• -1 Orkambi 100 mg/125 mg Filmtablette enthält 2,56 mg Natrium.
• -1 Orkambi 200 mg/125 mg Filmtablette enthält 3,51 mg Natrium.
• +1 Orkambi 100 mg/125 mg Filmtablette enthält 2,56 mg Natrium.
• +1 Orkambi 200 mg/125 mg Filmtablette enthält 3,51 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 75 mg/94 mg Granulat enthält maximal 0,67 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält maximal 0,89 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält maximal 1,34 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 75 mg/94 mg Granulat enthält maximal 0,67 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält maximal 0,89 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält maximal 1,34 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten
• +Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten
• +Eine Filmtablette enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 7,6 × 4,9 mm) mit dem Aufdruck "1V125" in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• +Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten
• +Eine Filmtablette enthält 200 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 8,4 × 6,8 mm) mit dem Aufdruck "2V125" in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• +Granulat
• +Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 75 mg Lumacaftor und 94 mg Ivacaftor.
• +Weisses bis fast weisses Granulat.
• +Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Weisses bis fast weisses Granulat.
• +Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 150 mg Lumacaftor und 188 mg Ivacaftor.
• +Weisses bis fast weisses Granulat.
• -Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Standarddosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Orkambi bei Patienten ab 1 Jahr
• -Alter Körpergewicht Dosisstärke Dosis (alle 12 Stunden)
• - Morgens Abends
• -1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg* Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel 1 Beutel
• - 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel
• - ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel
• -2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel
• -2 bis 5 Jahre ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel
• -6 bis <12 Jahre - Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 2 Tabletten 2 Tabletten
• -12 Jahre und älter - Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg 2 Tabletten 2 Tabletten
• +Die Standarddosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• +Tabelle 1: Dosierung
• +sempfehlungen für
• +Orkambi bei Patiente
• +n ab 1 Jahr
• +Alter Körpergewicht Dosisstärke Dosis (alle 12
• + Stunden)
• + Morgens Abends
• +1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg* Lumacaftor 75 1 Beutel 1 Beutel
• + mg/Ivacaftor 94 mg
• + 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 1 Beutel 1 Beutel
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150 1 Beutel 1 Beutel
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100 1 Beutel 1 Beutel
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +2 bis 5 Jahre ≥14 kg Lumacaftor 150 1 Beutel 1 Beutel
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• +6 bis <12 Jahre - Lumacaftor 100 2 Tabletten 2 Tabletten
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +12 Jahre und älter - Lumacaftor 200 2 Tabletten 2 Tabletten
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +
• -*Für Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg, die mit der Dosis Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg zweimal täglich behandelt wurden, liegen nur Daten von wenigen Patienten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• + 
• +*Für Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg, die mit der Dosis Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg zweimal täglich behandelt wurden, liegen nur Daten von wenigen Patienten vor (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• +Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• -Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Einleitung einer Orkambi-Behandlung bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen
• -Alter Körpergewicht Dosisstärke Woche 1 der Behandlung Ab Woche 2
• -1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel jeden zweiten Tag, d.h. Tag 1, 3, 5, 7. Ab Tag 8 und danach soll die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortgesetzt werden
• - 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• -2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• -6 bis <12 Jahre - Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Tablette pro Tag Ab Tag 8 und danach soll die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortgesetzt werden
• -12 Jahre und älter - Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg
• +Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Einleitun
• +g einer Orkambi-Beha
• +ndlung bei Patienten
• +, die starke CYP3A-I
• +nhibitoren einnehmen
• +Alter Körpergewicht Dosisstärke Woche 1 der Behandlu Ab Woche 2
• + ng
• +1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 1 Beutel jeden Ab Tag 8 und danach
• + mg/Ivacaftor 94 mg zweiten Tag, d.h. soll die Behandlung
• + Tag 1, 3, 5, 7. mit der empfohlenen
• + Tagesdosis fortgeset
• + zt werden
• + 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• +6 bis <12 Jahre - Lumacaftor 100 1 Tablette pro Tag Ab Tag 8 und danach
• + mg/Ivacaftor 125 mg soll die Behandlung
• + mit der empfohlenen
• + Tagesdosis fortgeset
• + zt werden
• +12 Jahre und älter - Lumacaftor 200
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• -Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren reduziert werden (siehe Tabelle 2). Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe «Interaktionen»).
• + 
• +Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren reduziert werden (siehe Tabelle 2). Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe "Interaktionen" ).
• -Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• +Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
• -Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Orkambi daher nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Zu Dosisanpassungen bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 3: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion
• -Alter Körpergewicht Dosisstärke Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Stark (Child-Pugh-Klassen C)
• - Morgens Abends Morgens Abends
• -1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel Granulat pro Tag 1 Beutel Granulat jeden zweiten Tag 1 Beutel Granulat pro Tag oder seltener* Keine Dosis
• - 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• -2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
• +Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Orkambi daher nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Zu Dosisanpassungen bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 3.
• +Tabelle 3: Empfehlun
• +gen für die Dosisanp
• +assung bei Patienten
• + im Alter von 1 bis
• +5 Jahren mit mässig
• +oder stark eingeschr
• +änkter Leberfunktion
• +Alter Körpergewicht Dosisstärke Mässig (Child-Pugh-K Stark(Child-Pugh-Kla
• + lasse B) ssen C)
• + Morgens Abends Morgens Abends
• +1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 1 Beutel Granulat 1 Beutel Granulat 1 Beutel Granulat Keine Dosis
• + mg/Ivacaftor 94 mg pro Tag jeden zweiten Tag pro Tag oder seltene
• + r*
• + 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• + 
• -Zu Dosisanpassungen bei Patienten ab 6 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 4.
• -Tabelle 4: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten im Alter ab 6 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion
• -Alter Dosisstärke Gesamttagesdosis
• - Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Stark (Child-Pugh-Klasse C)
• -6 bis <12 Jahre Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 2 Tabletten am Morgen + 1 Tablette am Abend (12 Stunden später) 1 Tablette am Morgen + 1 Tablette am Abend oder weniger häufig*
• -12 Jahre und älter Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg
• +Zu Dosisanpassungen bei Patienten ab 6 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 4.
• +Tabelle 4: Empfehlungen für die
• +Dosisanpassung bei Patienten im
• +Alter ab 6 Jahren mit mässig oder
• +stark eingeschränkter
• +Leberfunktion
• +Alter Dosisstärke Gesamttagesdosis
• + Mässig (Child-Pugh-K Stark (Child-Pugh-Kl
• + lasse B) asse C)
• +6 bis <12 Jahre Lumacaftor 100 2 Tabletten am 1 Tablette am
• + mg/Ivacaftor 125 mg Morgen +1 Tablette Morgen +1 Tablette
• + am Abend(12 Stunden am Abend oder
• + später) weniger häufig*
• +12 Jahre und älter Lumacaftor 200
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• + 
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 1 Jahr sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 1 Jahr sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
• -Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• +Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
• +Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 <40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• +Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 <40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• -Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Bei allen Patienten sollte der Blutdruck unter der Behandlung regelmässig kontrolliert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Bei allen Patienten sollte der Blutdruck unter der Behandlung regelmässig kontrolliert werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Es liegen Berichte über eine Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung vor. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Es liegen Berichte über eine Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung vor. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde häufig über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei erwachsenen Patienten. Bei den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2- bis 5-Jährigen häufiger beobachtet als bei den 6- bis unter 12-Jährigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.
• -Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine eingehende Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten müssen engmaschig auf eine klinische Progression beobachtet werden. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde häufig über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei erwachsenen Patienten. Bei den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2- bis 5-Jährigen häufiger beobachtet als bei den 6- bis unter 12-Jährigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.
• +Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine eingehende Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten müssen engmaschig auf eine klinische Progression beobachtet werden. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe «Interaktionen»).
• +Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• +Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe "Interaktionen" ).
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter Lumacaftor/Ivacaftor und unter der Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• +Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter Lumacaftor/Ivacaftor und unter der Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• -Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Siehe «Interaktionen» zu Interaktionen mit Immunsuppressiva.
• +Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Siehe "Interaktionen" zu Interaktionen mit Immunsuppressiva.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
• -Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
• +Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d.h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.
• +Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d.h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.
• -In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann zu einer höheren Konzentration von Lumacaftor im Plasma führen. Lumacaftor hemmt die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und der organischen Kationentransporter (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.
• +In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann zu einer höheren Konzentration von Lumacaftor im Plasma führen. Lumacaftor hemmt die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und der organischen Kationentransporter (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.
• -Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 5 unter «Klinische Anmerkung» aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• -Tabelle 5: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln – Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittelklasse des Begleitarzneimittels: Bezeichnung des Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung
• -Begleitarzneimittel mit der höchsten klinischen Relevanz
• -Antiallergika: Montelukast ↔ LUM, IVA ↓ Montelukast Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Es wird keine Dosisanpassung für Montelukast empfohlen. Eine angemessene klinische Überwachung, soweit zweckmässig, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorzunehmen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Montelukast reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Fexofenadin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Fexofenadin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Fexofenadin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fexofenadin verändern.
