• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weisse bis cremefarbene Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze (zur intramuskulären Injektion).
• +Eine Fertigspritze enthält:
• +Suspension zur Injektion Paliperidon (als Paliperidonpalmitat)
• +0,875 ml 175 mg
• +1,315 ml 263 mg
• +1,75 ml 350 mg
• +2,625 ml 525 mg
• + 
• -Betrug die Dosis der Paliperidonpalmitat Depotinjektion für 1 Monat zuletzt: Ist die Anwendung von Trevicta in folgender Dosis zu beginnen:
• -50 mg 175 mg
• -75 mg 263 mg
• -100 mg 350 mg
• -150 mg 525 mg
• +Betrug die Dosis der Paliperidonpalmitat Ist die Anwendung von Trevicta in folgender
• +Depotinjektion für 1 Monat zuletzt: Dosis zu beginnen:
• +50 mg 175 mg
• +75 mg 263 mg
• +100 mg 350 mg
• +150 mg 525 mg
• -Zur Umrechnung der 25 mg Dosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Nach der Anfangsdosis sollte Trevicta im Abstand von 3 Monaten verabreicht werden. Bei Bedarf kann alle 3 Monate je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten eine Dosierungsanpassung in Stufen von 175 mg bis 525 mg durchgeführt werden. Aufgrund der langen Wirksamkeit von Trevicta ist das Ansprechen des Patienten auf eine veränderte Dosierung möglicherweise erst nach mehreren Monaten erkennbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• + 
• +Zur Umrechnung der 25 mg Dosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Nach der Anfangsdosis sollte Trevicta im Abstand von 3 Monaten verabreicht werden. Bei Bedarf kann alle 3 Monate je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten eine Dosierungsanpassung in Stufen von 175 mg bis 525 mg durchgeführt werden. Aufgrund der langen Wirksamkeit von Trevicta ist das Ansprechen des Patienten auf eine veränderte Dosierung möglicherweise erst nach mehreren Monaten erkennbar (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Letzte Dosis der Trevicta Depotinjektion für 3 Monate Zwei Dosen der Paliperidonpalmitat Depotinjektion für 1 Monat im Abstand von einer Woche verabreichen (in den M. deltoideus) Dann die Dosis der Trevicta Depotinjektion für 3 Monate verabreichen (in den M. deltoideusa oder in den M. gluteus)
• - Tag 1 Tag 8 1 Monat nach Tag 8
• -175 mg 50 mg 50 mg 175 mg
• -263 mg 75 mg 75 mg 263 mg
• -350 mg 100 mg 100 mg 350 mg
• -525 mg 100 mg 100 mg 525 mg
• +Letzte Dosis der Zwei Dosen der Paliperidonp Dann die Dosis der
• +Trevicta Depotinjekt almitat Depotinjektion für Trevicta Depotinjektion
• +ion für 3 Monate 1 Monat im Abstand von für 3 Monate verabreichen
• + einer Woche verabreichen (in den M. deltoideusa
• + (in den M. deltoideus) oder in den M. gluteus)
• + Tag 1 Tag 8 1 Monat nach Tag 8
• +175 mg 50 mg 50 mg 175 mg
• +263 mg 75 mg 75 mg 263 mg
• +350 mg 100 mg 100 mg 350 mg
• +525 mg 100 mg 100 mg 525 mg
• -a Siehe die Rubrik: «Hinweise zur Anwendung» zur Auswahl der Injektionsnadel für den M. deltoideus nach Körpergewicht.
• + 
• +a Siehe die Rubrik: "Hinweise zur Anwendung" zur Auswahl der Injektionsnadel für den M. deltoideus nach Körpergewicht.
• -Trevicta ist erst dann anzuwenden, nachdem der betreffende Patient mindestens vier Monate lang adäquat mit dem Paliperidonpalmitat-Präparat als Depotinjektion für 1 Monat eingestellt wurde (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Trevicta ist erst dann anzuwenden, nachdem der betreffende Patient mindestens vier Monate lang adäquat mit dem Paliperidonpalmitat-Präparat als Depotinjektion für 1 Monat eingestellt wurde (siehe "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" und "Dosierung/Anwendung" ).
