• -Mannitol, Crospovidon, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht 0,1 mg Natrium), Hypromellose, Polysorbat 80, Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Überzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol.
• +Mannitol, Crospovidon, Carboxymethylstärke-Natrium(Typ A) (entspricht 0,1 mg Natrium), Hypromellose, Polysorbat80, Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.Überzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 25 mg.
• -Die empfohlene Dosierung von Exemestan Devatis beträgt 1 Filmtablette à 25 mg 1x täglich.
• +Die empfohlene Dosierung von Exemestan Devatis beträgt 1 Filmtablette à 25 mg 1x täglich.
• -Bei mässiger bis schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CLKR] 10-30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• +Bei mässiger bis schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CLKR] 10-30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• -·Frauen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe;
• -·Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus;
• -·schwangeren oder stillenden Frauen.
• +-Frauen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe;
• +-Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus;
• +schwangeren oder stillenden Frauen.
• -Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• -Exemestan verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung, daher kann eine Reduktion der Knochendichte erwartet werden. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Exemestan zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte (BMD, Bone mineral density) mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor. 
• +Exemestan verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung, daher kann eine Reduktion der Knochendichte erwartet werden. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Exemestan zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte (BMD, Bonemineraldensity) mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -Eine routinemässige Bestimmung der Spiegel von 25-Hydroxy-Vitamin-D sollte wegen der hohen Verbreitung von schweren Mangelerscheinungen bei Frauen mit einem frühen Mammakarzinom (EBC, early breast cancer) vor dem Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer in Erwägung gezogen werden. Frauen mit einem Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Supplementierung erhalten.
• +Eine routinemässige Bestimmung der Spiegel von 25-Hydroxy-Vitamin-D sollte wegen der hohen Verbreitung von schweren Mangelerscheinungen bei Frauen mit einem frühen Mammakarzinom (EBC, earlybreastcancer) vor dem Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer in Erwägung gezogen werden. Frauen mit einem Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Supplementierung erhalten.
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exemestan in der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben schädigende Effekte auf den Fetus gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Exemestan Devatis ist nur zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause bestimmt und daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exemestan in der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben schädigende Effekte auf den Fetus gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Exemestan Devatis ist nur zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause bestimmt und daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
• -Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hitzewallungen (21.8%), Gelenkschmerzen (17.6%) und Müdigkeit (16.3%). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom traten am häufigsten Erhöhungen von Leberwerten (0.7-34.6%), Hitzewallungen (15.8-31.1%), Übelkeit (14.2-26.2%) und Müdigkeit (9.5-24.4%) auf. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse in Studien betrug 7.4% bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und 2.8% bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.
• +Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hitzewallungen (21.8%), Gelenkschmerzen (17.6%) und Müdigkeit (16.3%). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom traten am häufigsten Erhöhungen von Leberwerten (0.7-34.6%), Hitzewallungen (15.8-31.1%), Übelkeit (14.2-26.2%) und Müdigkeit (9.5-24.4%) auf. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse in Studien betrug 7.4% bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und 2.8% bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitgemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10‘000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10‘000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Nicht bekannt: Lymphozytenzahl erniedrigt.
• +Häufig:Thrombozytopenie.
• +Nichtbekannt:Lymphozytenzahlerniedrigt.
• -Gelegentlich: Periphere Neuropathie.
• +Gelegentlich:Periphere Neuropathie.
• -Selten: akute generalisierte exanthematöse Pustulosis*.
• +Selten: akute generalisierte exanthematösePustulosis*.
• -Selten: Tenosynovitis stenosans*.
• +Selten: Tenosynovitisstenosans*.
• -Erfahrungen mit Überdosierungen liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung sollte die Patientin engmaschig kontrolliert und falls nötig symptomatisch behandelt werden. In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg gegeben, entsprechend einer gleichzeitigen Einnahme von 48 Tabletten, wobei keine relevante Toxizität beobachtet wurde.
• +Erfahrungen mit Überdosierungen liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung sollte die Patientin engmaschig kontrolliert und falls nötig symptomatisch behandelt werden. In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg gegeben, entsprechend einer gleichzeitigen Einnahme von 48 Tabletten, wobei keine relevante Toxizität beobachtet wurde.
• -Die Wirkung von Exemestan Devatis beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Exemestan signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10-25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5-7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.
• -Exemestan Devatis hat keine gestagene oder östrogene Wirkung. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich durch das 17-Hydroxy-Derivat, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen (≥400 mg) beobachtet. Eine Unterdrückung der Steroidsynthese der Nebennierenrinde wurde nicht beobachtet. Es ist nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralokortikoide zu substituieren.
• +Die Wirkung von Exemestan Devatis beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Exemestan signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10-25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5-7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.
• +Exemestan Devatis hat keine gestagene oder östrogene Wirkung. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich durch das 17-Hydroxy-Derivat, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen (≥400 mg) beobachtet. Eine Unterdrückung der Steroidsynthese der Nebennierenrinde wurde nicht beobachtet. Es ist nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralokortikoide zu substituieren.
• -In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2-3-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2-3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.
• -Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67-0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07). Nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75-0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77-1.02); p=0.08972). Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
• +In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2-3-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2-3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.
• +Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (diseasefreesurvival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67-0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overallsurvival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07).Nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75-0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77-1.02); p=0.08972).Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
• -In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p=0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
• +In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p=0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
• -Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein First-Pass-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
• +Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein First-Pass-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
• -Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.
• +Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.
• -Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exemestan-Exposition nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu 8fach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exemestan-Exposition nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu 8fach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
• -Es wurden während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei weiblichen Ratten keine Tumore beobachtet, die in Zusammenhang mit der Behandlung standen. Die Studie wurde bei männlichen Ratten in Woche 92 aufgrund von verfrühtem Tod durch chronische Nephropathie beendet. Es wurde während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen bei mittlerer und hoher Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) bei beiden Geschlechtern beobachtet. Diese Beobachtung könnte in Zusammenhang mit der Induktion von hepatischen mikrosomalen Enzymen stehen. Dieser Effekt wurde nur bei Mäusen und nicht in klinischen Studien beobachtet. Bei hoher Dosierung (450 mg/kg/Tag) wurde bei männlichen Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von tubulären Adenomen der Nieren beobachtet. Diese Veränderung ist spezies- und geschlechtsspezifisch und wurde unter einer Dosisexposition beobachtet, welche dem 63fachen der humanen therapeutischen Dosisexposition entspricht. Keiner der genannten Effekte ist klinisch relevant in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan.
• +Es wurden während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei weiblichen Ratten keine Tumore beobachtet, die in Zusammenhang mit der Behandlung standen. Die Studie wurde bei männlichen Ratten in Woche 92 aufgrund von verfrühtem Tod durch chronische Nephropathie beendet. Es wurde während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen bei mittlerer und hoher Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) bei beiden Geschlechtern beobachtet. Diese Beobachtung könnte in Zusammenhang mit der Induktion von hepatischen mikrosomalen Enzymen stehen. Dieser Effekt wurde nur bei Mäusen und nicht in klinischen Studien beobachtet. Bei hoher Dosierung (450 mg/kg/Tag) wurde bei männlichen Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von tubulären Adenomen der Nieren beobachtet. Diese Veränderung ist spezies- und geschlechtsspezifisch und wurde unter einer Dosisexposition beobachtet, welche dem 63fachen der humanen therapeutischen Dosisexposition entspricht. Keiner der genannten Effekte ist klinisch relevant in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf demBehälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.