässigen Druck aus, um die Lösung in die Ernährungssonde zu
• -geben.
• -5.Stellen Sie sicher, dass sich kein Mekinist mehr in der Spritze befindet.
• -Wenn sich noch Lösung in der Spritze befindet, verabreichen Sie diese.
• +Bitte befolgen Sie diesen Abschnitt nur, wenn Sie Mekinist über eine Ernährungssonde verabreichen wollen. Zur Verabreichung über eine Ernährungssonde lesen Sie bitte die folgenden Informationen und fahren Sie dann mit Schritt 1 fort. -Die Lösung ist für die Verabreichung über eine Ernährungssonde geeignet. -Verwenden Sie eine nasogastrische (NG) oder gastrische (G) Ernährungssonde mit einer Mindestgrösse von 4 Ch. -Verwenden Sie zur Verabreichung von Mekinist immer die in dieser Packung enthaltene 20-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen. -Möglicherweise benötigen Sie einen ENFIT-Adapter (nicht in der Packung enthalten), um die 20-ml-Applikationsspritze an die Ernährungssonde anzuschliessen.
• +1.Spülen Sie die Ernährungssonde gemäss den Anweisungen des Herstellers unmittelbar vor der Verabreichung von Mekinist.
• +2.Führen Sie die Schritte 1-7 in Abschnitt B aus und gehen Sie dann zu Schritt 3 in diesem Abschnitt über.
• +3.Schliessen Sie die 20-ml-Spritze mit Mekinist an die Ernährungssonde an. Möglicherweise benötigen Sie einen ENFIT-Adapter, um die Spritze mit der Sonde zu verbinden.
• +4.Üben Sie gleichmässigen Druck aus, um die Lösung in die Ernährungssonde zu geben.
• +5.Stellen Sie sicher, dass sich kein Mekinist mehr in der Spritze befindet. Wenn sich noch Lösung in der Spritze befindet, verabreichen Sie diese.
• -Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von Mekinist-Lösung mit der
• -Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen im Abschnitt "Reinigung
• -von verschütteten Flüssigkeiten" . Bewahren Sie Ihre Applikationsspritze für
• -Zubereitungen zum Einnehmen getrennt von Ihren Küchenutensilien auf.
• -1. Füllen Sie ein Glas mit warmem Seifenwasser.
• -2. Legen Sie die Applikationsspritze in das Glas mit dem warmen Wasser.
• -Ziehen Sie vier- bis fünfmal Wasser in die Applikationsspritze hinein und
• -wieder heraus.
• -3. Entfernen Sie den Kolben aus dem Spritzenzylinder.
• -4. Spülen Sie das Glas, den Kolben und den Spritzenzylinder unter warmem
• -Leitungswasser ab.
• -5. Lassen Sie den Kolben und den Spritzenzylinder vor dem nächsten Gebrauch
• -auf einer trockenen Oberfläche an der Luft trocknen. Bewahren Sie die Spritze
• -immer ausserhalb der Reichweite von Kindern auf. Hinweis: Verwenden Sie eine
• -neue Applikationsspritze für jede neue Flasche Mekinist.
• +Im Falle eines Verschüttens oder eines Kontakts von Mekinist-Lösung mit der Haut oder den Augen, befolgen Sie die Informationen im Abschnitt "Reinigung von verschütteten Flüssigkeiten" . Bewahren Sie Ihre Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen getrennt von Ihren Küchenutensilien auf.
• +1. Füllen Sie ein Glas mit warmem Seifenwasser. (image)
• +2. Legen Sie die Applikationsspritze in das Glas mit dem warmen Wasser. Ziehen Sie vier- bis fünfmal Wasser in die Applikationsspritze hinein und wieder heraus. (image)
• +3. Entfernen Sie den Kolben aus dem Spritzenzylinder. (image)
• +4. Spülen Sie das Glas, den Kolben und den Spritzenzylinder unter warmem Leitungswasser ab. (image)
• +5. Lassen Sie den Kolben und den Spritzenzylinder vor dem nächsten Gebrauch auf einer trockenen Oberfläche an der Luft trocknen. Bewahren Sie die Spritze immer ausserhalb der Reichweite von Kindern auf. Hinweis: Verwenden Sie eine neue Applikationsspritze für jede neue Flasche Mekinist. (image)
• -Lagerung des Pulvers für die Herstellung der Lösung Mekinist Pulver
• -ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. Bis zur
• -Rekonstitution im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C aufbewahren. In der
• -Originalverpackung aufrecht aufbewahren, um das Pulver vor Licht und
• -Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Pulver
• -nicht mehr verwenden, nachdem das auf der rechten Seite des Etiketts
• -aufgedruckte Verfalldatum abgelaufen ist.
• -Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lösung Mekinist Lösung ausserhalb der
• -Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. Die Flasche mit der Lösung ist
• -im Umkarton unter 25°C zu lagern. Die Flasche nicht einfrieren. Die Lösung
• -aufrecht, in der mitgelieferten Schachtel, vor direktem Licht geschützt und
• -mit fest verschlossener Schutzkappe aufbewahren. Die Lösung nicht mehr
• -verwenden, wenn mehr als 35 Tage nach dem Datum auf der Packung unter "Lösung
• -hergestellt am" vergangen sind.
• -Aufbewahrung von Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen -Die
• -Applikationsspritzen ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern
• -aufbewahren. -Die Applikationsspritze in der mitgelieferten Schachtel
• -zusammen mit Ihrem Pulver/ihrer Lösung aufbewahren.
• +Lagerung des Pulvers für die Herstellung der Lösung Mekinist Pulver ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. Bis zur Rekonstitution im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C aufbewahren. In der Originalverpackung aufrecht aufbewahren, um das Pulver vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Pulver nicht mehr verwenden, nachdem das auf der rechten Seite des Etiketts aufgedruckte Verfalldatum abgelaufen ist. (image)
• +Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lösung Mekinist Lösung ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. Die Flasche mit der Lösung ist im Umkarton unter 25°C zu lagern. Die Flasche nicht einfrieren. Die Lösung aufrecht, in der mitgelieferten Schachtel, vor direktem Licht geschützt und mit fest verschlossener Schutzkappe aufbewahren. Die Lösung nicht mehr verwenden, wenn mehr als 35 Tage nach dem Datum auf der Packung unter "Lösung hergestellt am" vergangen sind. (image)
• +Aufbewahrung von Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen -Die Applikationsspritzen ausserhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. -Die Applikationsspritze in der mitgelieferten Schachtel zusammen mit Ihrem Pulver/ihrer Lösung aufbewahren. (image)
• --Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie abgelaufene oder nicht mehr benötigte
• -Arzneimittel entsorgen können. -Verwenden Sie für jede neue Flasche Mekinist
• -eine neue Spritze. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie die nicht mehr
• -benötigten Spritzen entsorgen können. -Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im
• -Abwasser oder Haushaltsabfall. -Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
• +-Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie abgelaufene oder nicht mehr benötigte Arzneimittel entsorgen können. -Verwenden Sie für jede neue Flasche Mekinist eine neue Spritze. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie die nicht mehr benötigten Spritzen entsorgen können. -Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. -Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
• -