• -Wirkstoff: Saxagliptin, Dapagliflozin.
• -Hilfsstoff: Lactosemonohydrat, Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten mit 5 mg Saxagliptin als Saxagliptinhydrochlorid und 10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol.
• +Wirkstoffe
• +Saxagliptin, Dapagliflozin.
• +Hilfsstoffe
• +Lactosemonohydrat, Excipiens pro compresso obducto.
• -·Qtern ist in Kombination mit Metformin zusammen mit Diät und körperlicher Aktivität bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, wenn mit Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit Metformin und 10 mg Dapagliflozin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird
• +-Qtern ist in Kombination mit Metformin zusammen mit Diät und körperlicher Aktivität bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert: zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, wenn mit Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit Metformin und 10 mg Dapagliflozin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird
• -·wenn bereits mit der Kombination aus 10 mg Dapagliflozin und 5 mg Saxagliptin als separate Tabletten behandelt wird.
• +wenn bereits mit der Kombination aus 10 mg Dapagliflozin und 5 mg Saxagliptin als separate Tabletten behandelt wird.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosis ist eine Filmtablette Qtern entsprechend 5 mg Saxagliptin/10 mg Dapagliflozin 1× täglich unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit. Qtern Filmtabletten sind als Ganzes zu schlucken.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels in Kombination mit GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-) Analoga, Insulin, insulinotropen Wirkstoffen und seinen Analoga oder Sulfonylharnstoffen sind nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosis ist eine Filmtablette Qtern entsprechend 5 mg Saxagliptin / 10 mg Dapagliflozin 1x täglich unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit. Qtern Filmtabletten sind als Ganzes zu schlucken.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels in Kombination mit GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-)Analoga, Insulin, insulinotropen Wirkstoffen und seinen Analoga oder Sulfonylharnstoffen sind nicht untersucht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Qtern kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten vor Beginn und während der Behandlung entsprechend untersucht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“). Die Anwendung von Qtern ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Nierenfunktion ist vor dem Beginn der Behandlung mit Qtern und regelmässig danach zu untersuchen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetische Eigenschaften").
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin, eine Komponente von Qtern, ist von der Nierenfunktion abhängig. Qtern sollte nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (Patienten mit einer Kreatininclearanc [CrCl] <60 ml/min oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1.73 m2 [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik»]) und für Patienten mit terminaler Nierensuffizienz (ESRD).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Qtern kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten vor Beginn und während der Behandlung entsprechend untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Qtern ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Pädiatrische Patienten
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die glykämische Wirksamkeit von Dapagliflozin, eine Komponente von Qtern, ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten, deren geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), sollte Qtern nicht angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“, „Klinische Wirksamkeit“ sowie „Pharmakokinetik“).
• -Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• +Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten berücksichtigt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin (ein Wirkstoff von Qtern) ist von der Nierenfunktion abhängig. Qtern sollte bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (CrCl <60 ml/min oder eGFR <60 ml/min/1.73 m2). Qtern wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.
• +Die Wirksamkeit von Dapagliflozin (ein Wirkstoff von Qtern) ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt, sollte Qtern nicht angewendet werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Dapagliflozin nicht untersucht.
• -·Vor dem Therapiestart mit Dapagliflozin und danach mindestens jährlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -·Vor der gleichzeitigen Verschreibung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung.
• -·Im Falle einer Nierenfunktion, die sich einer mässigen Nierenfunktionsstörung nähert, mindestens zwei- bis viermal jährlich. Falls die Nierenfunktion unter eine CrCl 60 ml/min oder unter eine eGFR von 60 ml/min/1.73 m2 sinkt, soll die Therapie mit Qtern beendet werden.
• +• Vor dem Therapiebeginn mit Qtern
• +• Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich
• +• Bei Patienten mit leichter- oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion mindestens 2-4 mal jährlich (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Unerwünschte Wirkungen“, „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakodynamik“ und „Pharmakokinetik“).
• +• Vor der gleichzeitigen Anwendung von Qtern und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann und anschliessend periodische Überprüfung.
• +Falls die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1.73 m2 sinkt, soll die Therapie mit Qtern beendet werden.
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin, steigert Qtern die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• -Dapagliflozin wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder die einen Volumenmangel haben.
• -Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.
• -Bei Patienten, die Qtern erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Dapagliflozin, steigert Qtern die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• +Dapagliflozin wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder bereits einen Volumenmangel haben.
• +Bei Patienten für die ein Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie z.B Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter antihypertensiver Behandlung und einer Hypotonie in der Anamnese, oder bei älteren Patienten, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
• +Bei Patienten, die Qtern erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Im Rahmen der Marktüberwachung nach Zulassung wurden unter der Behandlung mit Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und anderen SGLT2-Inhibitoren schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Qtern ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• -Patienten, die unter Behandlung mit Qtern Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atemprobleme, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Qtern erwogen werden.
• -Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Qtern sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.
• +Im Rahmen der Marktüberwachung wurden unter der Behandlung mit Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und anderen SGLT2-Inhibitoren schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Qtern ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• +Patienten, die unter Behandlung mit Qtern Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Qtern erwogen werden.
• +Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Qtern sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.
• -Die Kombination von Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie Sulfonylharnstoffen, zusammen mit Saxagliptin oder Dapagliflozin kann das Hypoglykämierisiko erhöhen. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Qtern eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Kombination von Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie Sulfonylharnstoffen, zusammen mit Saxagliptin oder Dapagliflozin kann das Hypoglykämierisiko erhöhen. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Qtern eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung mit Saxagliptin (einem Wirkstoff von Qtern), inklusive Spontanmeldungen und klinischer Studien, wurden folgende unerwünschte Wirkungen unter Saxagliptin berichtet: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock und Angioödem. Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollte die Gabe von Qtern gestoppt, andere mögliche Ursachen der unerwünschten Wirkung abgeklärt und eine alternative Diabetesbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikation» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung mit Saxagliptin (einem Wirkstoff von Qtern), inklusive Spontanmeldungen und klinischer Studien, wurden folgende unerwünschte Wirkungen unter Saxagliptin berichtet: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock und Angioödem. Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollte die Gabe von Qtern gestoppt, andere mögliche Ursachen der unerwünschten Wirkung abgeklärt und eine alternative Diabetesbehandlung begonnen werden (siehe „Kontraindikation“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Während der Post-Marketing-Phase von Saxagliptin (eine Komponente von Qtern) wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Qtern abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction) trat Pankreatitis bei je 0.3% der mit Saxagliptin resp. mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -Arhtralgie
• +Während der Post-Marketing-Phase von Saxagliptin (eine Komponente von Qtern) wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Qtern abgebrochen werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• +In der SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction) trat Pankreatitis bei je 0.3 % der mit Saxagliptin resp. mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Arthralgie
• -Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren hatten unter Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) häufiger Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe „Pharmakokinetik“). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Klinische Wirksamkeit“).
• +Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren entwickelten unter Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin (eine Komponente von Qtern) behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Qtern bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin (eine Komponente von Qtern) behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Qtern bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z. B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin und Saxagliptin erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Qtern kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten jedoch vor Beginn und während der Behandlung entsprechend untersucht werden. Die Anwendung von Qtern ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin und Saxagliptin erhöht (siehe „Pharmakokinetik“). Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Qtern kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten jedoch vor Beginn und während der Behandlung entsprechend untersucht werden. Die Anwendung von Qtern ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe “Pharmakokinetik”).
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfektionen (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfektionen. Patienten sollten daher auf Zeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen untersucht werden und, falls angezeigt, soll rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Rahmen der Marktüberwachung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfektionen (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfektionen. Patienten sollten daher auf mögliche Anzeichen von Harnwegsinfektionen untersucht werden und, falls angezeigt, soll rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie mit Dapagliflozin das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitige mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• +Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und Blasentumoren unwahrscheinlich ist (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Präklinik“), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf einen leichten Anstieg des Risikos für Blasentumoren unter einer Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• -Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin reduzieren (siehe «Interaktionen»).
• -Die Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren wie Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir,Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Grapefruitsaft (kleine Dosis), Imatinib, Verapamil kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin verstärken (siehe «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin reduzieren (siehe "Interaktionen").
