• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal ist indiziert zur:
• +·Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV).
• +·Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie.
• -Die empfohlene Dosis von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 70 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Monotherapie verabreicht werden.
• +Dosierung
• +ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Einzelwirkstoff angewendet werden. Die Therapie sollte bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt werden oder bis der Patient das Medikament nicht mehr verträgt.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin
• +ONIVYDE pegyliert liposomal, Oxaliplatin, LV und 5-FU sollten nacheinander gegeben werden. Die empfohlene Dosis von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 50 mg/m² intravenös über 90 Minuten und danach Oxaliplatin 60 mg/m2 intravenös über 120 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2'400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden, in Abständen von 2 Wochen.
• +Sollte Oxaliplatin nicht gut vertragen werden, kann es abgesetzt werden und die Behandlung kann mit ONIVYDE pegyliert liposomal und 5-FU /LV weitergeführt werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Allelstatus ist gleich und beträgt ebenfalls 50 mg/m2 intravenös über 90 Minuten (siehe die Abschnitte «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
• +Die empfohlene Dosis von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 70 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen.
• -Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) 50 mg/m2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE pegyliert liposomal auf 70 mg/m2 kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) 50 mg/m2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Dosissteigerung von ONIVYDE pegyliert liposomal auf 70 mg/m2 kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
• -Alle Dosisanpassungen sollten auf der schwerwiegendsten vorhergehenden Toxizität beruhen wobei für die LV-Dosis keine Anpassung erforderlich ist und für Toxizitäten Grad 1 und 2 keine Dosisanpassungen empfohlen werden. Die Tabelle 1 zeigt die Dosisanpassungen die zur Behandlung von Toxizitäten Grad 3 oder 4 empfohlen werden.
• +Alle Dosisanpassungen sollten auf der schwerwiegendsten vorhergehenden Toxizität beruhen wobei für die LV-Dosis keine Anpassung erforderlich ist. Die Tabellen 1 und 2 zeigen die Dosisanpassungen, die zur Behandlung von Toxizitäten jeglichen Grades von ONIVYDE pegyliert liposomal empfohlen werden.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin
• +Für Patienten, die die Behandlung mit 50 mg/m2 ONIVYDE pegyliert liposomal beginnen, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 80 % der ursprünglichen Dosis, eine zweite Reduktion der Dosis auf 65 % der ursprünglichen Dosis und eine dritte Reduktion der Dosis auf 50 % der ursprünglichen Dosis empfohlen.
• +Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen, sollten die Behandlung abbrechen.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
• +
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegyliert liposomal + Oxaliplatin/5-FU/LV
• +Toxizitätsgrad (Wert) nach NCI CTCAE v5.0a Auftreten Anpassung von ONIVYDE Pegyliert liposomal bei Patienten, die 50 mg/m2 erhalten
• +Grade 3 oder 4 Nebenwirkungenb Behandlungsabbruch Nach Erholung auf ≤ Grad 1c,d,e, ONIVYDE pegyliert liposomal wieder aufnehmen bei:
• + Erstes Auftreten 40 mg/m2
• + Zweites Auftreten 32.5 mg/m2
• + Drittes Auftreten 25 mg/m2
• + Viertes Auftreten Behandlungsabbruch
• +Hand-Fuss-Syndrom: Grad 3 oder 4 Erstes Auftreten Behandlungsabbruch
• +Neurozerebelläre Toxizität jeglichen Grades oder kardiale Toxizität ≥ Grad 2 Erstes Auftreten Behandlungsabbruch
• +Anaphylaktische Reaktion Erstes Auftreten Behandlungsabbruch
• +Interstitielle Lungenerkrankung Erstes Auftreten Behandlungsabbruch
• +aNCI CTCAE v5.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts) b Asthenie, Alopezie und Anorexie Grad 3 erfordern keine Dosisanpassung. c Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die absolute Neutrophilenzahl ≥2.000 Zellen/mm3 (2x109/L) und die Thrombozytenzahl ≥100.000 Thrombozyten/mm3 (100x109/L) beträgt. d Bei Übelkeit und Erbrechen des Grades ≥3 ist die Dosis nur bei Auftreten trotz einer optimalen antiemetischen Therapie zu reduzieren. e Siehe die Fachinformation von Fluorouracil und Oxaliplatin. Wenn die Dosis von ONIVYDE aufgrund von Nebenwirkungen reduziert wird, sind die Dosen von Fluorouracil (FU) und Oxaliplatin zu verringern: beim ersten Auftreten ist die Dosis auf 80 % der Anfangsdosis zu reduzieren; beim zweiten Auftreten ist die Dosis auf 65 % der Anfangsdosis zu reduzieren; beim dritten Auftreten ist die Dosis auf 50 % der Anfangsdosis zu reduzieren; beim vierten Auftreten ist die die Behandlung abzubrechen. Sollte Oxaliplatin nicht gut vertragen werden, kann es abgesetzt werden und die Behandlung kann mit ONIVYDE pegyliert liposomal und 5-FU /LV weitergeführt werden. Beibehaltung der Anfangsdosis von Leucovorin beim ersten, zweiten und dritten Auftreten von Toxizität.