• -Betrug die letzte Trevicta Dosis: Ist Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat in folgender Dosis zu verabreichen:
• -175 mg 50 mg
• -263 mg 75 mg
• -350 mg 100 mg
• -525 mg 150 mg
• +Betrug die letzte Ist Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat in folgender
• +Trevicta Dosis: Dosis zu verabreichen:
• +175 mg 50 mg
• +263 mg 75 mg
• +350 mg 100 mg
• +525 mg 150 mg
• + 
• +
• - Wochen seit der letzten Trevicta-Dosis
• -≥3 Monate bis ≤18 Wochen >18 Wochen bis ≤24 Wochen >24 Wochen
• -Letzte Trevicta-Dosis Tägliche Dosis der oralen Paliperidon-Retardtabletten
• -175 mg 3 mg 3 mg 3 mg
• -263 mg 3 mg 3 mg 6 mg
• -350 mg 3 mg 6 mg 9 mg
• -525 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• + Wochen seit der letzten Trevicta-Dosis
• +≥3 Monate bis ≤18 Wochen >18 Wochen bis ≤24 Wochen >24 Wochen
• +Letzte Trevicta-Dosis Tägliche Dosis der oralen Paliperidon-Retardtabletten
• +175 mg 3 mg 3 mg 3 mg
• +263 mg 3 mg 3 mg 6 mg
• +350 mg 3 mg 6 mg 9 mg
• +525 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• + 
• +
• -Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Ausgehend von einer Studie mit oralem Paliperidon sind bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion keine Dosierungsanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde Paliperidon nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Ausgehend von einer Studie mit oralem Paliperidon sind bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion keine Dosierungsanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde Paliperidon nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Creatininclearance ≥50 bis <80 ml/min) wird bei der Einleitung der Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat eine Dosierungsanpassung vorgenommen; eine Dosierungsanpassung von Trevicta ist nicht erforderlich. Wie unter «Übliche Dosierung» vorstehend beschrieben, erfolgt die Umstellung auf Trevicta mit einer Dosis im Verhältnis von 3,5 zu 1 gegenüber der letzten stabilisierten Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat. Die empfohlene Höchstdosis von Trevicta bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 350 mg.
• +Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Creatininclearance ≥50 bis <80 ml/min) wird bei der Einleitung der Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat eine Dosierungsanpassung vorgenommen; eine Dosierungsanpassung von Trevicta ist nicht erforderlich. Wie unter "Übliche Dosierung" vorstehend beschrieben, erfolgt die Umstellung auf Trevicta mit einer Dosis im Verhältnis von 3,5 zu 1 gegenüber der letzten stabilisierten Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat. Die empfohlene Höchstdosis von Trevicta bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 350 mg.
• -Für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion wird im Allgemeinen dieselbe Dosierung von Trevicta empfohlen wie für jüngere erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann, ist hinsichtlich der Dosierungsempfehlungen bei solchen Patienten die Rubrik «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen» oben zu beachten.
• +Für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion wird im Allgemeinen dieselbe Dosierung von Trevicta empfohlen wie für jüngere erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann, ist hinsichtlich der Dosierungsempfehlungen bei solchen Patienten die Rubrik "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" oben zu beachten.
• -Für Trevicta werden keine Dosierungsanpassungen auf der Grundlage von Geschlecht, Ethnizität oder Raucherstatus empfohlen. (Hinsichtlich schwangerer und stillender Frauen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».)
• +Für Trevicta werden keine Dosierungsanpassungen auf der Grundlage von Geschlecht, Ethnizität oder Raucherstatus empfohlen. (Hinsichtlich schwangerer und stillender Frauen siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" .)
• -Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und Verfärbung unterzogen werden. Es ist wichtig, die Spritze innerhalb von 5 Minuten vor der Verabreichung von Trevicta an den Patienten mindestens 15 Sekunden lang kräftig zu schütteln, um eine homogene Suspension herzustellen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»).
• +Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und Verfärbung unterzogen werden. Es ist wichtig, die Spritze innerhalb von 5 Minuten vor der Verabreichung von Trevicta an den Patienten mindestens 15 Sekunden lang kräftig zu schütteln, um eine homogene Suspension herzustellen (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" ).
• -Die empfohlene Nadelgrösse zur Verabreichung von Trevicta in den M. deltoideus richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Für Patienten ≥90 kg (≥200 lbs) wird die weitlumige Nadel mit der Länge 1,5 Zoll (3,81 cm) und einem Aussendurchmesser von 22 Gauge empfohlen. Für Patienten <90 kg (<200 lbs) wird die weitlumige Nadel mit der Länge 1 Zoll (2,54 cm) und einem Aussendurchmesser von 22 Gauge empfohlen. Die Injektion in die Mitte des M. deltoideus verabreichen. Die Injektionen abwechselnd in einen der beiden Deltamuskeln verabreichen.
• +Die empfohlene Nadelgrösse zur Verabreichung von Trevicta in den M. deltoideus richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Für Patienten ≥90 kg (≥200 lbs) wird die weitlumige Nadel mit der Länge 1,5 Zoll (3,81 cm) und einem Aussendurchmesser von 22 Gauge empfohlen. Für Patienten <90 kg (<200 lbs) wird die weitlumige Nadel mit der Länge 1 Zoll (2,54 cm) und einem Aussendurchmesser von 22 Gauge empfohlen. Die Injektion in die Mitte des M. deltoideus verabreichen. Die Injektionen abwechselnd in einen der beiden Deltamuskeln verabreichen.