• -Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Clarithromycin, Telithromycin ↓ Clarithromycin, Telithromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe von Clarithromycin oder Telithromycin begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die Clarithromycin oder Telithromycin einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich bzw. einen Beutel jeden zweiten Tag zu reduzieren. Eine Alternative zu diesen Antibiotika, wie z.B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Clarithromycin und Telithromycin reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Erythromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Erythromycin ↓ Erythromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine Alternative zu Erythromycin, wie z.B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Erythromycin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Antiepileptika: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch diese Antiepileptika ↓ Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antiepileptika wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor- und Antiepileptika-Expositionen können signifikant verringert sein, was die Wirksamkeit jeder dieser Wirkstoffe reduzieren kann.
• -Antimykotika: Itraconazol*, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch diese Antimykotika ↓ Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↓ Posaconazol Aufgrund der Induktion von UGT durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe dieser Antimykotika begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die diese Antimykotika einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich bzw. einen Beutel jeden zweiten Tag zu reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antimykotika wird nicht empfohlen. Die Patienten sollten bezüglich eines Durchbruchs einer Pilzinfektion engmaschig überwacht werden, wenn derartige Arzneimittel erforderlich sind. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antimykotika reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Fluconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Fluconazol ↓ Fluconazol Aufgrund der Induktion durch LUM; Fluconazol wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden; bei starken Induktoren wurde jedoch eine mässige Abnahme der Fluconazol-Exposition beobachtet Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine höhere Dosis von Fluconazol kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fluconazol reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Antiphlogistika: Ibuprofen ↔ LUM, IVA ↓ Ibuprofen Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Eine höhere Dosis von Ibuprofen kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ibuprofen reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Arzneimittel gegen Mykobakterien: Rifabutin, Rifampicin*, Rifapentin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Arzneimittel gegen Mykobakterien ↓ Rifabutin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↔ Rifampicin, Rifapentin Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Arzneimitteln gegen Mykobakterien wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann. Eine höhere Dosis von Rifabutin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Rifabutin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam ↔ LUM, IVA ↓ Midazolam, Triazolam Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber Midazolam und Triazolam reduzieren, was deren Wirksamkeit verringert.
• -Hormonale Kontrazeptiva: Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene ↓ Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene Aufgrund der Induktion von CYP3A/UGT durch LUM Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Immunsuppressiva: Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus (eingesetzt nach Organtransplantation) ↔ LUM, IVA ↓ Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Exposition gegenüber diesen Immunsuppressiva reduzieren, was die Wirksamkeit dieser Immunsuppressiva verringern kann. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei organtransplantierten Patienten wurde nicht untersucht.
• -Protonenpumpenhemmer: Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol ↔ LUM, IVA ↓ Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Protonenpumpenhemmer kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Protonenpumpenhemmern reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Phytotherapeutika: Johanniskraut (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Johanniskraut Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Johanniskraut wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.
• -Sonstige Begleitarzneimittel mit klinischer Relevanz
• -Antiarrhythmika: Digoxin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Digoxin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Die Serumkonzentration von Digoxin ist zu überwachen und die Dosis zu titrieren, um den gewünschten klinischen Effekt zu erhalten. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Digoxin verändern.
• -Antikoagulantien: Dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Dabigatran Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine angemessene klinische Überwachung sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Dabigatran kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Dabigatran verändern.
• -Warfarin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Warfarin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von CYP2C9 durch LUM Die International Normalised Ratio (INR) ist zu überwachen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Warfarin mit Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich ist. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Warfarin verändern.
• -Antidepressiva: Citalopram, Escitalopram, Sertralin ↔ LUM, IVA ↓ Citalopram, Escitalopram, Sertralin Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Antidepressiva kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antidepressiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ Bupropion Aufgrund der Induktion von CYP2B6 durch LUM Eine höhere Dosis von Bupropion kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Bupropion reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Kortikosteroide, systemische: Methylprednisolon, Prednison ↔ LUM, IVA ↓ Methylprednisolon, Prednison Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Eine höhere Dosis dieser systemischen Kortikosteroide kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Methylprednisolon und Prednison reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -H2-Blocker: Ranitidin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Ranitidin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Ranitidin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ranitidin verändern.
• -Orale Antidiabetika: Repaglinid ↔ LUM, IVA ↓ Repaglinid Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8 durch LUM Eine höhere Dosis von Repaglinid kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Repaglinid reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Hinweis: ↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung; LUM = Lumacaftor; IVA = Ivacaftor. * Basierend auf klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen. Alle anderen aufgezeigten Arzneimittelinteraktionen sind vorhergesagte Interaktionen.
• +Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 5 unter "Klinische Anmerkung" aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• +Tabelle 5: Nachgewie
• +sene und sonstige
• +möglicherweise
• +signifikante Interak
• +tionen mit anderen
• +Arzneimitteln –
• +Dosierungsempfehlung
• +en bei Anwendung
• +von Lumacaftor/Ivaca
• +ftor mit anderen
• +Arzneimitteln
• +Arzneimittelklasse Wirkung Klinische Anmerkung
• +des Begleitarzneimit
• +tels:Bezeichnung
• +des Wirkstoffs
• +Begleitarzneimittel
• +mit der höchsten
• +klinischen Relevanz
• +Antiallergika:Montel ↔ LUM, IVA↓ Monteluk Es wird keine Dosisanpassung für Montelukast empfohlen.
• +ukast astAufgrund der Eine angemessene klinische Überwachung, soweit
• + Induktion von zweckmässig, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit
• + CYP3A/2C8/2C9 durch Lumacaftor/Ivacaftor vorzunehmen. Lumacaftor/Ivacaftor
• + LUM kann die Exposition gegenüber Montelukast reduzieren,
• + was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Fexofenadin ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Eine Dosisanpassung von Fexofenadin kann erforderlich
• + FexofenadinAufgrund sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• + der potentiellen Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + Induktion oder Fexofenadin verändern.
• + Inhibition von P-gp
• +Antibiotika:Clarithr ↔ LUM↑ IVAAufgrund Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird
• +omycin, Telithromyci der Inhibition von keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor
• +n CYP3A durch Clarithr empfohlen, wenn mit der Gabe von Clarithromycin oder
• + omycin, Telithromyci Telithromycin begonnen wird.Wird mit der Gabe von
• + n↓ Clarithromycin, Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die
• + TelithromycinAufgrun Clarithromycin oder Telithromycin einnehmen, ist die
• + d der Induktion von Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten
• + CYP3A durch LUM Behandlungswoche auf eine Tablette täglich bzw. einen
• + Beutel jeden zweiten Tag zu reduzieren.Eine Alternative
• + zu diesen Antibiotika, wie z.B. Azithromycin, ist in
• + Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die
• + Expositionen gegenüber Clarithromycin und Telithromycin
• + reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Erythromycin ↔ LUM↑ IVAAufgrund Bei gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin wird
• + der Inhibition von keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor
• + CYP3A durch Erythrom empfohlen.Eine Alternative zu Erythromycin, wie z.B.
• + ycin↓ ErythromycinAu Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen.
• + fgrund der Induktion Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + von CYP3A durch LUM Erythromycin reduzieren, was dessen Wirksamkeit
• + verringern kann.
• +Antiepileptika:Carba ↔ LUM↓ IVAAufgrund Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
• +mazepin, Phenobarbit der Induktion von mit diesen Antiepileptika wird nicht empfohlen. Die
• +al,Phenytoin CYP3A durch diese Ivacaftor- und Antiepileptika-Expositionen können
• + Antiepileptika↓ signifikant verringert sein, was die Wirksamkeit jeder
• + Carbamazepin, dieser Wirkstoffe reduzieren kann.
• + Phenobarbital,
• + PhenytoinAufgrund
• + der Induktion von
• + CYP3A durch LUM
• +Antimykotika:Itracon ↔ LUM↑ IVAAufgrund Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird
• +azol*,Ketoconazol,Po der Inhibition von keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor
• +saconazol,Voriconazo CYP3A durch diese empfohlen, wenn mit der Gabe dieser Antimykotika
• +l Antimykotika↓ begonnen wird.Wird mit der Gabe von
• + Itraconazol, Ketocon Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die diese
• + azol, VoriconazolAuf Antimykotika einnehmen, ist die Dosis von
• + grund der Induktion Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf
• + von CYP3A durch eine Tablette täglich bzw. einen Beutel jeden zweiten
• + LUM↓ PosaconazolAufg Tag zu reduzieren.Die gleichzeitige Anwendung von
• + rund der Induktion Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antimykotika wird nicht
• + von UGT durch LUM empfohlen. Die Patienten sollten bezüglich eines
• + Durchbruchs einer Pilzinfektion engmaschig überwacht
• + werden, wenn derartige Arzneimittel erforderlich sind.
• + Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber
• + diesen Antimykotika reduzieren, was deren Wirksamkeit
• + verringern kann.
• +Fluconazol ↔ LUM↑ IVAAufgrund Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol wird keine
• + der Inhibition von Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen.Eine
• + CYP3A durch Fluconaz höhere Dosis von Fluconazol kann erforderlich sein, um
• + ol↓ FluconazolAufgru den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• + nd der Induktion Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + durch LUM; Fluconazo Fluconazol reduzieren, was dessen Wirksamkeit
• + l wird vor allem verringern kann.