• +
• +Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Allelstatus sollten ONIVYDE pegyliert liposomal in der gleichen Dosis beginnen, und es gelten dieselben Anforderungen an die Dosisreduktion.
• +Oxaliplatin kann bei Verträglichkeitsproblemen abgesetzt werden, wobei die Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal + 5-FU/LV beibehalten werden kann.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind
• +Interstitielle Lungenerkrankung Erstes Auftreten Behandlungsabbruch
• +
• -1 NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts)
• +1 NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminologe Criteria for Adverse Events Version 4.0 (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts)
• -Für diese Patienten sind die in Tabelle 1 empfohlenen Dosisreduktionen ebenfalls anwendbar. Allerdings wird für Patienten, die die Dosis nicht auf 70 mg/m2 steigern, eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m2 und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m2 empfohlen. Beim dritten Auftreten soll die Behandlung abgebrochen werden. Dosisanpassung für 5-FU gemäss Tabelle 1.
• +Für diese Patienten sind die in Tabelle 2 empfohlenen Dosisreduktionen ebenfalls anwendbar. Allerdings wird für Patienten, die die Dosis nicht auf 70 mg/m2 steigern, eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m2 und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m2 empfohlen. Beim dritten Auftreten soll die Behandlung abgebrochen werden. Dosisanpassung für 5-FU gemäss Tabelle 2. Beim ersten Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion und einer interstitiellen Lungenerkrankung sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen - Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Stillen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Stillen (siehe «Schwangerschaft,Stillzeit»).
• +Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.
• +
• -Es wurde schwere lebensbedrohende Neutropenie (Grad 3 oder höher) bei 27.4% der Patienten unter Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV vs. 1.5% bei 5-FU/LV beobachtet, weiter traten Grad 3/4 neutropenisches Fieber und Sepsis mit letalem Ausgang auf (3.4% vs. 0.7%). Während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal sollte das grosse Blutbild überwacht werden. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie, neutropenischem Fieber oder Sepsis informiert werden. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal. Bei febriler Neutropenie (Körpertemperatur > 38°C und Neutrophilenzahl ≤1000 Zellen/mm³) sollte im Spital eine intravenöse Behandlung mit Breitbandantibiotika eingeleitet werden.
• +Während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal wird eine vollständige Überwachung des Blutbilds empfohlen. Patienten sollten auf das Risiko einer Neutropenie, neutropenischen Fiebers oder Sepsis und die Bedeutung von Fieber hingewiesen werden.
• +Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤1'000 Zellen/mm³) sollte dringend mit intravenösen Breitbandantibiotika im Spital behandelt werden. Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas unter Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal kann es zu Sepsis mit neutropenischem Fieber und daraus resultierendem septischem Schock mit tödlichem Ausgang kommen.
• +Bei Patienten mit schweren hämatologischen Ereignissen wird eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwerem Knochenmarkversagen sollten nicht mit ONIVYDE pegyliert liposomal behandelt werden.
• +Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren Neutropenie und febrilen Neutropenie nach der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal. Bei Patienten mit Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese wird eine engmaschige Überwachung des Blutbilds empfohlen, und es ist die Gabe myeloischer Wachstumsfaktoren in Betracht zu ziehen. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit gestörter Bilirubin-Glucuronidierung, zum Beispiel bei solchen mit Gilbert-Syndrom, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer Myelosuppression bei Erhalt einer Therapie mit ONIVYDE pegyliert liposomal.
• -Strahlentherapie
• -Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren Neutropenie und febrilen Neutropenie. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.
• -Eingeschränkte Glucuronidierung
• -Patienten mit eingeschränkter Glucuronidierung von Bilirubin, zum Beispiel bei Gilbert Syndrom, haben bei einer Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal möglicherweise ein grösseres Risiko für eine Myelosuppression.
• -Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für Neutropenie durch nicht-liposomales Irinotecan. Blutbild und Leberwerte sollten bei diesen Personen engmaschig überwacht werden.
• +Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für Neutropenie durch nicht-liposomales Irinotecan.
• +Blutbild und Leberwerte sollten bei diesen Personen engmaschig überwacht werden.
• -In seltenen Fällen kann ONIVYDE pegyliert liposomal schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.
• -Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient grosse Mengen elektrolythaltiger Getränke zu sich nehmen. Patienten sollten für die Behandlung spät einsetzender Diarrhoe Loperamid (oder ein vergleichbares Mittel) vorrätig haben. Loperamid ist einzunehmen, sobald ein lockerer oder ein Stuhl mit mangelhafter Konsistenz auftritt bzw. sobald die Darmentleerung häufiger als normalerweise üblich stattfindet. Die Behandlung mit Loperamid wird fortgesetzt, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang frei von Diarrhoe ist. Hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Loperamid mehr als 24 Stunden an, sollten zusätzlich orale Antibiotika in Betracht gezogen werden (z.B. Fluorchinolone für 7 Tage). Loperamid darf aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus nicht länger als 48 Stunden durchgehend eingenommen werden. Hält die Diarrhoe länger als 48 Stunden an, ist Loperamid abzusetzen. Der Elektrolytspiegel muss überwacht und ausgeglichen werden, die Behandlung mit Antibiotika ist bis zum Abklingen der Begleitsymptome fortzusetzen.
