• -Cinacalcet (als Hydrochlorid).
• +Cinacalcet(als Hydrochlorid).
• -Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Stärke, Crospovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Überzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (Filmtablette zu 30 mg: 0,30 mg, Filmtablette zu 60 mg: 0,60 mg, Filmtablette zu 90 mg: 0,90 mg), Triacetin, Eisenoxid (E172), Indigotin (E132), Macrogol.
• +Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Stärke, Crospovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Überzug:Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (Filmtablette zu 30 mg: 0,30 mg, Filmtablette zu 60 mg: 0,60 mg, Filmtablette zu 90 mg: 0,90 mg),Triacetin, Eisenoxid (E172), Indigotin (E132), Macrogol.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 30 mg, 60 mg oder 90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Cinacalcet Devatis muss das Kalzium im Serum bestimmt werden. Der Albuminkorrigierte Kalziumspiegel sollte daher mindestens an der Untergrenze des Normbereiches liegen, bevor die erste Dosis eingenommen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hierbei ist zu beachten, dass der Normbereich für das Serumkalzium von den jeweils verwendeten Methoden abhängig ist und sich daher von Labor zu Labor unterscheiden kann. Gegebenenfalls sollte der Kalziumspiegel vor Therapiebeginn in den unteren Normbereich angehoben werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich.
• +Vor Beginn der Behandlung mitCinacalcet Devatis muss das Kalzium im Serum bestimmt werden. Der AlbuminkorrigierteKalziumspiegel sollte daher mindestens an der Untergrenze des Normbereiches liegen, bevordie erste Dosis eingenommen wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Hierbei ist zubeachten, dass der Normbereich für das Serumkalzium von den jeweils verwendeten Methoden abhängigist und sich daher von Labor zu Labor unterscheiden kann. Gegebenenfalls sollte der Kalziumspiegel vorTherapiebeginn in den unteren Normbereich angehoben werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich.
• -Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150–300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet Devatis gemessen werden.
• -In der ersten Woche nach Beginn der Therapie, während der Dosistitration sowie nach jeder Dosisanpassung sollte der Serumkalziumspiegel häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn der korrigierte Serumkalziumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fällt und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird folgendes Vorgehen empfohlen:
• -Korrigierter Serumkalziumspiegel / klinische Symptomatik empfohlene Massnahmen
• -<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder klinische Symptome einer Hypokalzämie Erhöhung des Serumkalziums durch kalziumhaltige Phosphatbinder, Vitamin D-Sterole und/oder Anpassung der Kalziumkonzentration im Dialysat.
• -<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder anhaltende Symptome einer Hypokalzämie trotz Versuchen, das Serumkalzium zu erhöhen Cinacalcet-Dosis reduzieren oder Behandlung vorübergehend aussetzen.
• -≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder anhaltende Symptome einer Hypokalzämie und wenn die Vitamin D-Dosis nicht erhöht werden kann Anwendung von Cinacalcet Devatis aussetzen, bis ein Serumkalziumspiegel von 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome der Hypokalzämie abgeklungen sind. Die Behandlung sollte mit der nächsttieferen Dosis von Cinacalcet Devatis wieder aufgenommen werden.
• +Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150–300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet Devatis gemessen werden.
• +In der ersten Woche nach Beginn der Therapie, während der Dosistitration sowie nach jeder Dosisanpassung sollte der Serumkalziumspiegel häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich bestimmtwerden. Wenn der korrigierte Serumkalziumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fällt und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird folgendes Vorgehen empfohlen:
• +Korrigierter Serumkalziumspiegel empfohlene Massnahmen
• +/ klinische Symptomatik
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 Erhöhung des Serumkalziums durch kalziumhaltige Phosphatbinder,
• +mg/dl (1,9 mmol/l) oder Vitamin D-Sterole und/oder Anpassung der Kalziumkonzentration
• +klinische Symptome einer im Dialysat.
• +Hypokalzämie
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 Cinacalcet-Dosis reduzieren oder Behandlung vorübergehend
• +mg/dl (1,9 mmol/l) oder aussetzen.
• +anhaltende Symptome einer
• +Hypokalzämie trotz Versuchen,
• +das Serumkalzium zu erhöhen
• +≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder Anwendung von Cinacalcet Devatis aussetzen, bis ein
• +anhaltende Symptome einer Serumkalziumspiegel von 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) erreicht ist
• +Hypokalzämie und wenn die und/oder die Symptome der Hypokalzämie abgeklungen sind.Die
• +Vitamin D-Dosis nicht erhöht Behandlung sollte mit der nächsttieferen Dosis von Cinacalcet
• +werden kann Devatis wieder aufgenommen werden.