• + renal in unverändert
• + er Form ausgeschiede
• + n; bei starken
• + Induktoren wurde
• + jedoch eine mässige
• + Abnahme der Fluconaz
• + ol-Exposition
• + beobachtet
• +Antiphlogistika:Ibup ↔ LUM, IVA↓ Ibuprofe Eine höhere Dosis von Ibuprofen kann erforderlich sein,
• +rofen nAufgrund der um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• + Induktion von Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + CYP3A/2C8/2C9 durch Ibuprofen reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern
• + LUM kann.
• +Arzneimittel gegen ↔ LUM↓ IVAAufgrund Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
• +Mykobakterien:Rifabu der Induktion von mit diesen Arzneimitteln gegen Mykobakterien wird nicht
• +tin,Rifampicin*,Rifa CYP3A durch Arzneimi empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch
• +pentin ttel gegen Mykobakte verringert, was die Wirksamkeit von
• + rien↓ RifabutinAufgr Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.Eine höhere Dosis
• + und der Induktion von Rifabutin kann erforderlich sein, um den
• + von CYP3A durch gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• + LUM↔ Rifampicin, Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + Rifapentin Rifabutin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern
• + kann.
• +Benzodiazepine:Midaz ↔ LUM, IVA↓ Midazola Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
• +olam,Triazolam m, TriazolamAufgrund mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen.
• + der Induktion von Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber
• + CYP3A durch LUM Midazolam und Triazolam reduzieren, was deren
• + Wirksamkeit verringert.
• +Hormonale Kontrazept ↓ Ethinylestradiol, Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler,
• +iva:Ethinylestradiol Norethisteron und injizierbarer, transdermaler und implantierbarer
• +, Norethisteronund andere GestageneAufg Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit
• +andere Gestagene rund der Induktion Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame
• + von CYP3A/UGT durch Verhütungsmethode anzusehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann
• + LUM die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva
• + reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Immunsuppressiva:Cic ↔ LUM, IVA↓ Ciclospo Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
• +losporin,Everolimus, rin, Everolimus, mit diesen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen.
• +Sirolimus,Tacrolimus Sirolimus, Tacrolimu Lumacaftor/Ivacaftor wird die Exposition gegenüber
• + (eingesetztnach sAufgrund der diesen Immunsuppressiva reduzieren, was die Wirksamkeit
• +Organtransplantation Induktion von CYP3A dieser Immunsuppressiva verringern kann. Die Anwendung
• +) durch LUM von Lumacaftor/Ivacaftor bei organtransplantierten
• + Patienten wurde nicht untersucht.
• +Protonenpumpenhemmer ↔ LUM, IVA↓ Esomepra Eine höhere Dosis dieser Protonenpumpenhemmer kann
• +:Esomeprazol,Lansopr zol, Lansoprazol, erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt
• +azol,Omeprazol OmeprazolAufgrund zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen
• + der Induktion von gegenüber diesen Protonenpumpenhemmern reduzieren, was
• + CYP3A/2C19 durch LUM deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Phytotherapeutika:Jo ↔ LUM↓ IVAAufgrund Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
• +hanniskraut (Hyperic der Induktion von mit Johanniskraut wird nicht empfohlen. Die
• +um perforatum) CYP3A durch Johannis Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die
• + kraut Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.
• +Sonstige Begleitarzn
• +eimittel mit klinisc
• +her Relevanz
• +Antiarrhythmika:Digo ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Die Serumkonzentration von Digoxin ist zu überwachen
• +xin DigoxinAufgrund der und die Dosis zu titrieren, um den gewünschten
• + potentiellen Indukti klinischen Effekt zu erhalten. Lumacaftor/Ivacaftor
• + on oder Inhibition kann die Exposition gegenüber Digoxin verändern.
• + von P-gp
• +Antikoagulantien:Dab ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Eine angemessene klinische Überwachung sollte bei
• +igatran DabigatranAufgrund gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor
• + der potentiellen vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Dabigatran
• + Induktion oder kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen
• + Inhibition von P-gp Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die
• + Exposition gegenüber Dabigatran verändern.
• +Warfarin ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Die International Normalised Ratio (INR) ist zu
• + WarfarinAufgrund überwachen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von
• + der potentiellen Warfarin mit Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich ist.
• + Induktion oder Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + Inhibition von Warfarin verändern.
• + CYP2C9 durch LUM
• +Antidepressiva:Cital ↔ LUM, IVA↓ Citalopr Eine höhere Dosis dieser Antidepressiva kann
• +opram,Escitalopram,S am, Escitalopram, erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt
• +ertralin SertralinAufgrund zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen
• + der Induktion von gegenüber diesen Antidepressiva reduzieren, was deren
• + CYP3A/2C19 durch LUM Wirksamkeit verringern kann.
• +Bupropion ↔ LUM, IVA↓ Bupropio Eine höhere Dosis von Bupropion kann erforderlich sein,
• + nAufgrund der um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• + Induktion von Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + CYP2B6 durch LUM Bupropion reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern
• + kann.
• +Kortikosteroide, ↔ LUM, IVA↓ Methylpr Eine höhere Dosis dieser systemischen Kortikosteroide
• +systemische:Methylpr ednisolon, Prednison kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen
• +ednisolon, Prednison Aufgrund der Indukti Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die
• + on von CYP3A durch Expositionen gegenüber Methylprednisolon und Prednison
• + LUM reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +H2-Blocker:Ranitidin ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Eine Dosisanpassung von Ranitidin kann erforderlich
• + RanitidinAufgrund sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• + der potentiellen Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + Induktion oder Ranitidin verändern.
• + Inhibition von P-gp
• +Orale Antidiabetika: ↔ LUM, IVA↓ Repaglin Eine höhere Dosis von Repaglinid kann erforderlich
• +Repaglinid idAufgrund der sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• + Induktion von Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
• + CYP3A/2C8 durch LUM Repaglinid reduzieren, was dessen Wirksamkeit
• + verringern kann.
• +Hinweis: ↑ = Zunahme
• +, ↓ = Abnahme, ↔ =
• +keine Veränderung;
• +LUM = Lumacaftor;
• +IVA = Ivacaftor.*
• +Basierend auf
• +klinischen Studien
• +zur Erfassung von
• +Interaktionen. Alle
• +anderen aufgezeigten
• + Arzneimittelinterak
• +tionen sind vorherge
• +sagte Interaktionen.
• + 
• +
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
• +Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe "Präklinische Daten" ). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
• -Über die Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe «Präklinische Daten»).
• +Über die Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Dyspnoe (14,0 %), Diarrhoe (11,0 %) und Übelkeit (10,2 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren hepatobiliäre Ereignisse, z.B. Transaminasenanstieg (0,5 %), cholestatische Hepatitis (0,3 %) und hepatische Enzephalopathie (0,1 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Dyspnoe (14,0 %), Diarrhoe (11,0 %) und Übelkeit (10,2 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren hepatobiliäre Ereignisse, z.B. Transaminasenanstieg (0,5 %), cholestatische Hepatitis (0,3 %) und hepatische Enzephalopathie (0,1 %).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 6 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Nasopharyngitis*
• - Häufig Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis
• -Gefässerkrankungen Gelegentlich Hypertonie
• -Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt Depressionen
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen*, Schwindel*
• - Gelegentlich Hepatische Enzephalopathie†
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Ohrenschmerzen*, Ohrenbeschwerden*, Tinnitus*, Trommelfellhyperämie*, vestibuläre Störung*
• - Gelegentlich Ohrverstopfung*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Verstopfte Nase*, Dyspnoe, Husten mit Auswurf, vermehrter Auswurf
• - Häufig Atmung anormal, oropharyngeale Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*, Rhinorrhoe, Pharynxerythem*, Bronchospasmus
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Abdominalschmerzen*, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit
• - Häufig Flatulenz, Erbrechen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Transaminasenwerte
• - Gelegentlich Cholestatische Hepatitis‡
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Unregelmässige Menstruation, Dysmenorrhoe, Metrorrhagie, gutartige Knoten in der Brust*
• - Gelegentlich Menorrhagie, Amenorrhoe, Polymenorrhoe, Entzündung der Brustdrüse*, Gynäkomastie*, Erkrankung der Brustwarze*, Schmerzen der Brustwarze*, Oligomenorrhoe
• -Untersuchungen Sehr häufig Bakterien im Sputum*
• - Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• - Gelegentlich Erhöhter Blutdruck
• +Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 6 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 6: Unerwünschte
• +Arzneimittelwirkungen bei Anwendung
• +von Lumacaftor/Ivacaftor und
• +Ivacaftor allein
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• +Infektionen und parasitäre Sehr häufig Nasopharyngitis*
• +Erkrankungen
• + Häufig Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis
• +Gefässerkrankungen Gelegentlich Hypertonie
• +Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt Depressionen
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen*, Schwindel*
• + Gelegentlich Hepatische Enzephalopathie†
• +Erkrankungen des Ohrs und des Häufig Ohrenschmerzen*, Ohrenbeschwerden*,
• +Labyrinths Tinnitus*, Trommelfellhyperämie*,
• + vestibuläre Störung*
• + Gelegentlich Ohrverstopfung*
• +Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Verstopfte Nase*, Dyspnoe, Husten mit
• +Brustraums und Mediastinums Auswurf, vermehrter Auswurf
• + Häufig Atmung anormal, oropharyngeale
• + Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*,
• + Rhinorrhoe, Pharynxerythem*,
• + Bronchospasmus
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrak Sehr häufig Abdominalschmerzen*, Oberbauchschmerzen
• +ts , Diarrhoe, Übelkeit
• + Häufig Flatulenz, Erbrechen
• +Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Transaminasenwerte
• + Gelegentlich Cholestatische Hepatitis‡
• +Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag
• +Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane Häufig Unregelmässige Menstruation,
• +und der Brustdrüse Dysmenorrhoe, Metrorrhagie, gutartige
• + Knoten in der Brust*
• + Gelegentlich Menorrhagie, Amenorrhoe,
• + Polymenorrhoe, Entzündung der
• + Brustdrüse*, Gynäkomastie*, Erkrankung
• + der Brustwarze*, Schmerzen der
• + Brustwarze*, Oligomenorrhoe
• +Untersuchungen Sehr häufig Bakterien im Sputum*
• + Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• + Gelegentlich Erhöhter Blutdruck
• + 
• +
• -Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie VX12-809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie VX12-809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Wirkungen mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Wirkungen mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 <40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 <40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe «Interaktionen»). Die meisten dieser Wirkungen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Wirkungen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe "Interaktionen" ). Die meisten dieser Wirkungen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Wirkungen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• -Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen resp. diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 3,1 mmHg bzw. 1,8 mmHg. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch), betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 0,9 mmHg resp. 0,9 mmHg.