• +Diarrhoe ist eine sehr häufig auftretende Nebenwirkung, die zu Kolitis, Ileus, Gastroenteritis, Ermüdung, Dehydratation, Gewichtsverlust, Nierentoxizitäten, Hyponatriämie und Hypokaliämie führt. Es wurden Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. ONIVYDE pegyliert liposomal kann schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe oder cholinergen Symptomen sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.
• +Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient grosse Mengen elektrolythaltiger Getränke zu sich nehmen. Patienten sollten für die Behandlung spät einsetzender Diarrhoe Loperamid (oder ein vergleichbares Mittel) vorrätig haben. Loperamid ist einzunehmen, sobald ein lockerer oder ein Stuhl mit mangelhafter Konsistenz auftritt bzw. sobald die Darmentleerung häufiger als normalerweise üblich stattfindet (maximal 16 mg/Tag). Die Behandlung mit Loperamid wird fortgesetzt, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang frei von Diarrhoe ist. Zur Vermeidung einer schweren Diarrhoe ist auf alle laktosehaltigen Produkte zu verzichten, auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr und fettarme Ernährung zu achten. Hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Loperamid mehr als 24 Stunden an, sollten zusätzlich orale Antibiotika in Betracht gezogen werden (z.B. Fluorchinolone für 7 Tage). Loperamid darf aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus nicht länger als 48 Stunden durchgehend eingenommen werden. Hält die Diarrhoe länger als 48 Stunden an, ist Loperamid abzusetzen. Der Elektrolytspiegel muss überwacht und ausgeglichen werden, die Behandlung mit Antibiotika ist bis zum Abklingen der Begleitsymptome fortzusetzen.
• +Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 (2–3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Akute Infusionsreaktionen und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• -Bei Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal behandelt wurden, wurde über akute Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften Dosis auf. Es können Übersensibilitätsreaktionen, einschliesslich akuter Infusionsreaktionen, eine anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion und ein Angioödem auftreten. ONIVYDE pegyliert liposomal sollte im Falle schwerer Übersensibilitätsreaktionen abgesetzt werden.
• +Hypersensitivitätsreaktion, einschliesslich akuter Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• +Bei Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal behandelt wurden, wurde über akute Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften Dosis auf. Es können Übersensibilitätsreaktionen, einschliesslich akuter Infusionsreaktionen, eine anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion und ein Angioödem auftreten. ONIVYDE pegyliert liposomal sollte im Falle schwerer Übersensibilitätsreaktionen abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden.
• +Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Oxaliplatin hatte statistisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von SN-38 mit einer Abnahme des AUC-Werts von Irinotecan um 33 % und einem Anstieg der Cmax von SN-38 um 23 %.
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf der klinischen Studie NAPOLI-1. Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas berichtet, von denen 147 eine ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (100 mg/m2) und 117 ONIVYDE pegyliert liposomal (70 mg/m2) in Kombination mit 5-FU/LV erhalten hatten.
• +Das Sicherheitsprofil von ONIVYDE pegyliert liposomal beruht auf Daten zu unerwünschten Wirkungen aus zwei internationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Studien (NAPOLI-3 und NAPOLI-1).
• +NAPOLI-3
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin (NALIRIFOX)
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal in Zusammenhang stehend erachtet wurden, wurden bei 370 Patienten unter Behandlung in Kombination mit Oxaliplatin/5-FU/LV berichtet, die vorgängig keine Chemotherapie wegen eines metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas erhalten hatten.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥20 %) im NALIRIFOX-Arm waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, reduzierte Neutrophilenzahl und Anämie. Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen (≥5 % Grad 3 oder 4) im NALIRIFOX-Arm waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, reduzierte Neutrophilenzahl, Anämie und Hypokaliämie. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Dehydratation.
• +Bei 9,5 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, führten unerwünschte Wirkungen von ONIVYDE pegyliert liposomal zum dauerhaften Abbruch der Behandlung; die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch von ONIVYDE pegyliert liposomal führte, war Neutropenie.
• +Reduktionen der ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) erfolgten bei 52,4 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten; die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die eine Dosisreduktion erforderten (≥5 %), waren Diarrhoe, Übelkeit, Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.
• +Bei 1,9 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, wurde die Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) unterbrochen; die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die eine Unterbrechung der Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal erforderten, waren Hypersensibilität und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei 0,5 % der Patienten auftraten.
• +NAPOLI-1
• +ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
• +Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie berichtet, von denen 147 eine ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (100 mg/m2) und 117 ONIVYDE pegyliert liposomal (70 mg/m2) in Kombination mit 5-FU/LV erhalten hatten.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der pivotalen klinischen Studie im Zusammenhang mit der Behandlung von ONIVYDE pegyliert liposomal:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Septischer Schock, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie, Gastroenteritis, orale Candidose.
• -Gelegentlich: Biliärsepsis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (23.1 %), Leukopenie (10.3 %), Anämie (37.6 %), Thrombozytopenie (10.3 %).