• -Parathormon sollte 1–4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis gemessen werden.
• -Während der Erhaltungsphase sollte PTH alle 1–3 Monate kontrolliert werden.
• + 
• +Parathormon sollte 1–4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis gemessen werden.
• +Während der Erhaltungsphase sollte PTH alle 1–3 Monate kontrolliert werden.
• -Cinacalcet Devatis kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen.
• +Cinacalcet Devatis kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder VitaminD-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen.
• -Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit Cinacalcet Devatis frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Cinacalcet Devatis ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (Empfehlungen zum Vorgehen bei erniedrigtem Serumkalzium siehe oben).
• +Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit CinacalcetDevatis frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Cinacalcet Devatis ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (Empfehlungen zum Vorgehen bei erniedrigtem Serumkalzium siehe oben).
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet Devatis kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2–4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3–4 × täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• -Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2–3 Monate gemessen werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet Devatis kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2–4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3–4× täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• +Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2–3 Monate gemessen werden.
• -Cinacalcet Devatis Filmtabletten sind für pädiatrische Patienten nicht geeignet, da in dieser Altersgruppe erheblich niedrigere Anfangsdosen erforderlich sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cinacalcet Devatis Filmtabletten sind für pädiatrische Patienten nicht geeignet, da in dieser Altersgruppe erheblichniedrigere Anfangsdosen erforderlich sind (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B und C) sollten bei Therapiebeginn mit Cinacalcet Devatis engmaschig kontrolliert werden, da die Cinacalcet-Plasmaspiegel bei diesen Patienten 2- bis 4-fach höher sein können (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B und C) sollten bei Therapiebeginn mitCinacalcet Devatis engmaschig kontrolliert werden, da die Cinacalcet-Plasmaspiegel bei diesen Patienten 2- bis 4-fach höher sein können (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Hypokalzämie (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hypokalzämie (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei mit Cinacalcet behandelten Patienten wurde über lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle im Zusammenhang mit einer Hypokalzämie berichtet.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• -Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was ventrikuläre Arrhythmien zur Folge haben kann. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien sekundär zu einer Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, berichtet. Zu besonderer Vorsicht wird geraten bei Patienten, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung aufweisen, wie kongenitales langes QT-Syndrom oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, für welche eine QT-Verlängerung bekannt ist.
• -Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis bestimmt werden. Zu den empfohlenen Massnahmen im Falle eines erniedrigten Serumkalziums siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Bei Patienten, bei denen der (Albumin-korrigierte) Serumkalziumspiegel unterhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt, sollte keine Behandlung mit Cinacalcet Devatis begonnen werden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die ebenfalls den Serumkalziumspiegel senken, darf Cinacalcet Devatis nur mit Vorsicht angewendet werden. Der Serumkalziumspiegel muss sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten, die Cinacalcet Devatis erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden.
• +Bei mit Cinacalcet behandelten Patienten wurde über lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle imZusammenhang mit einer Hypokalzämie berichtet.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuationOfCinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• +Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie undKonvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, wasventrikuläre Arrhythmien zur Folge haben kann. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärenArrhythmien sekundär zu einer Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden,berichtet. Zu besonderer Vorsicht wird geraten bei Patienten, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren füreine QT-Verlängerung aufweisen, wie kongenitales langes QT-Syndrom oder gleichzeitige Behandlung mitArzneimitteln, für welche eine QT-Verlängerung bekannt ist.
• +Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Symptome einer Hypokalzämieüberwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlungoder nach einer Dosisanpassung von Cinacalcet Devatis bestimmt werden. Zu den empfohlenen Massnahmen imFalle eines erniedrigten Serumkalziums siehe "Dosierung/Anwendung" .
• +Bei Patienten, bei denen der (Albumin-korrigierte) Serumkalziumspiegel unterhalb der Untergrenze desNormbereichs liegt, sollte keine Behandlung mit Cinacalcet Devatisbegonnen werden.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die ebenfalls den Serumkalziumspiegel senken,darfCinacalcet Devatis nur mit Vorsicht angewendet werden. Der Serumkalziumspiegel muss sorgfältig überwachtwerden (siehe "Interaktionen" ).