• -Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• +Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen resp. diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 3,1 mmHg bzw. 1,8 mmHg. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch), betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 0,9 mmHg resp. 0,9 mmHg.
• +Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheitsdaten von Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX-16-809-122), bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115), bei 161 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und bei 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Sicherheit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab dem Alter von 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde ebenfalls in einer 96-wöchigen offenen Studie (Studie VX19-809-124) bei 52 Patienten (39 aus Studie VX16-809-122 übernommenen und 13 Orkambi-naiven Patienten) untersucht. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
• +Die Sicherheitsdaten von Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX-16-809-122), bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115), bei 161 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und bei 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Sicherheit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab dem Alter von 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde ebenfalls in einer 96-wöchigen offenen Studie (Studie VX19-809-124) bei 52 Patienten (39 aus Studie VX16-809-122 übernommenen und 13 Orkambi-naiven Patienten) untersucht. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
• -Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 6 eingeschlossen.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 12 Jahren
• +Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 6 eingeschlossen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 12 Jahren
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung absetzte.
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung absetzte.
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX16-809-122) betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) und 10,9 % (5/46). Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel > 2 x ULN. Ein Patient setzte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX16-809-122) betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) und 10,9 % (5/46). Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel > 2 x ULN. Ein Patient setzte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab.
• -In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
• -Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-116) an 57 Patienten im Alter ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten überwiegend mit denen aus der 24-wöchigen Hauptstudie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) überein.
• -In Studie VX16-809-116 traten ALT- und AST-Erhöhungen als unerwünschte Wirkungen bei 17,5 % bzw. 8,8 % der Patienten auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenerhöhungen (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN betrug 3,5 %, 10,5 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte eine Gesamtbilirubin-Erhöhung >2 x ULN.
• +In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
• +Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-116) an 57 Patienten im Alter ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten überwiegend mit denen aus der 24-wöchigen Hauptstudie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) überein.
• +In Studie VX16-809-116 traten ALT- und AST-Erhöhungen als unerwünschte Wirkungen bei 17,5 % bzw. 8,8 % der Patienten auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenerhöhungen (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN betrug 3,5 %, 10,5 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte eine Gesamtbilirubin-Erhöhung >2 x ULN.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• -Es wurden in der offenen, nicht kontrollierten Langzeit-Sicherheitsbeobachtungsstudie (Studie VX15-809-110) pulmonale Exazerbationen beobachtet. Die Inzidenz lag zwischen 32,3 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,30, 95 %-KI: 0,21; 0,43) in der Kohorte, die in der Hauptstudie das Placebo erhalten hatte und anschliessend während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi, und 49,5 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,45, 95 %-KI: 0,33; 0,61) in der Kohorte, die in den Hauptstudien mit Orkambi behandelt worden war und auch während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi erhalten hatte.
• -In Studie VX16-809-115 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren bei 30,0 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,9). In Studie VX16-809-122 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren bei 19,6 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,6). Die Definition pulmonaler Exazerbationen unterschied sich in den klinischen Studien bei Patienten von <6 Jahren und >6 Jahren. Darüber hinaus betrug die Studiendauer bei Studie VX16-809-115 und Studie VX16-809-122 24 Wochen im Vergleich zu 96 Wochen bei Studie VX15-809-110. Die Daten zu pulmonalen Exazerbationen dürfen daher nicht zwischen den verschiedenen Altersgruppen und Studien verglichen werden.
• +Es wurden in der offenen, nicht kontrollierten Langzeit-Sicherheitsbeobachtungsstudie (Studie VX15-809-110) pulmonale Exazerbationen beobachtet. Die Inzidenz lag zwischen 32,3 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,30, 95 %-KI: 0,21; 0,43) in der Kohorte, die in der Hauptstudie das Placebo erhalten hatte und anschliessend während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi, und 49,5 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,45, 95 %-KI: 0,33; 0,61) in der Kohorte, die in den Hauptstudien mit Orkambi behandelt worden war und auch während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi erhalten hatte.
• +In Studie VX16-809-115 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren bei 30,0 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,9). In Studie VX16-809-122 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren bei 19,6 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,6). Die Definition pulmonaler Exazerbationen unterschied sich in den klinischen Studien bei Patienten von <6 Jahren und >6 Jahren. Darüber hinaus betrug die Studiendauer bei Studie VX16-809-115 und Studie VX16-809-122 24 Wochen im Vergleich zu 96 Wochen bei Studie VX15-809-110. Die Daten zu pulmonalen Exazerbationen dürfen daher nicht zwischen den verschiedenen Altersgruppen und Studien verglichen werden.
• -In Studie VX15-809-110 wurden bei 7,5% der zu Beginn der Studie bezüglich Augen gesunden Patienten bis zum Studienende Abnormitäten an den Augen beobachtet. In 9 Fällen (3,8 %) wurden Katarakte oder Linsentrübungen festgestellt: in einem Fall wurde der Katarakt vor der Behandlung mit Orkambi festgestellt und in 2 Fällen bei späteren Augenuntersuchungen nicht mehr beobachtet; Linsenanomalien wurden beim Screening in 2 Fällen festgestellt; in den übrigen 4 Fällen lagen Risikofaktoren wie die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine entsprechende Familienanamnese vor.
• +In Studie VX15-809-110 wurden bei 7,5% der zu Beginn der Studie bezüglich Augen gesunden Patienten bis zum Studienende Abnormitäten an den Augen beobachtet. In 9 Fällen (3,8 %) wurden Katarakte oder Linsentrübungen festgestellt: in einem Fall wurde der Katarakt vor der Behandlung mit Orkambi festgestellt und in 2 Fällen bei späteren Augenuntersuchungen nicht mehr beobachtet; Linsenanomalien wurden beim Screening in 2 Fällen festgestellt; in den übrigen 4 Fällen lagen Risikofaktoren wie die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine entsprechende Familienanamnese vor.
• -In Studie VX16-809-122 mit Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) trat bei 1 Patient (7,1 %) Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf, was zum Abbruch der Behandlung führte und ohne Behandlung abklang. In Studie VX16-809-122 (Teil B) trat bei 4 (8,7 %) der Patienten Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Art, keines führte zu einem Behandlungsabbruch.
• +In Studie VX16-809-122 mit Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) trat bei 1 Patient (7,1 %) Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf, was zum Abbruch der Behandlung führte und ohne Behandlung abklang. In Studie VX16-809-122 (Teil B) trat bei 4 (8,7 %) der Patienten Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Art, keines führte zu einem Behandlungsabbruch.
• -In Studie VX16-809-122 mit Patienten von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) traten bei keinem Patienten erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis auf. In Studie VX-16-809-122 (Teil B) zeigten sich bei 1 Patienten (2,2 %) erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis. Das Ereignis war von leichtem Schweregrad und führte zu keiner Behandlungsunterbrechung und keinem Behandlungsabbruch. Die CK-Werte lagen bei keinem Patienten der Teile A und B über dem 3-Fachen des oberen Normwerts (ULN).
• +In Studie VX16-809-122 mit Patienten von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) traten bei keinem Patienten erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis auf. In Studie VX-16-809-122 (Teil B) zeigten sich bei 1 Patienten (2,2 %) erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis. Das Ereignis war von leichtem Schweregrad und führte zu keiner Behandlungsunterbrechung und keinem Behandlungsabbruch. Die CK-Werte lagen bei keinem Patienten der Teile A und B über dem 3-Fachen des oberen Normwerts (ULN).
• -Unerwünschte Wirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.
• +Unerwünschte Wirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.
• -Die Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschliessender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %-KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.