• -Häufig: Lymphopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• -Unbekannt: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (12 %), Appetitmangel (44.4 %).
• -Häufig: Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypomangesiämie, Dehydratation.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (12.8 %).
• -Häufig: Cholinerges Syndrom, Geschmacksstörung.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Lungenembolie, Embolie, tiefe Beinvenenthrombose.
• -Gelegentlich: Thrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Dysphonie.
• -Gelegentlich: Hypoxie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (59 %), Erbrechen (52.1 %), Übelkeit (51.3 %), Abdominalschmerz (23.1 %), Stomatitis (13.7 %).
• -Häufig: Kolitis, Hämorrhoiden.
• -Gelegentlich: Ösophagitis, Proktitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Hypoalbuminämie, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, INR (International normalized ratio) erhöht.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akutes Nierenversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (13.7 %).
• -Gelegentlich: Makulo-papulöser Ausschlag, Nagelverfärbung.
• -Unbekannt: Erythem, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber (23.1 %), Peripheres Ödem (11.1 %), Schleimhautentzündung (10.3 %), Ermüdung (40.2 %), Asthenie (20.5 %).
• -Häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Ödem.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Gewichtsverminderung (17.1 %).
• -
• +MedDRA-Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeitskategorie
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie Sehr häufig (43,3%)
• + Anämie Sehr häufig (20,1%)
• + Thrombozytopenie Sehr häufig (19,3%)
• + Leukopenie Sehr häufig (12,7%)
• + Febrile Neutropenie Häufig
• + Lymphopenie Häufig
• + Panzytopenie Gelegentlich
• + hämolytische Anämie Gelegentlich
• + INR (International normalized ratio) erhöht Gelegentlich
• + reduziertes Gesamtprotein Gelegentlich
• + erhöhte Monozytenzahl Gelegentlich
• +Herzerkrankungen Tachykardie Häufig
• + Angina pectoris Gelegentlich
• + akuter Myokardinfarkt Gelegentlich
• + Palpitationen Gelegentlich
• + QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm Gelegentlich
• + erhöhtes Troponin I Gelegentlich
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Drehschwindel Gelegentlich
• +Augenerkrankungen Verschwommensehen Häufig
• + Augenreizung Gelegentlich
• + Sehschärfe reduziert Gelegentlich
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig (60,2%)
• + Übelkeit Sehr häufig (51,7%)
• + Erbrechen Sehr häufig (35,5%)
• + Stomatitis Sehr häufig (11,9%)
• + Abdominalschmerzen Häufig
• + Obstipation Häufig
• + trockener Mund Häufig
• + Flatulenz Häufig
• + Kolitis Häufig
• + abdominale Distension Häufig
• + Dyspepsie Häufig
• + gastroösophageale Refluxkrankheit Häufig
• + Geschwürbildung im Mund Häufig
• + Hämorrhoiden Häufig
• + Enterokolitis Häufig
• + orale Schmerzen Häufig
• + abdominale Beschwerden Gelegentlich
• + Dysphagie Gelegentlich
• + Gastrointestinale Toxizität Gelegentlich
• + Zungenbeschwerden Gelegentlich
• + anale Inkontinenz Gelegentlich
• + aphthöses Ulkus Gelegentlich
• + orale Dysästhesie Gelegentlich
• + Analfissur Gelegentlich
• + Cheilitis angularis Gelegentlich
• + Dyschezie Gelegentlich
• + Magenbeschwerden Gelegentlich
• + paralytischer Ileus Gelegentlich
• + orale Parästhesie Gelegentlich
• + Zahnkaries Gelegentlich
• + duodenale Obstruktion Gelegentlich
• + Aufstossen Gelegentlich
• + Gastritis Gelegentlich
• + Zahnfleischerkrankung Gelegentlich
• + Zahnfleischschmerzen Gelegentlich
• + Hämatochezie Gelegentlich
• + Hyperästhesie der Zähne Gelegentlich
• + Lippenschwellung Gelegentlich
• + Ösophagusspasmus Gelegentlich
• + Ösophagitis Gelegentlich
• + Parodontitis Gelegentlich
• + Proktitis Gelegentlich
• + rektale Blutung Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Sehr häufig (50,5%)
• + Schleimhautentzündung Sehr häufig (11,3%)
• + Pyrexie Häufig
• + Ödem Häufig
• + Schüttelfrost Häufig
• + Unwohlsein Häufig
• + allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit Gelegentlich
• + grippeartige Erkrankung Gelegentlich
• + nicht kardialer Brustschmerz Gelegentlich
• + Schmerzen Gelegentlich
• + Achselschmerzen Gelegentlich
• + Brustschmerz Gelegentlich
• + Hypothermia Gelegentlich
• + Entzündung Gelegentlich
• + Multiorgandysfunktionssyndrom Gelegentlich
• + Gesichtsschwellung Gelegentlich
• + Temperaturunverträglichkeit Gelegentlich
• + Xerose Gelegentlich
• +Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie Häufig
• + erhöhte Transaminase (ALT und AST) Häufig
• + erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Häufig
• + erhöhte Gamma-Glutamyltransferase Häufig
• + Cholangitis Gelegentlich
• + Cholestase Gelegentlich
• + hepatische Zytolyse Gelegentlich