• +Patienten, dieCinacalcet Devatis erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden.
• -Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurde über Krampfanfälle berichtet. Eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel führt zu einer Senkung der Krampfschwelle. Daher sollte der Serumkalziumspiegel bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese unter der Behandlung mit Cinacalcet Devatis besonders sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurde über Krampfanfälle berichtet. Eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel führt zu einer Senkung der Krampfschwelle. Daher sollte der Serumkalziumspiegel bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese unter der Behandlung mit CinacalcetDevatis besonders sorgfältig überwacht werden.
• -Wenn der Parathormonspiegel dauerhaft unter dem etwa 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereiches (gemessen mit dem iPTH-Assay) liegt, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls die PTH-Spiegel unter der Therapie mit Cinacalcet unter den empfohlenen Zielbereich absinken, sollte die Dosierung der Vitamin D-Sterole oder von Cinacalcet Devatis reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden.
• +Wenn der Parathormonspiegel dauerhaft unter dem etwa 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereiches(gemessen mit dem iPTH-Assay) liegt, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln.Falls die PTH-Spiegel unter der Therapie mit Cinacalcetunter den empfohlenen Zielbereich absinken, sollte die Dosierung der VitaminD-Sterole oder von Cinacalcet Devatis reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden.
• -Eine Hyperkalziämie im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus stellt einen Risikofaktor für eine Chondrokalzinose dar. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch ein rascher Abfall des Serumkalziums bei einer Therapie des Hyperparathyreoidismus (z.B. unmittelbar nach Parathyreoidektomie) Symptome einer sogenannten «Pseudogicht» auslösen könnte.
• -Auch unter Anwendung von Cinacalcet wurde über unerwünschte Wirkungen wie Arthralgien, Arthritis oder Gelenkschwellung sowie in Einzelfällen über eine Chondrokalzinose berichtet. Teilweise bildete sich die Symptomatik trotz fortgesetzter Behandlung mit Cinacalcet zurück. Ein Kausalzusammenhang infolge einer raschen Senkung des Kalziumspiegels im Serum kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +Eine Hyperkalziämie im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus stellt einen Risikofaktor für eineChondrokalzinose dar. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch ein rascher Abfall des Serumkalziums bei einerTherapie des Hyperparathyreoidismus (z.B. unmittelbar nach Parathyreoidektomie) Symptome einersogenannten "Pseudogicht" auslösen könnte.
• +Auch unter Anwendung von Cinacalcet wurde über unerwünschte Wirkungen wie Arthralgien, Arthritis oderGelenkschwellung sowie in Einzelfällen über eine Chondrokalzinose berichtet. Teilweise bildete sich dieSymptomatik trotz fortgesetzter Behandlung mit Cinacalcet zurück. Ein Kausalzusammenhang infolge einerraschen Senkung des Kalziumspiegels im Serum kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an 3883 Dialysepatienten wurde bei 2,9 bzw. 2,5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an 3883Dialysepatienten wurde bei 2,9 bzw. 2,5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.
• -Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unterhalb des Normbereichs. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten unter Cinacalcet um durchschnittlich 31,3%, unter Placebo um 16,3%. Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung von freiem oder totalem Testosteron festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.
• +Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unterhalb des Normbereichs. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten unter Cinacalcet um durchschnittlich 31,3%, unter Placebo um 16,3%.Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung von freiem oder totalem Testosteron festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet und Etelcalcetid kann zu einer schweren Hypokalzämie führen. Patienten, welche Cinacalcet Devatis erhalten, sollten daher nicht gleichzeitig mit Etelcalcetid behandelt werden.
• -Ein Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, wie lange die Auswaschzeit im Falle einer Vorbehandlung mit Etelcalcetid sein sollte, bevor eine Therapie mit Cinacalcet Devatis eingeleitet werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bevor Cinacalcet erstmals verabreicht wird, muss die Kalziumkonzentration im Serum bestimmt werden, um sicherzustellen, dass der Kalziumspiegel im Normbereich liegt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet und Etelcalcetid kann zu einer schwerenHypokalzämie führen. Patienten, welche Cinacalcet Devatis erhalten, sollten daher nicht gleichzeitig mitEtelcalcetid behandelt werden.
• +Ein Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Esist daher nicht bekannt, wie lange die Auswaschzeit im Falle einer Vorbehandlung mit Etelcalcetidsein sollte, bevor eine Therapie mit Cinacalcet Devatis eingeleitet werden kann (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bevor Cinacalcet erstmals verabreicht wird, muss dieKalziumkonzentration im Serum bestimmt werden, um sicherzustellen, dass der Kalziumspiegelim Normbereich liegt.