• -Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• -In Studie VX15-809-115 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p <0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• -In Studie VX16-809-122 bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, zeigte sich unter der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor in Woche 4 eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration, die bis einschliesslich Woche 24 erhalten blieb. Die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 24 betrug -29,1 (13,5) mmol/l (95%-KI: -34,8; -23,4). Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 bis Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase 27,3 (11,1) mmol/l (95%-KI: 22,3; 32,3). Diese Veränderung zeigt eine Rückkehr zur Baseline nach der Auswaschphase der Behandlung.
• +Die Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschliessender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %-KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.
• +Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• +In Studie VX15-809-115 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p <0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• +In Studie VX16-809-122 bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, zeigte sich unter der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor in Woche 4 eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration, die bis einschliesslich Woche 24 erhalten blieb. Die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 24 betrug -29,1 (13,5) mmol/l (95%-KI: -34,8; -23,4). Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 bis Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase 27,3 (11,1) mmol/l (95%-KI: 22,3; 32,3). Diese Veränderung zeigt eine Rückkehr zur Baseline nach der Auswaschphase der Behandlung.
• -Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8;) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• +Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8;) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• -Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten <50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• +Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten <50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• -Im Rahmen einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Beurteilung von Lumacaftor 600 mg einmal täglich/Ivacaftor 250 mg q12h und Lumacaftor 1000 mg einmal täglich/Ivacaftor 450 mg q12h wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet.
• +Im Rahmen einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Beurteilung von Lumacaftor 600 mg einmal täglich/Ivacaftor 250 mg q12h und Lumacaftor 1000 mg einmal täglich/Ivacaftor 450 mg q12h wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet.
• -Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
• +Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
• -Studie VX12-809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie VX12-809-104 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschliesslich solcher, die einen Spitalaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.
• -In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104*
• - Studie VX12-809-103 Studie VX12-809-104 Gepoolt (Studie VX12-809-103 und Studie VX12- 809-104)
• - Placebo (n = 184) 400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h (n = 182) Placebo (n = 187) 400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h (n = 187) Placebo (n = 371) 400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h (n = 369)
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied – 2,41 (P = 0,0003) † – 2,65 (P = 0,0011) † – 2,55 (P < 0,0001)
• - Veränderung innerhalb der Gruppe -0,73 (P = 0,2168) 1,68 (P = 0,0051) -0,02 (P = 0,9730) 2,63 (P < 0,0001) -0,39 (P < 0,3494) 2,16 (P < 0,0001)
• -Relative Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 (%) Behandlungsunterschied – 4,15 (P = 0,0028)† – 4,69 (P = 0,0009)† – 4,4 (P < 0,0001)
• - Veränderung innerhalb der Gruppe -0,85 (P = 0,3934) 3,3 (P = 0,0011) 0,16 (P = 0,8793) 4,85 (P < 0,0001) -0,34 (P = 0,6375) 4,1 (P < 0,0001)
• -Absolute Veränderung des BMI bis Woche 24 (kg/m2) Behandlungsunterschied – 0,13 (P = 0,1938) – 0,36 (P < 0,0001)† – 0,24 (P = 0,0004)
• - Veränderung innerhalb der Gruppe 0,19 (P = 0,0065) 0,32 (P < 0,0001) 0,07 (P = 0,2892) 0,43 (P < 0,0001) 0,13 (P = 0,0066) 0,37 (P < 0,0001)
• -Absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegs-symptomatik bis Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied – 1,5 (P = 0,3569) – 2,9 (P = 0,0736) – 2,2 (P = 0,0512)
• - Veränderung innerhalb der Gruppe 1,1 (P = 0,3423) 2,6 (P = 0,0295) 2,8 (P = 0,0152) 5,7 (P < 0,0001) 1,9 (P = 0,0213) 4,1 (P < 0,0001)
• -Anteil Patienten mit ≥5 % relativer Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 % 25% 32% 26% 41% 26% 37%
• - Quotenverhältnis (Odds Ratio) – 1,43 (P = 0,1208) – 1,90 (P = 0,0032) – 1,66 (P = 0,0013)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis Woche 24 Anzahl Ereignisse (Rate pro 48 Wochen) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
• - Rate Ratio – 0,66 (P = 0,0169) – 0,57 (P = 0,0002) – 0,61 (P < 0,0001)
• -* In jeder Studie wurde innerhalb jeder Verumgruppe für primäre und sekundäre Endpunkte vs. Placebo ein hierarchisches Testverfahren durchgeführt; bei jedem Schritt war statistische Signifikanz nur dann gegeben, wenn der Unterschied zum Niveau P ≤0,0250 signifikant war und dieses Niveau auch in allen vorangegangenen Tests erreicht wurde. † Zeigt an, dass die statistische Signifikanz im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.
• +Studie VX12-809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie VX12-809-104 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschliesslich solcher, die einen Spitalaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.
• +In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• +Tabelle 7: Zusammenf
• +assung der primären
• +Endpunkte und
• +wichtigsten sekundär
• +en Endpunkte in
• +Studie VX12-809-103
• +und Studie VX12-809-
• +104*
• + Studie VX12-809-103 Studie VX12-809-104 Gepoolt (Studie
• + VX12-809-103 und
• + Studie VX12- 809-104
• + )
• + Placebo(n = 184) 400 mg LUM q12h/250 Placebo(n = 187) 400 mg LUM q12h/250 Placebo(n = 371) 400 mg LUM q12h/250
• + mg IVA q12h(n = 182) mg IVA q12h(n = 187) mg IVA q12h(n = 369)
• +Absolute Veränderung Behandlungsunterschi – 2,41(P = 0,0003) † – 2,65(P = 0,0011) † – 2,55(P < 0,0001)
• + des ppFEV1 bis ed
• +Woche 24 (Prozentpun
• +kte)
• + Veränderung innerhal -0,73(P = 0,2168) 1,68(P = 0,0051) -0,02(P = 0,9730) 2,63(P < 0,0001) -0,39(P < 0,3494) 2,16(P < 0,0001)
• + b der Gruppe
• +Relative Veränderung Behandlungsunterschi – 4,15(P = 0,0028)† – 4,69(P = 0,0009)† – 4,4(P < 0,0001)
• + des ppFEV1 bis ed
• +Woche 24 (%)
• + Veränderung innerhal -0,85(P = 0,3934) 3,3(P = 0,0011) 0,16(P = 0,8793) 4,85(P < 0,0001) -0,34(P = 0,6375) 4,1(P < 0,0001)
• + b der Gruppe
• +Absolute Veränderung Behandlungsunterschi – 0,13(P = 0,1938) – 0,36(P < 0,0001)† – 0,24(P = 0,0004)
• + des BMI bis Woche ed
• +24 (kg/m2)
• + Veränderung innerhal 0,19(P = 0,0065) 0,32(P < 0,0001) 0,07(P = 0,2892) 0,43(P < 0,0001) 0,13(P = 0,0066) 0,37(P < 0,0001)
• + b der Gruppe
• +Absolute Veränderung Behandlungsunterschi – 1,5(P = 0,3569) – 2,9(P = 0,0736) – 2,2(P = 0,0512)
• + des CFQ-R-Scores ed
• +für die Atemwegs-sym
• +ptomatik bis Woche
• +24 (Punkte)
• + Veränderung innerhal 1,1(P = 0,3423) 2,6(P = 0,0295) 2,8(P = 0,0152) 5,7(P < 0,0001) 1,9(P = 0,0213) 4,1(P < 0,0001)
• + b der Gruppe
• +Anteil Patienten % 25% 32% 26% 41% 26% 37%
• +mit ≥5 % relativer
• +Veränderung des
• +ppFEV1 bis Woche 24
• + Quotenverhältnis – 1,43(P = 0,1208) – 1,90(P = 0,0032) – 1,66(P = 0,0013)
• + (Odds Ratio)
• +Anzahl der pulmonale Anzahl Ereignisse 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
• +n Exazerbationen (Rate pro 48 Wochen)
• +bis Woche 24
• + Rate Ratio – 0,66(P = 0,0169) – 0,57(P = 0,0002) – 0,61(P < 0,0001)
• +* In jeder Studie
• +wurde innerhalb
• +jeder Verumgruppe
• +für primäre und
• +sekundäre Endpunkte
• +vs. Placebo ein
• +hierarchisches
• +Testverfahren
• +durchgeführt; bei
• +jedem Schritt war
• +statistische Signifi
• +kanz nur dann
• +gegeben, wenn der
• +Unterschied zum
• +Niveau P ≤0,0250
• +signifikant war und
• +dieses Niveau auch
• +in allen vorangegang
• +enen Tests erreicht
• +wurde.† Zeigt an,
• +dass die statistisch
• +e Signifikanz im
• +hierarchischen
• +Testverfahren
• +bestätigt wurde.
• -Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei den Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Spitalaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erforderten, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.
• + 
• +Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei den Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Spitalaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erforderten, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.
• -Studie VX12-809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 einschloss. Diese Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie VX12-809-103 oder Studie VX12-809-104 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie VX12-809-105 bis zu weitere 96 Wochen (d.h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie VX12-809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie VX12-809-105 einschloss.
• -Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 8 dargestellt.
• -Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt†
• +Studie VX12-809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 einschloss. Diese Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie VX12-809-103 oder Studie VX12-809-104 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie VX12-809-105 bis zu weitere 96 Wochen (d.h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie VX12-809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie VX12-809-105 einschloss.