• + toxische Hepatitis Gelegentlich
• +Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität Gelegentlich
• + Angioödem* Gelegentlich
• + Anaphylaktische Reaktion Unbekannt
• + Anaphylaktoide Reaktion Unbekannt
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Candidose Häufig
• + Infektion der Harnwege Häufig
• + Nasopharyngitis Häufig
• + Sepsis Häufig
• + Gastroenteritis Gelegentlich
• + Pneumonie Gelegentlich
• + Divertikulitis Gelegentlich
• + Herpes simplex Gelegentlich
• + Schleimhautinfektion Gelegentlich
• + orale Pilzinfektion Gelegentlich
• + Abszess am Anus Gelegentlich
• + Clostridium difficile-Infektion Gelegentlich
• + Konjunktivitis Gelegentlich
• + febrile Infektion Gelegentlich
• + Furunkel Gelegentlich
• + Laryngitis Gelegentlich
• + Periodontitis Gelegentlich
• + pustulärer Hautausschlag Gelegentlich
• + Septischer Schock Gelegentlich
• + Sinusitis Gelegentlich
• + Zahninfektion Gelegentlich
• + vulvovaginale Pilzinfektion Gelegentlich
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion Häufig
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitmangel Sehr häufig (28,3%)
• + Hypokaliämie Sehr häufig (13,8%)
• + Gewichtsverminderung Sehr häufig (13,1%)
• + Dehydratation Häufig
• + Hypomagnesiämie Häufig
• + Hypoalbuminämie Häufig
• + Hyponatriämie Häufig
• + Hypophosphatämie Häufig
• + Hyperglykämie Gelegentlich
• + Hypokalzämie Gelegentlich
• + Hypochlorämie Gelegentlich
• + Zelltod Gelegentlich
• + Störung des Elektrolythaushalts Gelegentlich
• + Gicht Gelegentlich
• + Hyperkalzämie Gelegentlich
• + Hyperkaliämie Gelegentlich
• + Eisenmangel Gelegentlich
• + Mangelernährung Gelegentlich
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche Häufig
• + Myalgie Häufig
• + Muskelspasmen Häufig
• + Arthralgie Gelegentlich
• + Rückenschmerzen Gelegentlich
• + Knochenschmerzen Gelegentlich
• + Extremitätenschmerzen Gelegentlich
• + Polyarthritis Gelegentlich
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Peritumorales Ödem Gelegentlich
• +Erkrankungen des Nervensystems Periphere Neuropathie Sehr häufig (27,5%)
• + Dysgeusie Sehr häufig (13,8%)
• + Parästhesie Häufig
• + Neurotoxizität Häufig
• + Dysästhesie Häufig
• + Schwindel Häufig
• + cholinerges Syndrom Häufig
• + Kopfschmerz Häufig
• + Tremor Gelegentlich
• + Anosmie Gelegentlich
• + Hypersomnie Gelegentlich
• + Krampfanfall Gelegentlich
• + Ageusie Gelegentlich
• + Gleichgewichtsstörung Gelegentlich
• + zerebrale Hämorrhagie Gelegentlich
• + zerebrale Ischämie Gelegentlich
• + Hypästhesie Gelegentlich
• + geistige Behinderung Gelegentlich
• + ischämischer Schlaganfall Gelegentlich
• + Lethargie Gelegentlich
• + Gedächtnisstörung Gelegentlich
• + Präsynkope Gelegentlich
• + Synkope Gelegentlich
• + transitorische ischämische Attacke Gelegentlich
• +Psychiatrische Erkrankungen Insomnie Gelegentlich
• + Neurose Gelegentlich
• + Verwirrtheit Gelegentlich
• + Depression Gelegentlich
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akute Nierenschädigung Häufig
• + erhöhtes Kreatinin im Blut Häufig
• + Nierenfunktionstörung Gelegentlich
• + Dysurie Gelegentlich
• + Proteinurie Gelegentlich
• + Nierenversagen Gelegentlich
• + reduzierte renale Kreatinin-Clearance Gelegentlich
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Vulvovaginale Trockenheit Gelegentlich
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schluckauf Häufig
• + Dyspnoe Häufig
• + Epistaxis Häufig
• + Oropharyngeale Schmerzen Gelegentlich
• + Husten Gelegentlich
• + Dysphonie Gelegentlich
• + Hyperoxie Gelegentlich
• + Nasenentzündung Gelegentlich
• + Atelektase Gelegentlich
• + Pneumonitis Gelegentlich
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie Sehr häufig (13,1%)
• + Trockene Haut Häufig
• + palmar-plantare Erythrodysästhesie Häufig
• + Hyperpigmentierung der Haut Häufig
• + Hautausschlag* Häufig
• + Hautläsion Gelegentlich
• + Hyperhidrose Gelegentlich
• + Pruritus* Gelegentlich
• + Nageltoxizität Gelegentlich
• + Hautabschälung Gelegentlich
• + Urtikaria* Gelegentlich
• + bullöse Dermatitis Gelegentlich
• + exfoliative generalisierte Dermatitis Gelegentlich
• + Erythem* Gelegentlich
• + Nagelverfärbung Gelegentlich
• + Papel Gelegentlich
• + Petechien Gelegentlich
• + Psoriasis Gelegentlich
• + empfindliche Haut Gelegentlich
• + Telangiektasie Gelegentlich
• +Gefässerkrankungen Hypotension Häufig
• + Lungenembolie Häufig
• + thromboembolische Ereignisse** Häufig
• + Hypertension Gelegentlich
• + Phlebitis Gelegentlich
• + periphere Kälte Gelegentlich
• + Hämatom Gelegentlich
• +* nach der Markteinführung ** Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung bezieht sich auf aortale, zerebrovaskuläre, gastrointestinale, hepatische und portale, periphere, pulmonale, retinale, vena cavale, andere ortsspezifische und andere nicht ortsspezifische Embolien und Thrombosen.