• +Die Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren wie Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir,Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Grapefruitsaft (kleine Dosis), Imatinib, Verapamil kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin verstärken (siehe "Interaktionen").
• -Qtern wurde in Kombination mit GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-) Analoga, Insulin und seinen Analoga, sowie mit Sulfonylharnstoffen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Fournier's Gangrän
• -Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Qtern, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier's Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Patienten, die mit Qtern behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Qtern sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
• +Qtern wurde in Kombination mit GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-) Analoga, Insulin und seinen Analoga, sowie mit Sulfonylharnstoffen nicht untersucht (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• +Fournier’s Gangrän
• +Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Qtern, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier’s Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• +Patienten, die mit Qtern behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Qtern sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination:
• -In einer pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionsstudie mit Saxagliptin und Dapagliflozin konnten keine Interaktionen zwischen Saxagliptin und Dapagliflozin nachgewiesen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Saxagliptin: Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In in vitro-Studien wurde weder eine Inhibition von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4 durch Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit festgestellt. Saxagliptin ist ein Glykoprotein-P(P-gp) Substrat, ist aber kein relevanter P-gp-Hemmer oder P-gp-Induktor.
• +Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• +In einer pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionsstudie mit Saxagliptin und Dapagliflozin konnten keine Interaktionen zwischen Saxagliptin und Dapagliflozin nachgewiesen werden (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Saxagliptin: Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In in vitro-Studien wurde weder eine Inhibition von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4 durch Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit festgestellt. Saxagliptin ist ein Glykoprotein-P(Pgp) Substrat, ist aber kein relevanter Pgp-Hemmer oder Pgp-Induktor.
• -In vitro-Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen
• +In-vitro-Studien
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Saxagliptin oder Dapagliflozin
• +In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein Pgp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19 % und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31 %. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Saxagliptin oder Dapagliflozin
• -Die CYP3A4/5- Inhibitoren Ketoconazol und Diltiazem erhöhten die Saxagliptin-Exposition um bis zu 2,5-fach und verminderten die Exposition des aktiven Metaboliten um bis zu 88%. Die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten wurde durch diese CYP3A4/5-Inhibitoren nur unbedeutend beeinflusst (Erhöhung um <22%).
• -Der CYP3A4/5-Induktor Rifampicin verminderte die Exposition gegenüber Saxagliptin um 76% und hatte keinen ausgeprägten Einfluss auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Die Auswirkungen auf die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten sowie auf die DPP4-Aktivität im Plasma über ein Dosierungsintervall waren gering (Verminderung um 26% bzw. 6%).
• +Die CYP3A4/5- Inhibitoren Ketoconazol und Diltiazem erhöhten die Saxagliptin-Exposition um bis zu 2.5-fach und verminderten die Exposition des aktiven Metaboliten um bis zu 88 %. Die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten wurde durch diese CYP3A4/5-Inhibitoren nur unbedeutend beeinflusst (Erhöhung um < 22 %).
• +Der CYP3A4/5-Induktor Rifampicin verminderte die Exposition gegenüber Saxagliptin um 76% und hatte keinen ausgeprägten Einfluss auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Die Auswirkungen auf die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten sowie auf die DPP4-Aktivität im Plasma über ein Dosierungsintervall waren gering (Verminderung um 26 % bzw. 6 %).
• -Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22 % beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.
• +Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55 %ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe „Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). In Tierstudien mit Saxagliptin wurde eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosierungen festgestellt. (siehe auch «Präklinische Daten»). Qtern sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Qtern abgesetzt werden
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe „Präklinische Daten“). In Tierstudien mit Saxagliptin wurde eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosierungen festgestellt. (siehe auch "Präklinische Daten"). Qtern sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Qtern abgesetzt werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin und Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden. Zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Qtern darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin und Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden. Zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Qtern darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist allerdings zu berücksichtigen, dass Berichte über das Auftreten von Schwindel unter Saxagliptin vorliegen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Dapagliflozin oder Saxagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet werden.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist allerdings zu berücksichtigen, dass Berichte über das Auftreten von Schwindel unter Saxagliptin vorliegen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Dapagliflozin oder Saxagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet werden.
• -Die Analyse der Sicherheit wurde mit gepoolten Daten von 1'169 Erwachsenen durchgeführt. Die Behandlungen umfassten: Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin (492 Patienten); Saxagliptin plus Metformin (336 Patienten) und Dapagliflozin plus Metformin (341 Patienten). Die Exposition gegenüber Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin betrug im Median 51 Wochen.
• +Die Analyse der Sicherheit wurde mit gepoolten Daten aus 3 Studien mit insgesamt 1'169 Erwachsenen durchgeführt. Die Behandlungen umfassten: Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin (492 Patienten); Saxagliptin plus Metformin (336 Patienten) und Dapagliflozin plus Metformin (341 Patienten). Die Exposition gegenüber Saxagliptin 5mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin betrug im Median 51 Wochen.
• +In weiteren klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit einer Dauer von bis zu 52 Wochen wurde die Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin mit folgenden Verum-/Placebo-Vergleichstherapien verglichen: Basalinsulin, Sitagliptin, 1-6 mg Glimepirid (ein Sulfonylharnstoff). Dabei erhielten die Patienten aller Vergleichsarme ≥ 1'500 mg Metformin als Hintergrundtherapie. Die Sicherheitsergebnisse dieser Studien belegen weiterhin, dass die Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin plus Metformin gut verträglich ist. Zudem stehen diese Resultate im Einklang mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin sowie der Monokomponenten der Kombination, welche in den drei bereits zuvor ausgewerteten Studien erhoben worden waren.
• +
• -Das Sicherheitsprofil bei kombinierter Anwendung von Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin war vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen Monokomponenten festgestellt wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Harnwegsinfektionen (5,5%), Nasopharyngitis (4,3%), und Kopfschmerzen (4,3%). Die Inzidenz von Hypoglykämie-Ereignissen war gering (1,2%). Es wurden keine schweren Hypoglykämie-Episoden gemeldet und kein Teilnehmer brach die Studie aufgrund einer Hypoglykämie ab.
• +Das Sicherheitsprofil bei kombinierter Anwendung von Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin war vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen Monokomponenten festgestellt wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Harnwegsinfektionen (5.7 %), Nasopharyngitis (4.3 %), und Kopfschmerzen (4.3 %).
• -Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit, Systemorganklassen (system organ class, SOC) und MedDRA Begriffen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bist <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit, Systemorganklassen (system organ class, SOC) und MedDRA Begriffen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100), selten (≥ 1/10‘000 bist < 1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege1.
• -HäufigA: Harnwegsinfektionen2, Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs3, GastroenteritisD.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege1
• +HäufigA: Harnwegsinfektionen2, Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs3, GastroenteritisD
• -GelegentlichB: ÜberempfindlichkeitsreaktionenC.
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen inkl. Anaphylaktischer SchockC.
• +GelegentlichB: ÜberempfindlichkeitsreaktionenC
• +Selten: Anaphylaktische Reaktionen inkl. Anaphylaktischer SchockC
• -Sehr häufig: HypoglykämieD (bei Anwendung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin).
• -HäufigA: Dyslipidämie4.
• -GelegentlichB: Durst, Volumenmangel5.
• -Selten: Diabetische KetoazidoseC.
• +Sehr häufig: HypoglykämieD (bei Anwendung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin)
• +HäufigA: Dyslipidämie4
• +GelegentlichB: Durst, Volumenmangel5
• +Selten: Diabetische KetoazidoseC
• -HäufigA: Kopfschmerzen, Schwindel.
• +HäufigA: Kopfschmerzen, Schwindel
• -HäufigA: AbdominalschmerzenC, DyspepsieD, GastritisD, ÜbelkeitC,, Durchfall, ErbrechenD.
• -GelegentlichB: Obstipation, PankreatitisC.
• +HäufigA: AbdominalschmerzenC, DyspepsieD, GastritisD, ÜbelkeitC,, Durchfall, ErbrechenD
• +GelegentlichB: Obstipation, PankreatitisC
• -Häufig: Ausschlag6.
• -GelegentlichB: Hyperhidrose, DermatitisC, PruritusC, UrtikariaC.
• -Selten: AngioödemC.