• +Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 8 dargestellt.
• +Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt†
• -† Aus den Studien VX12-809-103, VX12-809-104 und VX12-809-105.
• -Tabelle 8: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX12-809-105*
• - Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=176)** 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=369)†
• -Ausgangswert und Endpunkt Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 %-KI) P-Wert Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 %-KI) P-Wert
• -Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (Prozentpunkte)
• -Ausgangswert des ppFEV1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) 0,2806
• -Verlängerungsstudie Woche 96 (n=75) 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 (n=147) 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• -Relative Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (%)
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) 0,1074
• -Verlängerungsstudie Woche 96 (n=75) 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 (n=147) 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• -Ausgangswert des BMI (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• -Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des BMI (kg/m2)
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) <0,0001
• -Verlängerungsstudie Woche 96 (n=80) 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 (n=155) 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• -Ausgangswert des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)‡ 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) <0,0001
• -Verlängerungsstudie Woche 96 (n=81) 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 (n=165) 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse) ** † ***
• -Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) 0,69 (0,56; 0,85) 0,65 (0,56; 0,75)
• -Anzahl der Ereignisse mit Hospitalisierungsbedarf pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) 0,30 (0,22; 0,40) 0,24 (0,19; 0,29)
• -Anzahl der Ereignisse mit Bedarf für intravenöse Antibiotika pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) 0,37 (0,29; 0,49) 0,32 (0,26; 0,38)
• -* Insgesamt 82 % (421 von 516 geeigneten Patienten) schlossen 72 Wochen dieser Studie ab; 42 % schlossen 96 Wochen ab. Die meisten Patienten, die die Studie abbrachen, taten dies aus anderen Gründen als der Sicherheit. ** Bei den aus Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 übernommenen Patienten (Gruppe mit Umstellung von Placebo auf Lumacaftor/Ivacaftor) betrug die Gesamtexposition bis zu 96 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. *** Die Ereignisrate pro Patientenjahr wurde auf 48 Wochen umgerechnet. † Bei den aus Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 übernommenen Patienten (Gruppe, die durchwegs mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurde) betrug die Gesamtexposition bis zu 120 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. ‡ Die Ausgangswerte der Gruppe mit Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie VX12-809-105. Die Ausgangswerte der Gruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie VX12-809-103 und VX12-809-104.
• +† Aus den Studien VX12-809-103, VX12-809-104 und VX12-809-105.
• +Tabelle 8: Langzeitw
• +irkung von Lumacafto
• +r/Ivacaftor in
• +Studie VX12-809-105*
• + Umstellung von 400 mg Lumacaftor
• + Placebo auf400 mg q12h/250 mg Ivacafto
• + Lumacaftor q12h/250 r q12h (n=369)†
• + mg Ivacaftor q12h
• + (n=176)**
• +Ausgangswert und Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 P-Wert Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 P-Wert
• +Endpunkt %-KI) %-KI)
• +Absolute Veränderung
• + vs. Ausgangswert
• +des ppFEV1 (Prozentp
• +unkte)
• +Ausgangswert des 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• +ppFEV1‡
• +Verlängerungsstudie (n=134)1,5(0,2; 2,9) 0,0254 (n=273)0,5(-0,4; 0,2806
• +Woche 72 1,5)
• +Verlängerungsstudie (n=75)0,8(-0,8; 2,3) 0,3495 (n=147)0,5(-0,7; 0,4231
• +Woche 96 1,6)
• +Relative Veränderung
• + vs. Ausgangswert
• +des ppFEV1 (%)
• +Verlängerungsstudie (n=134)2,6(0,2; 5,0) 0,0332 (n=273)1,4(-0,3; 0,1074
• +Woche 72 3,2)
• +Verlängerungsstudie (n=75)1,1(-1,7; 3,9) 0,4415 (n=147)1,2(-0,8; 0,2372
• +Woche 96 3,3)
• +Ausgangswert des 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• +BMI (kg/m2)‡
• +Absolute Veränderung
• + vs. Ausgangswert
• +des BMI (kg/m2)
• +Verlängerungsstudie (n=145)0,62(0,45; <0,0001 (n=289)0,69(0,56; <0,0001
• +Woche 72 0,79) 0,81)
• +Verlängerungsstudie (n=80)0,76(0,56; <0,0001 (n=155)0,96(0,81; <0,0001
• +Woche 96 0,97) 1,11)
• +Ausgangswert des 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• +Scores der respirato
• +rischen Domäne des
• +CFQ-R (Punkte)‡
• +Absolute Veränderung
• + des Scores der
• +respiratorischen
• +Domäne des CFQ-R
• +(Punkte)
• +Verlängerungsstudie (n=135)3,3(0,7; 5,9) 0,0124 (n=269)5,7(3,8; 7,5) <0,0001
• +Woche 72
• +Verlängerungsstudie (n=81)0,5(-2,7; 3,6) 0,7665 (n=165)3,5(1,3; 5,8) 0,0018
• +Woche 96
• +Anzahl der pulmonale
• +n Exazerbationen
• +(Ereignisse) ** †
• +***
• +Anzahl der Ereigniss 0,69(0,56; 0,85) 0,65(0,56; 0,75)
• +e pro Patientenjahr
• +(95 %-KI) (Rate pro
• +48 Wochen)
• +Anzahl der Ereigniss 0,30(0,22; 0,40) 0,24(0,19; 0,29)
• +e mit Hospitalisieru
• +ngsbedarf pro
• +Patientenjahr (95
• +%-KI) (Rate pro 48
• +Wochen)
• +Anzahl der Ereigniss 0,37(0,29; 0,49) 0,32(0,26; 0,38)
• +e mit Bedarf für
• +intravenöse Antibiot
• +ika pro Patientenjah
• +r (95 %-KI) (Rate
• +pro 48 Wochen)
• +* Insgesamt 82 %
• +(421 von 516 geeigne
• +ten Patienten)
• +schlossen 72 Wochen
• +dieser Studie ab;
• +42 % schlossen 96
• +Wochen ab. Die
• +meisten Patienten,
• +die die Studie
• +abbrachen, taten
• +dies aus anderen
• +Gründen als der
• +Sicherheit.** Bei
• +den aus Studie
• +VX12-809-103 und
• +VX12-809-104 übernom
• +menen Patienten
• +(Gruppe mit Umstellu
• +ng von Placebo auf
• +Lumacaftor/Ivacaftor
• +) betrug die Gesamte
• +xposition bis zu 96
• +Wochen. Die dargeste
• +llte Dosisgruppe
• +mit 400 mg Lumacafto
• +r q12h / 250 mg
• +Ivacaftor q12h
• +entspricht der
• +empfohlenen Dosierun
• +g.*** Die Ereignisra
• +te pro Patientenjahr
• + wurde auf 48
• +Wochen umgerechnet.†
• + Bei den aus Studie
• +VX12-809-103 und
• +VX12-809-104 übernom
• +menen Patienten
• +(Gruppe, die durchwe
• +gs mit Lumacaftor/Iv
• +acaftor behandelt
• +wurde) betrug die
• +Gesamtexposition
• +bis zu 120 Wochen.
• +Die dargestellte
• +Dosisgruppe mit 400
• +mg Lumacaftor q12h
• +/ 250 mg Ivacaftor
• +q12h entspricht der
• +empfohlenen Dosierun
• +g.‡ Die Ausgangswert
• +e der Gruppe mit
• +Umstellung von
• +Placebo auf 400 mg
• +Lumacaftor q12h /
• +250 mg Ivacaftor
• +q12h waren die
• +Ausgangswerte von
• +Studie VX12-809-105.
• + Die Ausgangswerte
• +der Gruppe mit 400
• +mg Lumacaftor q12h
• +/ 250 mg Ivacaftor
• +q12h waren die
• +Ausgangswerte von
• +Studie VX12-809-103
• +und VX12-809-104.
• + 
• +
• -Studie VX09-809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
• -Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Studie VX09-809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
• +Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe «Pharmakodynamik»), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 unten gezeigt:
• -Tabelle 9: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie VX14-809-109
• - Placebo (n=101) LUM 200 mg/IVA 250 mg alle 12 Std. (n=103)
• +Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe "Pharmakodynamik" ), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 unten gezeigt:
• +Tabelle 9: Zusammenfassung der
• +primären und massgeblichen
• +sekundären Zielkriterien von
• +Studie VX14-809-109
• + Placebo(n=101) LUM 200 mg/IVA 250
• + mg alle 12 Std.(n=10
• + 3)
• -Absolute Veränderung des Lungenclearance-Index (LCI2,5) gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 Behandlungsunterschied – -1,09 (p<0,0001)
• - Veränderung innerhalb der Gruppe 0,08 (p=0,5390) -1,01 (p<0,0001)
• +Absolute Veränderung des Behandlungsunterschi – -1,09(p<0,0001)
• +Lungenclearance-Index (LCI2,5) ed
• +gegenüber dem Ausgangswert bis
• +Woche 24
• + Veränderung innerhal 0,08(p=0,5390) -1,01 (p<0,0001)
• + b der Gruppe
• +
• -Absolute Veränderung des BMI in Woche 24 (kg/m2) Behandlungsunterschied – 0,11 (p=0,2522)
• - Veränderung innerhalb der Gruppe 0,27 (p=0,0002) 0,38 (p<0,0001)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied – 2,5 (P=0,0628)
• - Veränderung innerhalb der Gruppe 3,0 (p=0,0035) 5,5 (p<0,0001)
• -* Die Studie schloss massgebliche sekundäre und weitere sekundäre Endpunkte ein.