• +
• +
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in der pivotalen klinischen Studie der Phase III beobachtet:
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den pivotalen klinischen Phase 3 Studien beobachtet:
• -Myelosuppression (Neutropenie/Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV häufiger als bei 5-FU/LV- auf. Neutropenie Grad 3 oder höher 27.4%vs. 1.5% und neutropenisches Fieber 3.4% vs. 0.7%.
• -Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelt wurden, und bei 0 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf; Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3 % der mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
• +Bei 0,8 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Leukopenie Grad 3 oder 4 auf.
• +Neutropenie Grad 3 oder 4, eine verringerte Neutrophilenzahl und febrile Neutropenie traten bei 14,1 %, 9,7 % bzw. 1,9 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten. Tödliche Ereignisse waren febrile Neutropenie und Panzytopenie, die jeweils bei 0,3 % der Patienten im NALIRIFOX-Arm auftraten.
• +Bei 0,5 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 auf.
• +Bei 7,3 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Anämie Grad 3 oder 4 auf.
• +Neutropenie Grad 3 oder höher trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei 27,4% der Patienten auf. Neutropenisches Fieber trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV in 4 Patienten (3,4%) auf. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal. Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelt wurden, auf. Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3 % der mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
• -In der klinischen Studie traten Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 15/117 Patienten (12.8 %), die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach der letzten Dosis.
• -Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei 35 Patienten (29.9 %) und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 4 Patienten (3.4 %), die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
• +Diarrhoe Grad 1 bis 4 trat bei 64,3 % der Patienten und Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 19,5 % der Patienten unter NALIRIFOX auf. Bei Patienten, die NALIRIFOX erhielten, wurde über das Auftreten cholinerger Reaktionen wie Rhinitis, Rhinorrhoe, Hypersalivation, Flushing, Hitzewallung und verstärkte Tränensekretion berichtet.
• +Diarrhoe Grad 3 oder 4 trat bei 12.8 % der Patienten, die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach der letzten Dosis.
• +Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei (29.9 % und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 3.4 % der Patienten, die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
• -Es wurden Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 6 von 117 Patienten (5.1 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal +5-FU/LV-Studienarm, 10 von 147 Patienten (6.8 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapiearm und 6 von 134 Patienten (4.5 %) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• +Unter NALIRIFOX entwickelten 0,3 % der Patienten eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Grad 3 oder 4, bei 0,5 % der Patienten trat eine Niereninsuffizienz Grad 1 bis 4 auf, davon bei 0,3 % Grad 3 oder 4, und bei 1,1 % der Patienten kam es zu einer akuten Nierenschädigung Grad 1 bis 4, davon bei 0,8 % Grad 3 oder 4. Bei 1,4 % der mit NALIRIFOX behandelten Patienten kam es zu einem Anstieg des Kreatininspiegels im Blut Grad 1 bis 4, davon bei 0,3 % Grad 3 oder 4, und 0,3 % der mit NALIRIFOX behandelten Patienten hatten eine reduzierte renale Kreatinin-Clearance Grad 1 oder 2. Es gab einen Fall (0,3 %) von Nierenversagen mit tödlichem Ausgang im NALIRIFOX-Arm.
• +Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen wurde unter ONIVYDE pegyliert liposomal beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 5.1 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal +5-FU/LV, und 6.8 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie beobachtet.
• -Akute Infusionsreaktionen wurden bei 8 von 117 Patienten (6.8 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Studienarm, 3 von 147 Patienten (2.0 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapiearm und 8 von 134 Patienten (6.0 %) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• -
• +Unter ONIVYDE pegyliert liposomal plus Oxaliplatin/5-FU/LV (NALIRIFOX) trat bei 1,4 % der Patienteneine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Alle Fälle waren leicht oder mittelschwer (Grad 1 und 2).
• +Akute Infusionsreaktionen wurden bei 6.8 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV und 2.0 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie beobachtet.
• +Andere spezielle Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +In der Studie NAPOLI-3 betrug das mediane Alter 65 Jahre (Bereich von 20 bis 85), 50,1 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, 6,9 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten nach Altersgruppen stimmten mit den Daten aus dem NALIRIFOX-Arm in der Gesamtpopulation überein.