• +Häufig: Ausschlag6
• +GelegentlichB: Hyperhidrose, DermatitisC, PruritusC, UrtikariaC
• +Selten: AngioödemC
• -HäufigA: Arthralgie, Rückenschmerzen, MyalgieD.
• +HäufigA: Arthralgie, Rückenschmerzen, MyalgieD
• -HäufigA: Dysurie, PolyurieD,7.
• -GelegentlichB: Nykturie, NierenfunktionsstörungF.
• +HäufigA: Dysurie, PolyurieD,7
• +GelegentlichB: Nykturie, NierenfunktionsstörungF
• -GelegentlichB: Erektile Dysunktion, vulvovaginaler Pruritus.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -HäufigA: MüdigkeitD, periphere ÖdemeD.
• +GelegentlichB: Erektile Dysunktion, vulvovaginaler Pruritus
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +HäufigA: MüdigkeitD, periphere ÖdemeD
• -HäufigA: Hämatokrit erhöhtE.
• +HäufigA:Hämatokrit erhöhtE
• -A Nebenwirkungen, die bei ≥2% der mit der Kombination aus Saxagliptin + Dapagliflozin behandelten Patienten in der Analyse der gepoolten Daten berichtet wurden, bzw. falls diese mit <2% angegeben wurden, beruhen sie auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
• +A Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der mit der Kombination aus Saxagliptin + Dapagliflozin behandelten Patienten in der Analyse der gepoolten Daten berichtet wurden, bzw. falls diese mit < 2 % angegeben wurden, beruhen sie auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
• -C Die Nebenwirkung stammt aus den Daten von Saxagliptin bzw. Dapagliflozin im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung.
• -D Die Nebenwirkungen wurden für eine der Monokomponenten bei ≥2% der Patienten berichtet und ≥1% häufiger als unter Placebo, aber nicht in der Analyse der gepoolten Daten.
• -E Hämatokrit-Werte >55% wurden bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen berichtet versus 0,4% bei Personen, die Placebo erhielten.
• +C Die Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate in einer grossen CV-Outcome Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.
• +D Die Nebenwirkungen wurden für eine der Monokomponenten bei ≥ 2 % der Patienten berichtet und ≥1 % häufiger als unter Placebo, aber nicht in der Analyse der gepoolten Daten.
• +E Hämatokrit-Werte > 55 % wurden bei 1.3 % der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten berichtet versus 0.4 % bei Patienten, die Placebo erhielten.
• -1 Infektionen der oberen Atemwege schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Nasopharyngitis, Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, bakterielle Pharyngitis, Tonsillitis, akute Tonsillitis, Laryngitis, virale Pharyngitis und Virusinfektion der oberen Atemwege.
• -2 Harnwegsinfektionen schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Harnwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen mit Escherichia coli, Pyelonephritis und Prostatitis.
• -3 Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schließen die folgenden Standardbegriffe ein: vulvovaginale Pilzinfektion, Balanoposthitis, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion und Vulvovaginitis.
• -4 Dyslipidämie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie.
• +1 Infektionen der oberen Atemwege schliessen die folgenden Standardbegriffe ein: Nasopharyngitis, Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, bakterielle Pharyngitis, Tonsillitis, akute Tonsillitis, Laryngitis, virale Pharyngitis und Virusinfektion der oberen Atemwege.
• +2 Harnwegsinfektionen schliessen die folgenden Standardbegriffe ein: Harnwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen mit Escherichia coli, Pyelonephritis und Prostatitis.
• +3 Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen die folgenden Standardbegriffe ein: vulvovaginale Pilzinfektion, Balanoposthitis, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion und Vulvovaginitis.
• +4 Dyslipidämie schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie.
• -6 Ausschlag wurde nach Markteinführung von Dapagliflozin und Saxagliptin gemeldet. Die bevorzugten Ausdrücke, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien zu Dapagliflozin aufgelistet wurden sind wie folgt: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -7 Polyurie schließt die folgenden gemeldeten Standardbegriffe ein: Polyurie und Pollakisurie.
• -Post-Marketing Erfahrungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Qtern beobachtet:
• +6 Ausschlag wurde nach Markteinführung von Dapagliflozin und Saxagliptin gemeldet. Die bevorzugten Ausdrücke, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien zu Dapagliflozin aufgelistet wurden sind wie folgt: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +7 Polyurie schliesst die folgenden gemeldeten Standardbegriffe ein: Polyurie und Pollakisurie.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von Qtern nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen):
• -Sehr selten: Fournier's Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• +Sehr selten: Fournier’s Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)
• -Häufigkeit unbekannt: Auftreten von bullösem Pemphigoid.
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• +Häufigkeit unbekannt: Auftreten von bullösem Pemphigoid
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Diabetische Ketoazidose (DKA)
• +In einer grssen kardiovaskulären Ergebnisstudie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8’574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8’569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten war die Häufigkeit von Hypoglykämie 1,4% in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 0,3% in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 1,8% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Es wurden keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Ereignisse berichtet und kein Patient brach die Studienbehandlung aufgrund einer Hypoglykämie ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +In der Analyse der gepoolten Daten war die Häufigkeit von Hypoglykämie (alle berichteten Ereignisse einschliesslich derer mit einem im Zentrallabor gemessenen Nüchternglucose-Wert im Plasma ≤ 3.9 mmol/l [70 mg/dl]) 2.0 % in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 0.6 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 2.3 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Es wurden keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Ereignisse (definiert als symptomatische Unterzuckerung mit einem Blutglucose-Wert < 3.0 mmol/l [54 mg/dl], wobei der Patient auf Fremdhilfe angewiesen ist) berichtet und kein Patient brach die Studienbehandlung aufgrund einer Hypoglykämie ab (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +Unter der Kombinationstherapie plus Metformin waren die Hypoglykämie-Inzidenzraten im Vergleich zu Insulin oder Sulfonylharnstoffen tiefer (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). In einer 24-wöchigen Studie betrug die Hypoglykämie-Gesamtinzidenzrate unter der Kombinationstherapie plus Metformin 12.7 % versus 33.1 % unter Insulin plus Metformin ohne Sulfonylharnstoff. In zwei 52-wöchigen Studien, in welchen die Kombinationstherapie plus Metformin mit Glimepirid (Sulfonylharnstoff) verglichen wurde, fanden sich folgende Hypoglykämie-Gesamtinzidenzraten: In der ersten Studie: 4.2 % unter der Kombinationstherapie plus Metformin versus 27.9 % unter Glimepirid plus Metformin und 2.9 % unter Dapagliflozin plus Metformin; in der zweiten Studie: 18.5 % unter der Kombinationstherapie plus Metformin versus 43.1 % unter Glimepirid plus Metformin.
• +In den Studien zur Kombinationstherapie plus Metformin wurden keine schweren Hypoglykämien berichtet, und kein Studienteilnehmer brach die Studienbehandlung wegen Hypoglykämie ab.
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten reflektieren die Ereignisse im Zusammenhang mit einem Volumenmangel (arterielle Hypotonie, Dehydrierung und Hypovolämie) die unerwünschten Ereignisse von Dapagliflozin und wurden bei zwei Patienten (0,4%) in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe gemeldet (eine Synkope, und eine verringerte Urinausscheidung) sowie bei 3 Patienten (0,9%) in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe (2 Synkopen und 1 arterielle Hypotonie).
• +In der Analyse der gepoolten Daten reflektieren die Ereignisse im Zusammenhang mit einem Volumenmangel (arterielle Hypotonie, Dehydrierung und Hypovolämie) die unerwünschten Ereignisse von Dapagliflozin und wurden bei zwei Patienten (0.4 %) in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe gemeldet (eine Synkope, und eine verringerte Urinausscheidung) sowie bei 3 Patienten (0.9 %) in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe (2 Synkopen und 1 arterielle Hypotonie).
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten betrug die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion 2,0% bei Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 1,8% bei Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0,6% bei Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Patienten mit unerwünschten Ereignissen von beeinträchtigter Nierenfunktion hatten zu Beginn niedrigere mittlere eGFR Werte: 61,8 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 93,6 ml/min/1,73 m2 in der Gesamtstudienpopulation.
