• -Ältere Patientinnen(ab 65 Jahren)
• +Ältere Patientinnen (ab 65 Jahren)
• -Letrozol Devatis senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo.Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Devatis zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• +Letrozol Devatis senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Devatis zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt(s.  "Pharmakokinetik" ). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• +Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s.  "Pharmakokinetik" ). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• -CYP3A4- und CYP2A6- Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oderCYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.
• +CYP3A4- und CYP2A6- Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgenderKonvention geordnet:
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Gelegentlich:Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.
• +Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.
• -Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose,Knochenfrakturen.
• +Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose, Knochenfrakturen.
• -Gelegentlich:vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.
• +Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.
• -Sehr häufig:Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).
• +Sehr häufig: Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).
• -Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Followup von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazardratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p= 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).
• -Am Studienende nach einem medianen Followup von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p=0.01).Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).
• +Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Followup von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).
• +Am Studienende nach einem medianen Followup von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).
• -Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD),Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.
• +Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n =2'582) oder Placebo (n =2'586) randomisiert.
• -In der primären Analyse nach einem medianen Followup von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45- 0.76; p=0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.
• +In der primären Analyse nach einem medianen Followup von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45- 0.76; p = 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).
• -Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Followup von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p=0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• +Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Followup von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• -Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p<0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (completeresponse + partial response; 32% vs. 21%;oddsratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p=0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen(9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).
• +Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p<0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).
• -Letrozol 2.5 mg war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p=0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p=0.07) und Gesamtüberlebensrate (p=0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.
• -In der zweiten Studie war Letrozol 2.5 mg Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p=0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0.003) und Gesamtüberlebensrate (p=0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.
• +Letrozol 2.5 mg war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.
• +In der zweiten Studie war Letrozol 2.5 mg Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf demBehälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.