• +Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante
• +Personen, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (auch Träger des UGT1A1 7/7 oder *28/*28-Genotyps genannt), unterliegen einem erhöhten Risiko für Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, durch nicht-liposomales Irinotecanhydrochlorid. In NAPOLI-1 erhielten Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (n = 7), ONIVYDE pegyliert liposomal in einer reduzierten Anfangsdosis von 50 mg/m2 in Kombination mit 5-FU/LV. Neutropenie Grad 3 oder 4 trat bei 2 (29 %) dieser Patienten und bei 30 (27 %) der für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygoten Patienten auf, die ONIVYDE pegyliert liposomal (in Kombination mit 5-FU/LV) in einer Dosis von 70 mg/m2 erhielten. In NAPOLI-3 erhielten Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (n = 39), die gleiche Anfangsdosis ONIVYDE pegyliert liposomal (50 mg/m2) wie Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygot sind. Die Raten schwerwiegender oder schwerer (Grad ≥3) behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse sowie die einer Dosisreduktion waren ähnlich, unabhängig vom Vorliegen des UGT1A1*28/*28-Genotyps.
• +NAPOLI-3
• +In der Analyse der expositionbezogenen Sicherheit, die sich auf NAPOLI-3-Daten konzentrierte, schien die Wahrscheinlichkeit von Diarrhoe Grad 3 und höher oder Neutropenie Grad 3 oder höher mit zunehmender Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38 zuzunehmen. Die expositionsbezogene Zunahme der Wirksamkeit erwies sich als statistisch nicht signifikant.
• +NAPOLI-1
• +
• -Höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 waren bei Patienten im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowie einer höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.
• +In NAPOLI-1 höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 waren bei Patienten im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowie einer höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.
• +Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (NAPOLI-3)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin (NALIRIFOX) wurden in NAPOLI-3 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie, an der 770 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas teilnahmen, die vorgängig keine Chemotherapie gegen die metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region, Lebermetastasen und ECOG-Leistungsstatus. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1).
• +NALIRIFOX: ONIVYDE pegyliert liposomal 50 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten, gefolgt von Oxaliplatin 60 mg/m2 als intravenöse Infusion über 120 Minuten, gefolgt von Leucovorin 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2'400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden, in Abständen von 2 Wochen.
• +Gem+NabP: Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 als intravenöse Infusion über 35 Minuten, gefolgt von Gemcitabin 1'000 mg/m2 intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus.
• +Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Allelstatus begannen ONIVYDE pegyliert liposomal in der gleichen Dosis (50 mg/ m2 ONIVYDE pegyliert liposomal) und wurden im Hinblick auf die Sicherheit engmaschig überwacht. Die Behandlung wurde bis zu einer per RECIST V1.1 definierten Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Beurteilungen des Tumorstatus wurden zur Baseline und danach alle 8 Wochen durchgeführt und vom Prüfarzt gemäss RECIST V1.1 ausgewertet.
• +Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS).
• +Die demografischen Daten und Patientenmerkmale zur Baseline waren: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 20–85); 50 % waren mindestens 65 Jahre alt; 56 % männlich; 83 % weiss; 5 % asiatisch; 3 % Schwarze oder Afroamerikaner; der ECOG-Leistungsstatus betrug 0 bei 43 % und 1 bei 57 % der Patienten; 87 % hatten Lebermetastasen.
• +In NAPOLI-3 zeigte sich im NALIRIFOX-Arm gegenüber dem Gem+NabP-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS, wie in Tabelle 3) gezeigt ist.
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie NAPOLI-3
• + NALIRIFOX (N = 383) Gem+NabP (N = 387)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Todesfälle, n (%) 259 (68) 285 (74)
• +Medianes Gesamtüberleben (Monate) 11,1 9,2
• +(95 %-KI) (10,0; 12,1) (8,3; 10,6)
• +Hazard Ratio (95 %-KI)* 0,83 (0,70; 0,99)
• +p-Wert † 0,04
• +Progressionsfreies Überleben
• +Tod oder Progression, n (%) 249 (65) 259 (67)
• +Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) 7,4 5,6
• +(95 %-KI) (6,0; 7,7) (5,3; 5,8)
• +Hazard Ratio (95 %-KI)* 0,69 (0,58; 0,83)
• +p-Wert † < 0,0001
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall NALIRIFOX = ONIVYDE pegyliert liposomal + Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin; Gem+NabP = Gemcitabin + Nab-Paclitaxel; KI = Konfidenzintervall * Basierend auf einer stratifizierten Cox-Modell-Analyse. † Basierend auf dem stratifizierten Log-rank-Test.