• -Die meisten Ereignisse wurden als nicht schwerwiegend bewertet, waren von leichter bis moderater Intensität und bildeten sich zurück. Die Veränderung der mittleren eGFR gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24: -1,17 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, -0,46 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0,81 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• -Dapagliflozin
• -Für die Analyse der gepoolten Daten von 13 placebokontrollierten Kurzzeit-Studien wurden gemeldete Begriffe, die sich auf Ereignisse im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion bezogen, gruppiert (z.B. verringerte renale Kreatinin-Clearance, beeinträchtigte Nierenfunktion, erhöhte Kreatininwerte im Blut und verringerte glomeruläre Filtrationsrate). Diese Gruppe von Ereignissen wurde bei 3,2% und 1,8% der Patienten angegeben, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder geringer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (eGFR-Ausgangswert ≥60 ml/min/1,73 m2) wurden Ereignisse im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion bei 1,3% bzw. 0,8% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert ≥30 und <60 ml/min/1,73 m2 wurden diese Ereignisse bei 18,5% bzw. 9,3% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin bzw. Placebo erhielten. Die Serum-Kreatininwerte wurden bei Patienten mit Ereignissen im Zusammenhang mit verringerter Nierenfunktion weiter evaluiert und in den meisten Fällen betrug die Kreatininerhöhung ≤0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert. Die Kreatininerhöhungen waren bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen vorübergehend bzw. nach Absetzen der Therapie reversibel.
• -
• +In der Analyse der gepoolten Daten betrug die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion 2.0 % bei Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 1.8 % bei Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0.6 % bei Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Patienten mit unerwünschten Ereignissen von beeinträchtigter Nierenfunktion hatten zu Beginn niedrigere mittlere eGFR Werte: 61.8 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zu 93.6 ml/min/1.73 m2 in der Gesamtstudienpopulation.
• +Die meisten Ereignisse wurden als nicht schwerwiegend bewertet, waren von leichter bis moderater Intensität und bildeten sich zurück. Die Veränderung der mittleren eGFR gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24: -1.17 ml/min/1.73 m2 in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, -0.46 ml/min/1.73 m2 in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0.81 ml/min/1.73 m2 in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Kardiovaskuläre Ereignisse wurden insgesamt in 1.0% der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, in 0.6% in der Saxagliptin und Metformin Gruppe und in 0.9% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• +Kardiovaskuläre Ereignisse wurden insgesamt in 1.0 % der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, in 0.6 % in der Saxagliptin und Metformin Gruppe und in 0.9 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten waren die Häufigkeiten von Harnwegsinfektionen (HI) in den 3 Behandlungsgruppen wie folgt: 5,7% in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 7,4% in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 5,6% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Ein Patient in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe hatte eine Pyelonephritis und er brach deswegen die Behandlung ab. Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse trat bei Frauen auf (81% der Patienten mit HI), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
• -Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Unerwünschte Ereignisse einer Genitalinfektion wurden bei 3,0% der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0,9% der Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 5,9% der Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Die Mehrzahl der durch eine Genitalinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse wurde bei Frauen berichtet (84% der Personen mit einer Genitalinfektion), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
• +In der Analyse der gepoolten Daten waren die Häufigkeiten von Harnwegsinfektionen (HI) in den 3 Behandlungsgruppen wie folgt: 5.7 % in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 7.4 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 5.6 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Ein Patient in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe hatte eine Pyelonephritis und er brach deswegen die Behandlung ab. Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse trat bei Frauen auf (81 % der Patienten mit HI), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
• +Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs
• +Unerwünschte Ereignisse einer Genitalinfektion wurden bei 3.0 % der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0.9 % der Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 5.9 % der Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Die Mehrzahl der durch eine Genitalinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse wurde bei Frauen berichtet (84 % der Patienten mit einer Genitalinfektion), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
• -Bösartige und unspezifische Neoplasmen wurden bei 3 Patienten erfasst. Im Einzelnen handelte es sich bei diesen unerwünschten Ereignissen um eine Neoplasie des Magens, ein Pankreaskarzinom mit Lebermetastasen und ein invasives duktales Mammakarzinom in der Gruppe mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin. Angesichts der kurzen Latenzzeit zwischen der ersten Arzneimittelexposition und der Tumordiagnose wird ein Kausalzusammenhang mit den in den Studien eingesetzten Arzneimitteln als unwahrscheinlich betrachtet.
• +Bösartige und unspezifische Neoplasmen wurden bei 3 Patienten erfasst. Im Einzelnen handelte es sich bei diesen unerwünschten Ereignissen um eine Neoplasie des Magens, ein Pankreaskarzinom mit Lebermetastasen und ein invasives duktales Mammakarzinom in der Gruppe mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin. Angesichts der kurzen Latenzzeit zwischen der ersten Arzneimittelexposition und der Tumordiagnose wird ein Kausalzusammenhang mit den in den Studien eingesetzten Arzneimitteln als unwahrscheinlich betrachtet.
• -In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Da das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren mit Vorsicht bedacht werden muss, wird es in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.
• +In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1.50 %) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1.50 %) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Da das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren mit Vorsicht bedacht werden muss, wird es in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plusDapagliflozin plus Metformin in drei Phase-3-Studien zeigten Tendenzen zu einer mittleren prozentualen Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin (Total C) (zwischen 0,4% und 3,8%), LDL-C (zwischen 2,1% und 6.9%) und HDL-C (zwischen 2,3% und 5,2%), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem Ausgangswert bei den Triglyceriden (zwischen -3,0% und -10,8%).
• -Dapagliflozin
• -In Woche 24 war in den Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride -2,7% versus -0,7%.
• +Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin in drei Phase-3-Studien zeigten Tendenzen zu einer mittleren prozentualen Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin (Total C) (zwischen 0.4 % und 3.8 %), LDL-C (zwischen 2.1 % und 6.9 %) und HDL-C (zwischen 2.3 % und 5.2 %), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem Ausgangswert bei den Triglyceriden (zwischen -3.0 % und -10.8 %).
• -Von den 1'169 Patienten, die in den 3 klinischen Studien behandelt wurden, waren 1'007 Patienten (86,1%) im Alter von <65 Jahren, 162 Patienten (13,9%) waren ≥65 Jahre alt und 9 Patienten (0,8%) waren ≥75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die am häufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse, die für Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden, denen der Patienten <65 Jahre. Die therapeutische Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.
• +Von den 1‘169 Patienten, die in den 3 klinischen Studien behandelt wurden, waren 1‘007 Patienten (86.1 %) im Alter von < 65 Jahren, 162 Patienten (13.9 %) waren ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (0.8 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die am häufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse, die für Patienten ≥ 65 Jahre berichtet wurden, denen der Patienten < 65 Jahre. Die therapeutische Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Es sind keine Informationen zur Überdosierung mit Qtern verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung erfolgen. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden mittels Hämodialyse abgebaut (23% der Dosis über vier Stunden). Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.
• +Es sind keine Informationen zur Überdosierung mit Qtern verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung erfolgen. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden mittels Hämodialyse abgebaut (23 % der Dosis über vier Stunden). Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.
• -ATC-Code: A10BD21
• +ATC-Code
• +A10BD21
• -SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar. Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten. Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung. Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• +SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar.
• +Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.
• +Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
• +Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• -Klinische Studien
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• -Gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und Dapagliflozin bei unter Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
• -Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Studie untersuchte Saxagliptin plus Dapagliflozin im Vergleich zu Saxagliptin (DPP-4-Hemmer) oder Dapagliflozin (SGLT-2-Hemmer), jeweils als Zusatztherapie zu Metformin, bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2, die unter Metformin alleine keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichten (HbA1c ≥8% und ≤12%).
• -Die Gruppe, die Saxagliptin und Dapagliflozin erhielt, erreichte nach 24 Wochen signifikant stärkere HbA1c-Reduktionen im Vergleich zur Saxagliptingruppe und zur Dapagliflozingruppe (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: HbA1c nach 24 Wochen in einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich der Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin mit Saxagliptin und mit Dapagliflozin, jeweils als Zusatztherapie zu Metformin
• +Gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg bei unter Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
• +Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Studie untersuchte Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg im Vergleich zu Saxagliptin (DPP-4-Hemmer) oder Dapagliflozin (SGLT-2-Hemmer), jeweils als Zusatztherapie zu Metformin, bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2, die unter Metformin alleine keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichten (HbA1c ≥ 8 % und ≤ 12 %).