• -Auch bei pädiatrischen Patienten wurde unter Anwendung von Cinacalcet über Komplikationen einer schweren Hypokalziämie bis hin zu einem Fall mit letalem Ausgang berichtet. Cinacalcet Devatis Filmtabletten sind für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Auch bei pädiatrischen Patienten wurde unter Anwendung von Cinacalcet über Komplikationen einer schweren Hypokalziämie bis hin zu einem Fall mit letalem Ausgang berichtet. Cinacalcet DevatisFilmtabletten sind für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).
• -Cinacalcet ist ein Inibitor von CYP2D6.
• -Dextromethorphan: Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern um das 11-Fache.
• -Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Desipramin-Exposition auf das 3,6-Fache.
• +Cinacalcet ist ein Inibitorvon CYP2D6.
• +Dextromethorphan:Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern um das 11-Fache.
• +Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Desipramin-Exposition auf das 3,6-Fache.
• -Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol), kann daher notwendig sein, wenn diese zusammen mit Cinacalcet angewendet werden. Dies gilt insbesondere für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite (z.B. Flecainid sowie die meisten trizyklischen Antidepressiva).
• +Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B.Metoprolol), kann daher notwendig sein, wenn diese zusammen mit Cinacalcet angewendet werden. Diesgilt insbesondere für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite (z.B. Flecainid sowie die meistentrizyklischen Antidepressiva).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 bzw. CYP3A5 metabolisiert werden (z.B. bestimmte Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflusst.
• -Substrate anderer Cytochrom P450-Enzyme
• -Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Inhibitor anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einemSubstrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Datenlegen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 bzw. CYP3A5metabolisiert werden (z.B. bestimmte Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Tacrolimus), nichtbeeinflusst.
• +Substrate andererCytochrom P450-Enzyme
• +Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Inhibitoranderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen den Serumkalziumspiegel senken, zusammen mit Cinacalcet Devatis kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen den Serumkalziumspiegel senken, zusammen mitCinacalcet Devatis kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Zur Anwendung von Cinacalcet Devatis bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädigende Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung ergeben haben, sollte Cinacalcet Devatis in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zur Anwendung von Cinacalcet Devatis bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädigende Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung ergeben haben, sollte Cinacalcet Devatis in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte tritt Cinacalcet mit einem hohen Milchzu-Plasma-Verhältnis in die Muttermilch über. Unter Berücksichtigung der Relevanz der Behandlung für die Mutter, sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder auf eine Anwendung von Cinacalcet Devatis zu verzichten.
• +Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte tritt Cinacalcet mit einem hohen Milchzu-Plasma-Verhältnis in die Muttermilch über. Unter Berücksichtigung der Relevanz der Behandlung für die Mutter, sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder auf eine Anwendung vonCinacalcet Devatis zu verzichten.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Cinacalcet wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder Krampfanfälle berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Cinacalcet wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder Krampfanfälle berichtet, welche dieFahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.
• -Häufig: Verringerte Testosteronwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Verringerte Testosteronwerte (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: Anorexie, Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperkaliämie.
• +Häufig: Anorexie, Hypokalzämie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Hyperkaliämie.
• -QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie sekundär zu Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie sekundär zu Hypokalzämie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht bekannt: Schwere kutane Hypersensibilitätsreaktionen.
• +Nicht bekannt:Schwere kutane Hypersensibilitätsreaktionen.
• -Nicht bekannt: Chondrokalzinose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt:Chondrokalzinose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien wurden insgesamt 66 pädiatrische Patienten (im Alter von 8 Monaten bis <18 Jahren) mit Cinacalcet behandelt. Dabei trat bei 24,1% der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis einer Hypokalzämie auf (entsprechend 64,5 Fällen pro 100 Patientenjahren), davon in einem Fall mit letalem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien wurden insgesamt 66 pädiatrische Patienten (im Alter von 8 Monaten bis <18 Jahren) mit Cinacalcet behandelt. Dabei trat bei 24,1% der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis einer Hypokalzämie auf (entsprechend 64,5 Fällen pro 100 Patientenjahren), davon in einem Fall mit letalem Ausgang (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei dialysepflichtigen Patienten ohne
• +Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei dialysepflichtigen Patienten ohne
• -Eine Überdosierung von Cinacalcet kann zu Hypokalzämie führen.