• -
• -Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (p=0,0182).
• -Studie VX15-809-115: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie VX15-809-115 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• -Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe «Pharmakodynamik»). Darüber hinaus galten die in Tabelle 10 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• -Tabelle 10: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie VX15-809-115
• -Sekundäre Endpunkte* LUM/IVA
• -Absolute Veränderung des Body Mass Index (BMI) gegenüber Baseline n = 57 0,27 95% KI: 0,07; 0,47; p = 0,0091
• -LCI2,5 n = 17 -0,58 95% KI: -1,17; 0,02; p = 0,0559
• +Absolute Veränderung des BMI in Behandlungsunterschi – 0,11(p=0,2522)
• +Woche 24 (kg/m2) ed
• + Veränderung innerhal 0,27(p=0,0002) 0,38(p<0,0001)
• + b der Gruppe
• +Absolute Veränderung des Scores Behandlungsunterschi – 2,5(P=0,0628)
• +der respiratorischen Domäne des ed
• +CFQ-R bis Woche 24 (Punkte)
• + Veränderung innerhal 3,0(p=0,0035) 5,5(p<0,0001)
• + b der Gruppe
• +* Die Studie schloss massgebliche
• +sekundäre und weitere sekundäre
• +Endpunkte ein.
• +
• + 
• +Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (p=0,0182).
• +Studie VX15-809-115: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie VX15-809-115 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• +Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe "Pharmakodynamik" ). Darüber hinaus galten die in Tabelle 10 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von
• +Studie VX15-809-115
• +Sekundäre Endpunkte* LUM/IVA
• +Absolute Veränderung des Body Mass Index (BMI) gegenüber n = 570,2795% KI: 0,07; 0,47; p =
• +Baseline 0,0091
• +LCI2,5 n = 17-0,5895% KI: -1,17; 0,02; p
• + = 0,0559
• + 
• +
• -* Die absolute Veränderung gegenüber Baseline für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.
• -Studie VX16-809-122: Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei Kindern mit CF im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -In Studie VX16-809-122 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei 46 Patienten über 24 Wochen ausgewertet (mittleres Alter bei Baseline 18,1 Monate). Die ausgewerteten sekundären Endpunkte waren die Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 (siehe «Pharmakodynamik»). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten mit einer Mahlzeit vermischtes Granulat alle 12 Stunden für 24 Wochen in einer Dosis von Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg) oder Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 9 kg bis <14 kg) oder Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht ≥14 kg) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Untersuchung von Auswirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels (off-drug effects) nahmen die Patienten im Anschluss an die 2-wöchige Auswaschphase an einer Sicherheitsnachuntersuchung teil.
• +* Die absolute Veränderung gegenüber Baseline für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.
• +Studie VX16-809-122: Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei Kindern mit CF im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +In Studie VX16-809-122 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei 46 Patienten über 24 Wochen ausgewertet (mittleres Alter bei Baseline 18,1 Monate). Die ausgewerteten sekundären Endpunkte waren die Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 (siehe "Pharmakodynamik" ). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten mit einer Mahlzeit vermischtes Granulat alle 12 Stunden für 24 Wochen in einer Dosis von Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg) oder Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 9 kg bis <14 kg) oder Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht ≥14 kg) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Untersuchung von Auswirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels (off-drug effects) nahmen die Patienten im Anschluss an die 2-wöchige Auswaschphase an einer Sicherheitsnachuntersuchung teil.
• -Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 11 zusammengestellt.
• -Tabelle 11: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX15-809-110
• - Umstellung von Placebo auf Lumacaftor / Ivacaftor (P-L/I) (n = 96)* Lumacaftor / Ivacaftor – Lumacaftor / Ivacaftor (L/I-L/I) (n = 143)*
• -Baseline und Endpunkt Mittelwert (SD) LS-Mittelwert (95 % KI) Mittelwert (SD) LS-Mittelwert (95 % KI)
• -Absolute Veränderung gegenüber Baseline bei LCI2,5
• - n = 101 n = 128
• -Baseline LCI2,5‡** 10,26 (2,24) 10,24 (2,42)
• -Verlängerungsstudie Woche 96 (n = 69) -0,86 (-1,33; -0,38) (n = 88) -0,85 (-1,25; -0,45)
• - n = 101 n = 159
• -Baseline ppFEV11 (Prozentpunkte)‡ 90,7 (10.8) 89,7 (13.8)
• -Absolute Veränderung gegenüber Baseline des ppFEV1 (Prozentpunkte)
• -Verlängerungsstudie Woche 96 n = 79 0,0 (-2,7, 2,7) n = 123 3,1 (1,0, 5,1)
• - n = 96 n = 143
• -Baseline BMI für das Alter, Z-Score (kg/m2)‡ -0,16 (0,90) -0,09 (0,88)
• -Absolute Veränderung gegenüber Baseline beim BMI für das Alter, Z-Score (kg/m2)
• -Verlängerungsstudie Woche 96 (n = 83) 0,31 (0,19; 0,42) (n =130) 0,17 (0,08; 0,26)
• - n = 78 n = 135
• -Baseline CFQ-R‡ Respiratorische-Domäne-Score (Punkte) 77,1 (15,5) 78,5 (14,3)
• -Absolute Veränderung des Respiratorischen-Domäne-Scores des CFQ-R (Punkte)
• -Verlängerungsstudie Woche 96 (n = 65) 6,6 (3,1; 10,0) (n = 108) 7,4 (4,8; 10,0)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse) (Studie VX14-809-109 FAS und ROS)†
• -Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (95 % KI) n = 96 0,30 (0,21; 0,43) n = 103 0,45 (0,33; 0,61)
• -* Studienteilnehmer, die in Studie VX14-809-109 mit Placebo behandelt wurden (n=96) und in der Verlängerungsstudie auf eine Verumbehandlung mit LUM/IVA umgestellt wurden (P-L/I). Studienteilnehmer, die in einer der beiden Hauptstudien [Studie VX13-809-011B (n=49) oder Studie VX14-809-109 (n=94)] mit LUM/IVA behandelt wurden und in der Verlängerung weiterhin eine Verumbehandlung mit LUM/IVA erhielten (L/I-L/I). ‡ Die Baseline für beide Gruppen (P-L/I und L/I-L/I) war die Studie-VX13-809-011B- und Studie-VX14-809-109- (Hauptstudie) Baseline und die entsprechende Zahl «n» bezieht sich auf das Analyseset der Hauptstudie. ** Die LCI-Substudie schloss 117 Teilnehmer in der L/I-L/I-Gruppe und 96 Teilnehmer in der P-L/I-Gruppe ein. † FAS = vollständiges Analyseset (n=103), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX13-809-109 und Studie VX15-809-110 L/I erhielten und über den kumulativen Studienzeitraum für L/I ausgewertet wurden; ROS = Rollover-Set (n=96), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX14-809-109 Placebo erhielten und in Studie VX15-809-110 L/I und über den laufenden Studienzeitraum für Studie VX15-809-110 bewertet wurden.
• +Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 11 zusammengestellt.