• +Die Gruppe, die Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg erhielt, erreichte nach 24 Wochen signifikant stärkere HbA1c-Reduktionen im Vergleich zur Saxagliptingruppe und zur Dapagliflozingruppe (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1: HbA1c nach 24 Wochen in einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich der Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg mit Saxagliptin 5 mg und mit Dapagliflozin 10 mg, jeweils als Zusatztherapie zu Metformin
• -Mittlerer Ausgangswert 8,93 9,03 8,87
• -Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) -1,47 (-1,62; -1,31) -0,88 (-1,03; -0,72) -1,20 (-1,35; -1,04)
• -Unterschied gegenüber Saxagliptin + Metformin (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) −0,594 (-0,81; -0,37) - -
• -Unterschied gegenüber Dapagliflozin + Metformin (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) −0,275 (-0,48; -0,05) - -
• +Mittlerer Ausgangswert 8.93 9.03 8.87
• +Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) -1.47 (-1.62; -1.31) -0.88 (-1.03; -0.72) -1.20 (-1.35; -1.04)
• +Unterschied gegenüber Saxagliptin + Metformin (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) −0.594 (-0.81; -0.37) - -
• +Unterschied gegenüber Dapagliflozin + Metformin (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) −0.275 (-0.48; -0.05) - -
• -1 LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
• -2 Randomisierte und behandelte Patienten, für die der Ausgangswert und mindestens 1 später erfolgte Wirksamkeitsmessung vorliegen.
• -3 Least-Squares-Means, korrigiert für den Ausgangswert.
• -4 p-Wert <0,0001.
• -5 p-Wert = 0,0166.
• +1. LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
• +2. Randomisierte und behandelte Patienten.
• +3. Least-Squares-Means, korrigiert für den Ausgangswert.
• +4. p-Wert < 0,0001.
• +5. p-Wert = 0,0166.
• -Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert <7%
• -Unter der Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin erreichten 41,4% der Patienten HbA1c-Werte unter 7%, gegenüber 18,3% der Patienten unter Saxagliptin und 22,2% der Patienten unter Dapagliflozin. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Saxagliptin war 23.1% mit einem 95%-KI von [14.7, 31.5]. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Dapagliflozin war 19.1% mit einem 95%-KI von [10.1, 28.1].
• +Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert < 7 %
• +Unter der Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg erreichten 41.4 % der Patienten HbA1c-Werte unter 7 %, gegenüber 18.3 % der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 22.2 % der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Saxagliptin war 23.1 % mit einem 95%-KI von [14.7, 31.5]. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Dapagliflozin war 19.1 % mit einem 95%-KI von [10.1, 28.1].
• +Gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg (Kombinationstherapie) im Vergleich zu Glimepirid bei unter Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
• +Eine 52wöchige randomisierte, doppelblinde, verumkontrollierte Parallelgruppenstudie mit einer verblindeten 104wöchigen Studienverlängerung, durchgeführt an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7.5 % und ≤ 10.5 %) unter Metformin-Monotherapie, verglich die einmal tägliche orale Verabreichung der Kombinationstherapie plus Metformin mit der einmal täglichen Verabreichung von Glimepirid (ein Sulfonylharnstoff), aufdosiert von 1 mg bis maximal 6 mg, plus Placebo und Metformin (≥ 1'500 mg pro Tag). Die auf Glimepirid/Placebo randomisierten Patienten wurden beginnend mit 1 mg pro Tag über 12 Wochen bis zur optimalen Blutzuckereinstellung (FPG < 6.1 mmol/dl [110 mg/dl]) resp. bis zur in den ersten 12 Wochen höchsten verträglichen Dosis aufdosiert. Danach wurde die Glimepirid-/Placebo-Dosis konstant gehalten, ausser wenn zur Verhinderung von Hypoglykämien eine Dosisreduktion erforderlich war.
• +Die Kombinationstherapie plus Metformin senkte den HbA1c bis Woche 52 statistisch signifikant stärker als Glimepirid plus Metformin (Tabelle 2).
• +In der Gruppe, welche die Kombinationstherapie plus Metformin erhielt, kam es zu weniger Behandlungsintensivierungen (n=3 [1.3 %]) als in der Gruppe, die Glimepirid plus Metformin erhielt (n=19 [8.3 %]). Die häufigste Rescue-Therapie war Insulin (2 Studienteilnehmer [0.9 %] in der Gruppe mit der Kombinationstherapie plus Metformin und 11 Studienteilnehmer [5.1 %] in der Gruppe mit Glimepirid plus Metformin).
• +Tabelle 2. Ergebnisse in Woche 52 zum Vergleich Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin versus Glimepirid plus Metformin
• +Wirksamkeitsparameter* Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg + Metformin Glimepirid 1 bis 6 mg + Metformin
• +HbA1c (%)
• +N† 218 212
• +Mittlerer Ausgangswert 8.4 8.49
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert)‡ -1.35 -0.98
• +Unterschied gegenüber Glimepirid + Metformin (95%-KI) -0.37§ (-0.57; -0.18)
• +
• +* Analyse anhand eines gemischten Modells mit Messwiederholungen (MMRM) vor Rescue-Therapie und Behandlungsabbruch.
• +† Anzahl Studienteilnehmende im randomisierten Auswertungskollektiv der Patienten mit Ausgangswerterhebung und mindestens einem Messwert nach Ausgangswerterhebung. Die Studienteilnehmenden wiesen unter einer stabilen Metformindosis von mindestens 1'500 mg/Tag über alle Behandlungsgruppen hinweg einen hohen mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8.45 % und eine mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes mellitus von 7.8 Jahren auf (Charakteristika schwer zu behandelnder Patienten).
• +‡ Die mediane Exposition gegenüber der Studienmedikation betrug 365 Tage für alle Behandlungsgruppen.
• +§ p-Wert < 0.001
• +Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert < 7 %
• +Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 einen HbA1c-Wert < 7.0 % erreichten, war in der Gruppe mit der Kombinationstherapie plus Metformin (44.3 %; 95%-KI [37.45; 51.32]) höher als in der Gruppe mit Glimepirid plus Metformin (34.3 %; 95%-KI [27.87; 41.33]; p = 0.044).
• +Systolischer Blutdruck
• +Die in Woche 52 gemessene Abnahme des systolischen Blutdrucks war in der Gruppe mit der Kombinationstherapie plus Metformin grösser als in der Gruppe mit Glimepirid plus Metformin mit einem Unterschied des mittleren systolischen Blutdrucks von -3.6 mmHg (95%-KI [-6.3; -1.0]).
• +Körpergewicht
• +Die Behandlung mit der Kombinationstherapie plus Metformin führte im Vergleich zu Glimepirid plus Metformin zu einer signifikant stärkeren Reduktion des Körpergewichts, mit einem Unterschied im mittlere Körpergewicht von -4.06 kg (95%-KI [-4.84; -3.28]).
• +Gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg (Kombinationstherapie) im Vergleich zu Insulin glargin bei unter Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff nicht ausreichend kontrollierten Patienten
• +Eine 24wöchige randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte Parallelgruppenstudie mit einer 28wöchigen Studienverlängerung, durchgeführt an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 8.0 % und ≤ 12.0 %), verglich die einmal tägliche orale Verabreichung der Kombinationstherapie plus Metformin (mit oder ohne Sulfonylharnstoff) mit titriertem subkutanem Insulin glargin plus Metformin (mit oder ohne Sulfonylharnstoff).
• +Die Gruppe mit der Kombinationstherapie plus Metformin ± Sulfonylharnstoff erfüllte hinsichtlich der Reduktion des HbA1c bis Woche 24 die vorab festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit gegenüber der Gruppe mit Insulin glargin plus Metformin ± Sulfonylharnstoff.