• +
• +Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas nach einer Gemcitabin-basierten Therapie (NAPOLI-1)
• +
• -Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Zusätzliche Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
• +Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
• +Zusätzliche Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von der ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV gegenüber der 5-FU/LV-Behandlung sind in Tabelle 2 dargestellt:
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie
• +Die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von der ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV gegenüber der 5-FU/LV-Behandlung sind in Tabelle 4 dargestellt:
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie
• -Confirmed ORR n(%) 9 (7,7%) 1 (0,8%)
• +Bestätigte ORR n (%) 9 (7,7%) 1 (0,8%)
• +1 Median ist das mediane Gesamtüberleben gemäss Kaplan-Meier-Kurve 2 Gemäss RECIST-Richtlinien, Version 1.1. 3 Cox-Modell-Analyse 4 Unstratifizierter Logrank-Test 5 Basierend auf Normalannäherung 6 Exakter Test nach Fisher Abkürzungen: 5-FU/LV=5-Fluorouracil/Leucovorin; KI=Konfidenzintervall
• +
• -1 Median ist das mediane Gesamtüberleben gemäss Kaplan-Meier-Kurve
• -2 Gemäss RECIST-Richtlinien, Version 1.1.
• -3 Cox-Modell-Analyse
• -4 Unstratifizierter Logrank-Test
• -5 Basierend auf Normalannäherung
• -6 Exakter Test nach Fisher
• -Abkürzungen: 5-FU/LV=5-Fluorouracil/Leucovorin; KI=Konfidenzintervall
• +Tabelle 5: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwerts (geometrischer VK) Irinotecan gesamt und SN-38 gesamt
• +Dosis (mg/m2) Deskriptive Statistik Irinotecan gesamt SN-38 gesamt
• + Cmax [µg/ml] AUCSS [Tag∙µg/ml] t½ [Tag] Cmax [ng/ml] AUCSS [Tag∙ng/ml]
• +50 N 360 360 360 360 360
• + Geometrischer Mittelwert 25,1 37,8 1,93 2,09 12,1
• + Geometrischer VK (%) 18,5 73,6 14 42,1 46,6
• +70 N 246 246 246 246 246
• + Geometrischer Mittelwert 30,8 50,4 1,87 2,64 14,7
• + Geometrischer VK (%) 19,7 75,3 26,4 64,5 58
• +AUCSS: Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve im Steady-State
• +t½: Terminale Eliminationshalbwertszeit Cmax= maximale Plasmakonzentration VK = Variationskoeffizient
• +
• -Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE pegyliert liposomal 70 mg/m2 beträgt 2,6 L.
• +Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 4 L (aus der pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung erhalten).
• +In der populationspharmakinetischen Analyse gab es keine signifikante Assoziation zwischen UGT1A1*28-Polymorphismus (7/7-homozygot (8 %) vs. nicht-7/7-homozygot) und der Clearance von SN-38. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass die liposomale Einkapselung die Freisetzung von Irinotecan verlangsamt und damit die SN-38-Belastung reduziert, d.h. dass die Freisetzung von Irinotecan der geschwindigkeitslimitierende Schritt ist, und bei der Verstoffwechselung durch UGT-Enzyme keine Sättigung eintritt, auch nicht bei Patienten mit reduzierter UGT-Aktivität (z.B. bei homozygotem UGT1A1*28 7/7-Status).
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln von 1-2 mg/dl hatten um 37% erhöhte Steady-State-Konzentrationen für SN-38 vs 1.3% bei Gesamtbilirubinspiegeln von < 1 mg/dl; erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2mg/dl stehen keine Daten zur Verfügung.
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse war ein erhöhter Bilirubinspiegel mit einer niedrigeren Clearance von SN-38 verbunden. Ein Bilirubinspiegel von 1,14 mg/dl (95. Perzentil der Gesamtpopulation) führt im Vergleich zu einem medianen Bilirubinspiegel von 0,44 mg/dl zu einem Anstieg des AUC-Werts für SN-38. Es liegen keine Daten von Patienten mit Bilirubinwerten > 2,8 mg/dl vor. Erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2x ULN stehen keine Daten zur Verfügung.
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) wurden nicht untersucht.
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Die Kreatinin-Clearance erwies sich nicht als signifikante Kovariate der Clearance von SN-38. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) lagen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirkung auf die Pharmakokinetik zu beurteilen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) wurden nicht untersucht.
• -Geschlecht hat nach Anpassung gemäss der Körperoberfläche keine klinisch bedeutenden Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38.
• +Das Geschlecht erwies sich als signifikante Kovariate in der Populations-PK-Analyse mit einer Erhöhung der Irinotecan-AUC um 28 % und einer Erhöhung der SN-38-AUC um 32 % bei Frauen.
• -Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass Asiaten eine um 56 % niedrigere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Irinotecan gesamt und eine um 8 % höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von SN-38 im Vergleich mit kaukasischen Patienten aufweisen.
• +Die populationspharmakinetische Analyse zeigt, dass der AUC-Wert von Irinotecan bei Patienten asiatischer Abstammung 32 % niedriger ist als bei Patienten anderer Ethnie.
• -ONIVYDE pegyliert liposomal sollte vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5-FU. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Dispersion verabreicht werden.
• +Zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas sollte ONIVYDE pegyliert liposomal vor Oxaliplatin gegeben werden, gefolgt von LV und dann 5-FU.
• +Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie sollte ONIVYDE pegyliert liposomal vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5-FU. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Dispersion verabreicht werden.
• -Januar 2023
• +März 2024