• +Tabelle 11: Langzeit
• +wirkung von Lumacaft
• +or/Ivacaftor in
• +Studie VX15-809-110
• + Umstellung von Lumacaftor / Ivacaft
• + Placebo aufLumacafto or – Lumacaftor /
• + r / Ivacaftor Ivacaftor (L/I-L/I)
• + (P-L/I)(n = 96)* (n = 143)*
• +Baseline und Endpunk Mittelwert (SD) LS-Mittelwert (95 % Mittelwert (SD) LS-Mittelwert (95 %
• +t KI) KI)
• +Absolute Veränderung
• + gegenüber Baseline
• +bei LCI2,5
• + n = 101 n = 128
• +Baseline LCI2,5‡** 10,26(2,24) 10,24(2,42)
• +Verlängerungsstudie (n = 69)-0,86(-1,33; (n = 88)-0,85(-1,25;
• +Woche 96 -0,38) -0,45)
• + n = 101 n = 159
• +Baseline ppFEV11 90,7 (10.8) 89,7 (13.8)
• +(Prozentpunkte)‡
• +Absolute Veränderung
• + gegenüber Baseline
• +des ppFEV1 (Prozentp
• +unkte)
• +Verlängerungsstudie n = 790,0(-2,7, 2,7) n = 1233,1(1,0, 5,1)
• +Woche 96
• + n = 96 n = 143
• +Baseline BMI für -0,16(0,90) -0,09(0,88)
• +das Alter, Z-Score
• +(kg/m2)‡
• +Absolute Veränderung
• + gegenüber Baseline
• +beim BMI für das
• +Alter, Z-Score
• +(kg/m2)
• +Verlängerungsstudie (n = 83)0,31(0,19; (n =130)0,17(0,08;
• +Woche 96 0,42) 0,26)
• + n = 78 n = 135
• +Baseline CFQ-R‡ 77,1(15,5) 78,5(14,3)
• +Respiratorische-Domä
• +ne-Score (Punkte)
• +Absolute Veränderung
• + des Respiratorische
• +n-Domäne-Scores des
• +CFQ-R (Punkte)
• +Verlängerungsstudie (n = 65)6,6(3,1; (n = 108)7,4(4,8;
• +Woche 96 10,0) 10,0)
• +Anzahl der pulmonale
• +n Exazerbationen
• +(Ereignisse) (Studie
• + VX14-809-109 FAS
• +und ROS)†
• +Anzahl der Ereigniss n = 960,30(0,21; n = 1030,45(0,33;
• +e pro Patientenjahr 0,43) 0,61)
• +(95 % KI)
• +* Studienteilnehmer,
• + die in Studie
• +VX14-809-109 mit
• +Placebo behandelt
• +wurden (n=96) und
• +in der Verlängerungs
• +studie auf eine
• +Verumbehandlung mit
• +LUM/IVA umgestellt
• +wurden (P-L/I).Studi
• +enteilnehmer, die
• +in einer der beiden
• +Hauptstudien [Studie
• + VX13-809-011B
• +(n=49) oder Studie
• +VX14-809-109 (n=94)]
• + mit LUM/IVA behande
• +lt wurden und in
• +der Verlängerung
• +weiterhin eine
• +Verumbehandlung mit
• +LUM/IVA erhielten
• +(L/I-L/I).‡ Die
• +Baseline für beide
• +Gruppen (P-L/I und
• +L/I-L/I) war die
• +Studie-VX13-809-011B
• +- und Studie-VX14-80
• +9-109- (Hauptstudie)
• + Baseline und die
• +entsprechende Zahl
• +"n" bezieht sich
• +auf das Analyseset
• +der Hauptstudie.**
• +Die LCI-Substudie
• +schloss 117 Teilnehm
• +er in der L/I-L/I-Gr
• +uppe und 96 Teilnehm
• +er in der P-L/I-Grup
• +pe ein.† FAS =
• +vollständiges
• +Analyseset (n=103),
• +umfasst Teilnehmer,
• +die in Studie
• +VX13-809-109 und
• +Studie VX15-809-110
• +L/I erhielten und
• +über den kumulativen
• + Studienzeitraum
• +für L/I ausgewertet
• +wurden; ROS =
• +Rollover-Set (n=96),
• + umfasst Teilnehmer,
• + die in Studie
• +VX14-809-109 Placebo
• + erhielten und in
• +Studie VX15-809-110
• +L/I und über den
• +laufenden Studienzei
• +traum für Studie
• +VX15-809-110 bewerte
• +t wurden.
• + 
• +
• -Patienten mit CF ab 2 Jahren von Studie VX15-809-115 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 übernommen (Studie VX16-809-116). Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 60 Patienten, die in Studie VX15-809-115 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 57 (95 %) weiterbehandelt. 33,3 % der Patienten waren < 3 Jahre alt und 66,7 % der Patienten waren ≥3 Jahre alt. In den unkontrollierten, deskriptiven Wirksamkeitsuntersuchungen war die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit einer Verbesserung der Parameter Gewicht und Körpergrösse (BMI, Gewicht, Grösse) einschliesslich z-Scores verbunden. Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor in der Hauptstudie VX15-809-115 erhalten hatten, bevor sie in die Verlängerungsstudie VX16-809-116 aufgenommen wurden, konnte nach einer zusätzlichen 96-wöchigen Behandlung keine klinisch bedeutsame Veränderung in Bezug auf den LCI2,5 (N=17: -0,20, (95% KI -0,99; 0,60)) oder den ppFEV1 (N=13: 0,4, (95% KI -7,5, 8,4)) festgestellt werden.
• +Patienten mit CF ab 2 Jahren von Studie VX15-809-115 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 übernommen (Studie VX16-809-116). Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 60 Patienten, die in Studie VX15-809-115 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 57 (95 %) weiterbehandelt. 33,3 % der Patienten waren < 3 Jahre alt und 66,7 % der Patienten waren ≥3 Jahre alt. In den unkontrollierten, deskriptiven Wirksamkeitsuntersuchungen war die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit einer Verbesserung der Parameter Gewicht und Körpergrösse (BMI, Gewicht, Grösse) einschliesslich z-Scores verbunden. Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor in der Hauptstudie VX15-809-115 erhalten hatten, bevor sie in die Verlängerungsstudie VX16-809-116 aufgenommen wurden, konnte nach einer zusätzlichen 96-wöchigen Behandlung keine klinisch bedeutsame Veränderung in Bezug auf den LCI2,5 (N=17: -0,20, (95% KI -0,99; 0,60)) oder den ppFEV1 (N=13: 0,4, (95% KI -7,5, 8,4)) festgestellt werden.
• -Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe «Interaktionen»).
• -Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.
• +Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe "Interaktionen" ).
• +Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• -Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient (VK) in Prozent].
• -Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• +Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient (VK) in Prozent].
• +Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• -Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und grösstenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.
• -Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
• +Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und grösstenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.
• +Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
• -Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der grösste Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).
• -Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).
• +Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der grösste Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).
• +Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).
• -Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 12 unten gezeigt ist:
• -Tabelle 12: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Körpergewicht Dosis Mittlere (SD) AUCss von Lumacaftor (μg/ml*h) Mittlere (SD) AUCss von Ivacaftor (μg/ml*h)
• -Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren 7 kg bis <9 kg N=1 Ein Beutel Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg alle 12 Stunden 234 7,98
• - 9 kg bis <14 kg N=44 Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden 191 (40,6) 5,35 (1,61)
• - ≥14 kg N=1 Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden 116 5,82
• -Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren <14 kg N=20 Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• -Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren ≥14 kg N=42 Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• -Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren - N=62 Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• -Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren - N=98 Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• -Patienten ab 18 Jahren - N=55 Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 198 (64,8) 3,66 (2,25)
• +Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 12 unten gezeigt ist:
• +Tabelle 12: Mittlere
• + (SD) Exposition
• +gegenüber Lumacaftor
• + und Ivacaftor nach
• +Altersgruppe
• +Altersgruppe Körpergewicht Dosis Mittlere (SD) AUCss Mittlere (SD) AUCss
• + von Lumacaftor(μg/ml von Ivacaftor(μg/ml*
• + *h) h)
• +Patienten im Alter 7 kg bis <9 kgN=1 Ein Beutel Lumacafto 234 7,98
• +von 1 bis <2 Jahren r 75 mg/Ivacaftor
• + 94 mg alle 12
• + Stunden
• + 9 kg bis <14 kgN=44 Ein Beutel Lumacafto 191 (40,6) 5,35(1,61)
• + r 100 mg/Ivacaftor
• + 125 mg alle 12
• + Stunden
• + ≥14 kgN=1 Ein Beutel Lumacafto 116 5,82
• + r 150 mg/Ivacaftor
• + 188 mg alle 12
• + Stunden
• +Patienten im Alter <14 kgN=20 Ein Beutel Lumacafto 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• +von 2 bis 5 Jahren r 100 mg/Ivacaftor
• + 125 mg alle 12
• + Stunden
• +Patienten im Alter ≥14 kgN=42 Ein Beutel Lumacafto 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• +von 2 bis 5 Jahren r 150 mg/Ivacaftor
• + 188 mg alle 12
• + Stunden
• +Patienten im Alter -N=62 Lumacaftor 200 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• +von 6 bis <12 Jahren mg/Ivacaftor 250 mg
• + alle 12 Stunden
• +Patienten im Alter -N=98 Lumacaftor 400 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +von 12 bis <18 mg/Ivacaftor 250 mg
• +Jahren alle 12 Stunden
• +Patienten ab 18 -N=55 Lumacaftor 400 198 (64,8) 3,66 (2,25)
• +Jahren mg/Ivacaftor 250 mg
• + alle 12 Stunden
• -Hinweis: Die Expositionen von Patienten <18 Jahren stammen aus populationspharmakokinetischen Analysen. Die Expositionen von erwachsenen Patienten stammen aus nicht-kompartimentellen Analysen.
• + 
• +Hinweis: Die Expositionen von Patienten <18 Jahren stammen aus populationspharmakokinetischen Analysen. Die Expositionen von erwachsenen Patienten stammen aus nicht-kompartimentellen Analysen.
• -Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit (> 25fach bei Mäusen, > 45fach bei Ratten und > 35fach bei Hunden) über der maximalen humantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden, was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit (> 25fach bei Mäusen, > 45fach bei Ratten und > 35fach bei Hunden) über der maximalen humantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden, was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.
• +Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.
• -Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden (dies ergab Expositionen von etwa dem 4-Fachen, die mit der höchsten, für den Menschen empfohlenen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi erreicht wurden, basierend auf den aufsummierten AUCs für Ivacaftor und seine Metabolite). Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• +Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden (dies ergab Expositionen von etwa dem 4-Fachen, die mit der höchsten, für den Menschen empfohlenen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi erreicht wurden, basierend auf den aufsummierten AUCs für Ivacaftor und seine Metabolite). Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten:
• -Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• -Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten:
• -Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• -Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• -Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel:
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• -Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel:
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten:
• +Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• +Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten:
• +Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• +Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel:
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel:
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]