• +Tabelle 3. Ergebnisse in Woche 24 zum Vergleich Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg versus Insulin glargin
• +Wirksamkeitsparameter* Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff Insulin glargin plus Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff
• +HbA1c (%)
• +N†‡ 319 312
• +Mittlerer Ausgangswert 9.04 9.04
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert‡) -1.67 -1.54
• +Unterschied gegenüber Insulin glargin + Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff (korrigierter Mittelwert‡) (95%-KI) -0.13 (-0.30; 0.03) -
• +
• +* MMRM-Modell mit Termen für Strata, Behandlung, HbA1c-Ausgangswert, Woche, Interaktion Behandlung x Woche und Interaktion HbA1c-Ausgangswert x Woche. Nach einer Rescue-Therapie oder mehr als 8 Tage nach dem Datum der letzten Verabreichung der Medikation erhobene Werte wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt.
• +† Die Studienteilnehmer wiesen unter einer stabilen Metformindosis von mindestens 1'500 mg/Tag über die Behandlungsgruppen hinweg einen hohen mittleren HbA1c-Ausgangswert von 9.05 % und eine mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes mellitus von 9.41 Jahren auf (Charakteristika schwer zu behandelnder Patienten).
• +‡ Die mediane Exposition gegenüber der Studienmedikation betrug 169 Tage in beiden Behandlungsgruppen.
• +Körpergewicht
• +Die Behandlung mit der Kombinationstherapie plus Metformin ± Sulfonylharnstoff führte im Vergleich zu Insulin glargin plus Metformin ± Sulfonylharnstoff zu einer signifikant stärkeren Reduktion des Körpergewichts, mit einem Unterschied im mittlere Körpergewicht von -3.64 kg (95%-KI [-4.20; -3.09]).
• +Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert < 7 % ohne Hypoglykämie
• +Die Rate für therapeutisches Ansprechen (% Patienten, die bis Woche 24 einen ohne schwere Hypoglykämie den HbA1c-Zielwert von < 7.0 % erreichten) war in der Gruppe mit der Kombinationstherapie plus Metformin ± Sulfonylharnstoff signifikant höher als in der Gruppe mit Glimepirid plus Metformin ± Sulfonylharnstoff (OR [Odds Ratio] 1.8 %; 95%-KI [1.16; 2.67]).
• +
• -Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (Studie 1) verglich die sequenzielle Anwendung von 10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin (DPP-4-Inhibitor) und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥7% und ≤10,5%). Dreihundertzwanzig (320) Personen wurden gleichmäßig randomisiert, entweder in die Dapagliflozin als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe oder in die Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase beendet hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
• -In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Dapagliflozin sequenziell als Add-on zu Saxagliptin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
• +Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (Studie 1) verglich die sequenzielle Anwendung von 10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin (DPP-4-Inhibitor) und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 % und ≤ 10.5 %). Dreihundertzwanzig (320) Patienten wurden gleichmässig randomisiert, entweder in die Dapagliflozin als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe oder in die Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase beendet hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
• +In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Dapagliflozin sequenziell als Add-on zu Saxagliptin und Metformin erhielt, statistisch signifikant grössere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
• -Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 2), durchgeführt mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥7% und ≤10,5%) unter Metformin und Dapagliflozin allein verglich die sequenzielle Anwendung von 5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin. 153 Patienten wurden in die Saxagliptin als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert und 162 Patienten wurden in die Placebo als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase abgeschlossen hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
• +Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 2), durchgeführt mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 % und ≤ 10.5 %) unter Metformin und Dapagliflozin allein verglich die sequenzielle Anwendung von 5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin. 153 Patienten wurden in die Saxagliptin als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert und 162 Patienten wurden in die Placebo als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase abgeschlossen hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
• -In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Saxagliptin sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
• -Tabelle 2: HbA1c-Änderung nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) bei den randomisierten Teilnehmern der Studien MB102129 und CV181168
• +In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Saxagliptin sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erhielt, statistisch signifikant grössere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
• +Tabelle 4: HbA1c-Änderung nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) bei den randomisierten Teilnehmern der Studien MB102129 und CV181168
• -Studie 1 Studie 2
• -Dapagliflozin 10 mg zu Saxagliptin 5 mg + Meformin (N=160)† Placebo + Saxagliptin 5 mg + Metformin (N=160) † Saxagliptin 5 mg zu Dapagliflozin 10 mg + Metfromin (N=153) † Placebo + Dapagliflozin 10 mg + Metformin (N=162) †
• +Studie 1 Studie 2
• +Dapagliflozin 10 mg zu Saxagliptin 5 mg + Meformin (N=160)† Placebo + Saxagliptin 5 mg + Metformin (N=160) † Saxagliptin 5 mg zu Dapagliflozin 10 mg + Metfromin (N=153) † Placebo + Dapagliflozin 10 mg + Metformin (N=162) †
• -Mittlerer Ausgangswert 8,24 8,16 7,95 7,85
• -Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert‡) (95%-KI) -0,82 (-0,96; 0,69) -0,10 (-0,24; 0,04) -0,51 (-0,63; -0,39) -0,16 (-0,28; -0,04)
• -Vergleich von Saxa zusätzlich zu Dapa + Met vs. Placebo + Saxa + Met: korrigierter Mittelwert‡ (95%-KI) - -0,35 (-0,52; -0,18) p-Wert <0,0001
• -Vergleich von Dapa zusätzlich zu Saxa + Met vs. Placebo + Dapa + Met: korrigierter Mittelwert‡ (95%-KI) -0,72 (-0,91; -0,53) p-Wert <0,0001 -
• +Mittlerer Ausgangswert 8.24 8.16 7.95 7.85
• +Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert‡) (95%-KI) -0.82 (-0.96; 0.69) -0.10 (-0.24; 0.04) -0.51 (-0.63; -0.39) -0.16 (-0.28; -0.04)
• +Vergleich von Saxa zusätzlich zu Dapa + Met vs. Placebo + Saxa + Met: korrigierter Mittelwert‡ (95%-KI) - -0.35 (-0.52; -0.18) p-Wert <0.0001
• +Vergleich von Dapa zusätzlich zu Saxa + Met vs. Placebo + Dapa + Met: korrigierter Mittelwert‡ (95%-KI) -0.72 (-0.91; -0.53) p-Wert <0.0001 -
• -* LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
• +*LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
• -Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert <7%
• -Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 in der Studie zur Add-on-Therapie mit Dapagliflozin in Ergänzung zu Saxagliptin plus Metformin einen HbA1c-Wert <7,0% erreichte, war mit 38,0% höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Gruppe, 12,4% Die Differenz betrug 26.5%, das 95%CI für die Differenz war [16.7; 34.4]. Der in Woche 24 beobachtete HbA1c–Effekt hielt in Woche 52 an. Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 einen HbA1c-Wert <7,0% in der Studie zur Add-on-Behandlung mit Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erreichte, war mit 35,3% höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe, 23,1%. Die Differenz war 12.2% (95% CI [3.4, 21.0]). Der in Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hielt in Woche 52 an.
• +Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert < 7 %
• +Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 in der Studie zur Add-on-Therapie mit Dapagliflozin in Ergänzung zu Saxagliptin plus Metformin einen HbA1c-Wert < 7.0 % erreichte, war mit 38.0 % höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Gruppe, 12.4 % Die Differenz betrug 26.5 %, das 95%-KI für die Differenz war [16.7; 34.4]. Der in Woche 24 beobachtete HbA1c–Effekt hielt in Woche 52 an. Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 einen HbA1c-Wert < 7.0 % in der Studie zur Add-on-Behandlung mit Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erreichte, war mit 35.3 % höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe, 23.1 %. Die Differenz war 12.2 % (95 %-KI [3.4, 21.0]). Der in Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hielt in Woche 52 an.
• -In der Dual Add-on Studie betrug die korrigierte mittlere Gewichtsänderung nach 24 Wochen (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) -2,05 kg unter Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin und -2,39 kg unter Dapagliflozin 10 mg plus Metformin, während die Gruppe mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin keine Gewichtsänderung aufwies. In der Studie mit Saxagliptin-Zusatztherapie wurden nach 24 Wochen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich kleine mittlere Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangsgewicht beobachtet: -0,53 kg unter Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin und -0,51 kg unter Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin. In der Studie mit Dapagliflozin-Zusatztherapie betrugen nach 24 Wochen die korrigierten Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangswert -1,91 kg unter Dapagliflozin plus Saxagliptin plus Metformin und -0,41 kg unter Placebo plus Saxagliptin plus Metformin.