• +EineÜberdosierung von Cinacalcet kann zu Hypokalzämie führen.
• -Im Falle einer Überdosierung sollte das Serumkalzium überwacht werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht; die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.
• +Im Falle einerÜberdosierung sollte das Serumkalzium überwacht werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht; die Behandlung sollte symptomatisch und supportiverfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.
• -Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zur Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel, indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zurKnochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel, indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• -Studien der chronischen Niereninsuffizienz (5/6 Entfernung der Niere) im Rattenmodell untersuchten die Effekte einer Cinacalcet-Behandlung auf die Hyperplasie der Nebenschilddrüse.
• +Studien der chronischen Niereninsuffizienz (5/6 Entfernung der Niere) im Rattenmodell untersuchten die Effekte einer Cinacalcet-Behandlung auf die Hyperplasie der Nebenschilddrüse.
• -Der Nadir des PTH tritt ungefähr 2-6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht der Cmax von Cinacalcet (siehe «Pharmakokinetik»). Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
• +Der Nadir des PTH tritt ungefähr 2-6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht der Cmax vonCinacalcet (siehe "Pharmakokinetik" ). Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegelüber das Dosierungsintervall konstant.
• -Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n= 1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien, welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3–4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1× täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10,6–26,5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1,5 und 4× höher als die obere Grenze des Normbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen BasisiPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77,7 bzw. 72,4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca × P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• -Reduktionen der iPTH- und Ca × P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca × P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der BasisiPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon, ob die Patienten Vitamin D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31,8 bis ≤53,0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53,0 bis 84,8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84,8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca × P-Spiegel, unabhängig vom Ca × P-Spiegel vor der Behandlung.
• -EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0,93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,85, 1,02; p = 0,112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0,8 (95% CI: 0,79; 0,97).
• +Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n= 1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit VitaminD-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine VitaminD-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien, welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3–4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1× täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10,6–26,5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1,5 und 4× höher als die obere Grenze des Normbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen BasisiPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77,7 bzw. 72,4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca × P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• +Reduktionen der iPTH- und Ca × P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca × P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der BasisiPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon, ob die Patienten VitaminD-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31,8 bis ≤53,0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53,0 bis 84,8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84,8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca × P-Spiegel, unabhängig vom Ca × P-Spiegel vor der Behandlung.
• +EVOLVE (EValuationOfCinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0,93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,85, 1,02; p= 0,112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0,8 (95% CI: 0,79; 0,97).
• -160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit insgesamt 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellte, untersucht. Die Behandlung mit Cinacalcet dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2× täglich und 90 mg 4× täglich variierten.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase von ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
• -Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) zurückging.
• -67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) und ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75,8% vs 0%, p<0,001, respektive 84,8% vs 5,9%, p<0,001).
• +160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit insgesamt 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellte, untersucht. Die Behandlung mit Cinacalcet dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2× täglich und 90 mg 4× täglich variierten.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase von ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
• +Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) zurückging.
• +67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) und ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75,8% vs 0%, p<0,001, respektive 84,8% vs 5,9%, p<0,001).
• -Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2–6 Stunden erreicht.
• -Die Verabreichung von Cinacalcet zusammen mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• -Nach der Absorption fällt die Cinacalcet-Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• +Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2–6 Stunden erreicht.
• +Die Verabreichung von Cinacalcet zusammen mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80%igenErhöhung der Bioverfügbarkeit. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einerfettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• +Nach der Absorption fällt die Cinacalcet-Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• -Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l). Cinacalcet wird zu ungefähr 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.
• +Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l). Cinacalcet wird zu ungefähr 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.
• -Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30–180 mg.
• +Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30–180 mg.
• -Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merkbar. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion, ist die durchschnittliche AUC bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Da die Dosierung für jeden einzelnen Patienten nach den Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern auftitriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merkbar. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion, ist die durchschnittliche AUC bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Da die Dosierung für jeden einzelnen Patienten nach den Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern auftitriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (6–11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosierungsempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (6–11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosierungsempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC Basis – bei 0,4 Mal der maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4,4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC-Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• +Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC Basis – bei 0,4 Malder maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4,4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC-Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf demBehälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei 15-30°C, vor Licht geschützt in der Originalverpackung lagern.
• +Bei 15-30°C, vor Licht geschütztin der Originalverpackung lagern.
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