• +In der Dual Add-on Studie betrug die korrigierte mittlere Gewichtsänderung nach 24 Wochen (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) -2.05 kg unter Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin und -2.39 kg unter Dapagliflozin 10 mg plus Metformin, während die Gruppe mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin keine Gewichtsänderung aufwies. In der Studie mit Saxagliptin-Zusatztherapie wurden nach 24 Wochen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich kleine mittlere Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangsgewicht beobachtet: -0.53 kg unter Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin und -0.51 kg unter Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin. In der Studie mit Dapagliflozin-Zusatztherapie betrugen nach 24 Wochen die korrigierten Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangswert -1.91 kg unter Dapagliflozin plus Saxagliptin plus Metformin und -0.41 kg unter Placebo plus Saxagliptin plus Metformin.
• -Die Behandlung mit Qtern führte zu Änderungen des systolischen Blutdrucks um -1,3 bis -2,2 mmHg nach 24 Wochen und des diastolischen Blutdrucks um -0,5 bis -1,2 mmHg. Der Anteil an Patienten, die nach 24 Wochen einen systolischen BD <130 mmHg oder einen diastolischen BD <80 mmHg aufwiesen, war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.
• +Die Behandlung mit Qtern führte zu Änderungen des systolischen Blutdrucks um -1.3 bis -2.2 mmHg nach 24 Wochen und des diastolischen Blutdrucks um -0.5 bis -1.2 mmHg. Der Anteil an Patienten, die nach 24 Wochen einen systolischen BD < 130 mmHg oder einen diastolischen BD < 80 mmHg aufwiesen, war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.
• -Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Saxagliptin oder Dapagliflozin hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Dapagliflozin nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Saxagliptin oder Dapagliflozin hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Dapagliflozin nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Kardiovaskuläre (CV-) Ereignisse wurden bei insgesamt 1,0% der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0,6% in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 0,9% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• +Kardiovaskuläre (CV-) Ereignisse wurden bei insgesamt 1.0 % der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0.6 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 0.9 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• -Bei SAVOR handelte es sich um eine Placebo-kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• +Bei SAVOR handelte es sich um eine Placebo-kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16’492 Patienten mit einem HbA1C ≥ 6.5 % und <12 %. 12’959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3’533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8’280) oder Placebo (n=8’212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• -Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitusTyp-2 im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit).
• +Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitusTyp-2 im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1.00; 95%-KI: [0.89; 1.12]; p=0.99 für Überlegenheit; p<0.001 für Nichtunterlegenheit).
• -Tabelle 3. Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR*
• +Tabelle 5. Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR*
• -Endpunkt Saxagliptin (N=8'280) Placebo (N=8'212) Hazard Ratio (95%-KI)†
• -Patienten mit Ereignissen n (%) Patienten mit Ereignissen n (%)
• -Primärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89; 1,12)‡,§
• -Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12,8) 1034 (12,6) 1,02 (0,94; 1,11)¶
• -Gesamtmortalität 420 (5,1) 378 (4,6) 1,11 (0,96; 1,27)¶
• +Endpunkt Saxagliptin (N=8‘280) Placebo (N=8‘212) Hazard Ratio (95%-KI)†
• +Patienten mit Ereignissen n (%) Patienten mit Ereignissen n (%)
• +Primärer zusammen-gesetzter Endpunkt: MACE 613 (7.4) 609 (7.4) 1.00 (0.89; 1.12)‡,§
• +Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12.8) 1034 (12.6) 1.02 (0.94; 1.11)¶
• +Gesamtmortalität 420 (5.1) 378 (4.6) 1.11 (0.96; 1.27)¶
• -* Intent-to-treat-Population
• +1.* Intent-totreat-Population
• -† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
• -‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
• -§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
• +2.† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
• +3.‡ p-Wert <0.001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1.3) gegenüber Placebo.
• +4.§ p-Wert = 0.99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1.0) gegenüber Placebo.
• -Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95% KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
• -** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
• +Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2.8 %) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3.5 %) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1.27; (95%-KI 1.07, 1.51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
• +** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013 ;369 :1317-26.
• -Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Personen zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Personen und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Personen auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
• +Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34.4 % der Patienten zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67.9 % hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1.62 % pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Patienten und von 2.06 % pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Patienten auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0.79 (95%-KI: 0.58; 1.07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0.77 (95%-KI: 0.54; 1.10) beobachtet.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2 %. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37 %, unter Placebo -0.03 %, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34 % (95%-KI -0.53, -0.15).
• +Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• +In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe „Dosierung / Anwendung“).
• -Die Gabe von Qtern zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringert die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb, verglichen mit dem Nüchternzustand,unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• +Die Gabe von Qtern zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringert die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50 % und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb, verglichen mit dem Nüchternzustand, unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• -Saxagliptin wurde nach oraler Nüchterngabe rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen von Saxagliptin und dem Hauptmetaboliten im Plasma (Cmax) wurden nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen im Dosisbereich von 2,5 mg bis 400 mg proportional zur Saxagliptin-Dosis an.
• +Saxagliptin wurde nach oraler Nüchterngabe rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen von Saxagliptin und dem Hauptmetaboliten im Plasma (Cmax) wurden nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen im Dosisbereich von 2.5 mg bis 400 mg proportional zur Saxagliptin-Dosis an.
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%.
• +Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCt-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78 %.
• -Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
• -Metabolism
• +Dapagliflozin wird zu ungefähr 91 % an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z. B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
• +Metabolismus
• -Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin und 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2,5 bzw. 3,1 Stunden, die mittlere t½ der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26,9 Stunden.
• +Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24 % der Dosis als Saxagliptin und 36 % in Form des Hauptmetaboliten sowie 75 % der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22 % der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t1/2) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2.5 bzw. 3.1 Stunden, die mittlere t1/2 der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26.9 Stunden.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• -Linearität
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12.9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2 % als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96 % wiedergefunden: 75 % im Urin und 21 % in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Die Cmax und die AUC von Saxagliptin sowie seinem Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Saxagliptindosis. Unabhängig vom Dosierungsniveau wurde bei wiederholten einmal täglichen Gaben keine nennenswerte Akkumulation von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten beobachtet. Bei einmal täglicher Verabreichung von Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg wurde über 14 Tage keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten beobachtet.
• +Die Cmax und die AUC von Saxagliptin sowie seinem Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Saxagliptindosis. Unabhängig vom Dosierungsniveau wurde bei wiederholten einmal täglichen Gaben keine nennenswerte Akkumulation von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten beobachtet. Bei einmal täglicher Verabreichung von Dosen zwischen 2.5 mg und 400 mg wurde über 14 Tage keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten beobachtet.
• -Besondere Patientengruppen
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit einer Niereninsuffizienz, eingestuft gemäss der Kreatinin-Clearance als leicht (>50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (30 bis ≤50 ml/min) und schwer (<30 ml/min) sowie Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse. Die Kreatinin-Clearance wurde näherungsweise mit Hilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatininspiegel berechnet:
• -(image)
• -Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht. Bei Probanden mit leichter Niereninsuffizienz waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassung empfohlen. Bei Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Um eine Plasmaexposition gegenüber Saxagliptin und seinem Metaboliten zu erreichen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung eine Dosis von 2,5 mg einmal täglich zu wählen.
• -Saxagliptin ist hämodialysierbar.
• +Bei Probanden mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A, B und C) lagen die Cmax und die AUC von Saxagliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg um 8 % bzw. 77 % höher als bei gesunden Probanden. Die entsprechende Cmax und AUC des Hauptmetaboliten waren im Vergleich zu gesunden Probanden um 59 % bzw. 33 % vermindert. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.
• -Im steady state (1× täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer. Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -Beeinträchtigung der Leberfunktion
• -Saxagliptin Bei Probanden mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A, B und C) lagen die Cmax und die AUC von Saxagliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg um 8% bzw. 77% höher als bei gesunden Probanden. Die entsprechende Cmax und AUC des Hauptmetaboliten waren im Vergleich zu gesunden Probanden um 59% bzw. 33% vermindert. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.
• +Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12 % bzw. 36 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40 % bzw. 67 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Saxagliptin
• +Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht. Bei Probanden mit einer CrCL >50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1.2 bzw. 1.7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassung empfohlen. Bei Probanden mit einer Niereninsuffizienz mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2.1 bzw. 4.5 erhöht.
• +Saxagliptin ist hämodialysierbar.
• -Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %, 60 % bzw. 87 % höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer. Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• +Ältere Patienten
• -Das geometrische Mittel von Cmax und AUC der Muttersubstanz Saxagliptin war bei älteren Probanden (65–80 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (18–40 Jahre) um 23% bzw. 59% erhöht. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten zwischen älteren und jüngeren Probanden widerspiegelten im Allgemeinen die entsprechenden Unterschiede für die Muttersubstanz Saxagliptin. Das unterschiedliche pharmakokinetische Verhalten von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten bei älteren bzw. jüngeren Probanden ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, so zum Beispiel durch die mit steigendem Alter abnehmende Nierenfunktion und Stoffwechselkapazität. In einem Expositionsmodell zeigte das Alter als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten.
• +Das geometrische Mittel von Cmax und AUC der Muttersubstanz Saxagliptin war bei älteren Probanden (65–80 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (18–40 Jahre) um 23 % bzw. 59 % erhöht. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten zwischen älteren und jüngeren Probanden widerspiegelten im Allgemeinen die entsprechenden Unterschiede für die Muttersubstanz Saxagliptin. Das unterschiedliche pharmakokinetische Verhalten von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten bei älteren bzw. jüngeren Probanden ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, so zum Beispiel durch die mit steigendem Alter abnehmende Nierenfunktion und Stoffwechselkapazität. In einem Expositionsmodell zeigte das Alter als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten.
• -Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Die Expositionswerte für den Hauptmetaboliten lagen bei Frauen etwa 25% höher als bei Männern; allerdings ist es unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied eine klinische Relevanz besitzt. Das Geschlecht zeigte als Kovariable in einem Expositionsmodell keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten.
• +Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Die Expositionswerte für den Hauptmetaboliten lagen bei Frauen etwa 25 % höher als bei Männern; allerdings ist es unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied eine klinische Relevanz besitzt. Das Geschlecht zeigte als Kovariable in einem Expositionsmodell keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten.
• -Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117, 124%).
• +Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22 % höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117, 124 %).
• -Es gab zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.
• +Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.
• -Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• +Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität oder Kanzerogenität ergab sich aus den präklinischen Studien zu Saxagliptin bzw. Dapagliflozin kein relevantes Sicherheitsrisiko für den Menschen. Eine mit humanen Äquivalenzdosen entsprechend dem 4,5- bzw. 0,45-Fachen der jeweiligen Tagesmaximaldosis durchgeführte Studie zur Toxizität der kombinierten Gabe von Saxagliptin und Dapagliflozin hat bei der Ratte keine klinisch relevanten, zusätzlichen Sicherheitsrisiken aufgezeigt.
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität oder Kanzerogenität ergab sich aus den präklinischen Studien zu Saxagliptin bzw. Dapagliflozin kein relevantes Sicherheitsrisiko für den Menschen. Eine mit humanen Äquivalenzdosen entsprechend dem 4.5- bzw. 0.45-Fachen der jeweiligen Tagesmaximaldosis durchgeführte Studie zur Toxizität der kombinierten Gabe von Saxagliptin und Dapagliflozin hat bei der Ratte keine klinisch relevanten, zusätzlichen Sicherheitsrisiken aufgezeigt.
• -Toxizitätsstudien
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.
• +Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ³7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -In präklinischen Sicherheitsstudien war Saxagliptin weder genotoxisch noch mutagen. Nach oraler Applikation bei Mäusen und Ratten über zwei Jahre war Saxagliptin auch unter den höchsten beurteilten Dosen nicht kanzerogen. Die höchste Dosis bei Mäusen betrug 600 mg/kg/Tag und betrug bei männlichen Ratten auf 150 mg/kg/Tag bzw. bei weiblichen Ratten auf 300 mg/kg/Tag (370fache [männliche Tiere] bzw. 2300-fache [weibliche Tiere] Humanexposition).
• -Reproduktionstoxikologie
• +Mutagenität und Karzinogenität
• +In präklinischen Sicherheitsstudien war Saxagliptin weder genotoxisch noch mutagen. Nach oraler Applikation bei Mäusen und Ratten über zwei Jahre war Saxagliptin auch unter den höchsten beurteilten Dosen nicht kanzerogen. Die höchste verabreichte Dosis betrug für Mäuse 600 mg/kg/Tag, für männliche Ratten 150 mg/kg/Tag bzw. für weibliche Ratten 300 mg/kg/Tag. Das entspricht der 370fachen [männliche Ratte] bzw. 2300-fachen [weibliche Ratte] Humanexposition.
• +Reproduktionstoxizität
• -Saxagliptin hat sich in keiner der bei Ratten oder Kaninchen verabreichten Dosen als teratogen erwiesen. Hochdosiertes Saxagliptin verursachte bei Ratten eine leichte und reversible Entwicklungsverzögerung bei der fötalen Ossifikation des Beckens (unter Dosen von ≥240 mg/kg/Tag, was der ≥1560fachen Humanexposition unter einer Dosis von 5 mg/Tag entspricht). Bei Kaninchen wurden bei Applikation einer maternaltoxischen Dosis von Saxagliptin (200 mg/kg/Tag, entsprechend dem 1420-Fachen der Humanexposition) leichte Skelettveränderungen beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, die orale Dosen von 250 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurde ein vermindertes Körpergewicht festgestellt. Der «no observed effect level» betrug 100 mg/kg/Tag (entsprechend der 488fachen Humanexposition). Saxagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.
• +Saxagliptin hat sich in keiner der bei Ratten oder Kaninchen verabreichten Dosen als teratogen erwiesen. Hochdosiertes Saxagliptin verursachte bei Ratten eine leichte und reversible Entwicklungsverzögerung bei der fötalen Ossifikation des Beckens (unter Dosen von ³240 mg/kg/Tag, was der ³1’560fachen Humanexposition unter einer Dosis von 5 mg/Tag entspricht). Bei Kaninchen wurden bei Applikation einer maternaltoxischen Dosis von Saxagliptin (200 mg/kg/Tag, entsprechend dem 1420-Fachen der Humanexposition) leichte Skelettveränderungen beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, die orale Dosen von 250 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurde ein vermindertes Körpergewicht festgestellt. Der „no observed effect level“ betrug 100 mg/kg/Tag (entsprechend der 488fachen Humanexposition). Saxagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• +Mutagenität und Karzinogenität
• -In einer Toxizitätsstudie, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
• -In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt behandelt, und die Welpen der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. Die Exposition der Welpen mit Dapagliflozin/seinen Metaboliten über die Muttermilch wurde nachgewiesen. Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415- bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Zusätzliche Entwicklungstoxizität der Welpen beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Maternale Toxizität (beschränkt auf eine vorübergehende Reduktion des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme) war nur bei der getesteten Höchstdosis evident. Die niedrigste getestete Dosis wurde als no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizitätbestimmt und entsprach einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition (in etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis).
• -In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Bis zur getesteten Höchstdosis (entsprechend einem Vielfachen der systemischen Exposition (1191-fach) der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei Ratten waren Expositionen bis zum 1441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis weder embryoletal noch teratogen.
• +In einer Toxizitätsstudie, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
• +In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt behandelt, und die Welpen der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. Die Exposition der Welpen mit Dapagliflozin/seinen Metaboliten über die Muttermilch wurde nachgewiesen. Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1’415- bzw. 137fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Zusätzliche Entwicklungstoxizität der Welpen beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Maternale Toxizität (beschränkt auf eine vorübergehende Reduktion des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme) war nur bei der getesteten Höchstdosis evident. Die niedrigste getestete Dosis wurde als no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität bestimmt und entsprach einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition (in etwa dem 19fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis).
• +In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Bis zur getesteten Höchstdosis (entsprechend einem Vielfachen der systemischen Exposition (1’191-fach) der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei Ratten waren Expositionen bis zum 1’441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis weder embryoletal noch teratogen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -66040 (Swissmedic).
• +66040 (Swissmedic)
• -Filmtabletten à 5 mg Saxagliptin/10 mg Dapagliflozin: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• +Filmtabletten à 5 mg Saxagliptin / 10 mg Dapagliflozin: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Februar 2019.
• +April 2020