• -Unvollständige Verabreichung: Zur Vermeidung einer unvollständigen Verabreichung von Trevicta ist darauf zu achten, die Fertigspritze vor der Verabreichung mindestens 15 Sekunden lang kräftig zu schütteln, um eine homogene Suspension zu erzeugen [siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»]. Sollte es dennoch dazu kommen, dass eine Dosis nicht vollständig verabreicht wird, die in der Spritze verbliebene Restdosis nicht erneut injizieren und keine weitere Dosis verabreichen. Stattdessen den Patienten bis zur nächsten geplanten 3-Monats-Injektion von Trevicta engmaschig überwachen und entsprechend behandeln.
• +Unvollständige Verabreichung: Zur Vermeidung einer unvollständigen Verabreichung von Trevicta ist darauf zu achten, die Fertigspritze vor der Verabreichung mindestens 15 Sekunden lang kräftig zu schütteln, um eine homogene Suspension zu erzeugen [siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" ]. Sollte es dennoch dazu kommen, dass eine Dosis nicht vollständig verabreicht wird, die in der Spritze verbliebene Restdosis nicht erneut injizieren und keine weitere Dosis verabreichen. Stattdessen den Patienten bis zur nächsten geplanten 3-Monats-Injektion von Trevicta engmaschig überwachen und entsprechend behandeln.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden bei Patienten, welche orales Risperidon oder orales Paliperidon zuvor vertragen hatten, sehr selten Fälle anaphylaktischer Reaktionen nach der Verabreichung von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Anwendung von Trevicta zu beenden; allgemeine unterstützende Massnahmen je nach klinischer Indikation sind einzuleiten und der Patient ist zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden bei Patienten, welche orales Risperidon oder orales Paliperidon zuvor vertragen hatten, sehr selten Fälle anaphylaktischer Reaktionen nach der Verabreichung von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat beschrieben (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Anwendung von Trevicta zu beenden; allgemeine unterstützende Massnahmen je nach klinischer Indikation sind einzuleiten und der Patient ist zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es liegen Berichte über das Auftreten von Hyperglykämie, eines Diabetes mellitus und eine Verschlechterung einer bereits vorhandenen Diabeteserkrankung während der Behandlung mit Antipsychotika vor. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Atypika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Basisrisikos des Auftretens eines Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die erhöhte Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. In Anbetracht dieser Einflussfaktoren kann der Zusammenhang zwischen der Anwendung von Atypika und Hyperglykämie-bedingten unerwünschten Ereignissen nicht als geklärt betrachtet werden. Alle Patienten unter Behandlung mit Atypika, einschliesslich Trevicta, sollten auf Symptome einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es liegen Berichte über das Auftreten von Hyperglykämie, eines Diabetes mellitus und eine Verschlechterung einer bereits vorhandenen Diabeteserkrankung während der Behandlung mit Antipsychotika vor. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Atypika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Basisrisikos des Auftretens eines Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die erhöhte Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. In Anbetracht dieser Einflussfaktoren kann der Zusammenhang zwischen der Anwendung von Atypika und Hyperglykämie-bedingten unerwünschten Ereignissen nicht als geklärt betrachtet werden. Alle Patienten unter Behandlung mit Atypika, einschliesslich Trevicta, sollten auf Symptome einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es wurde berichtet, dass Arzneimittel mit alpha-adrenerg blockierender Wirkung Priapismus verursachen. Bei Paliperidon wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung über Priapismus berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde berichtet, dass Arzneimittel mit alpha-adrenerg blockierender Wirkung Priapismus verursachen. Bei Paliperidon wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung über Priapismus berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten mit alpha1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie beispielsweise Trevicta, wurde bei Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten mit alpha1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie beispielsweise Trevicta, wurde bei Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Da Paliperidonpalmitat zu Paliperidon hydrolysiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), sollten zur Beurteilung möglicher Arzneimittelinteraktionen die Ergebnisse aus Studien mit oralem Paliperidon berücksichtigt werden.
• +Da Paliperidonpalmitat zu Paliperidon hydrolysiert wird (siehe "Pharmakokinetik" ), sollten zur Beurteilung möglicher Arzneimittelinteraktionen die Ergebnisse aus Studien mit oralem Paliperidon berücksichtigt werden.
• -In Anbetracht dessen, dass Paliperidon hauptsächlich im ZNS wirkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollte Trevicta in Kombination mit anderen zentral wirkenden Substanzen und Alkohol mit Vorsicht angewendet werden. Paliperidon kann als Antagonist von Levodopa und anderen Dopaminagonisten wirken.
• -Aufgrund der Möglichkeit der Induktion einer orthostatischen Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Orthostatische Hypotonie) ist unter Umständen ein additiver Effekt zu beobachten, wenn Trevicta zusammen mit anderen Therapeutika angewendet wird, die ebenfalls diese Wirkung haben.
• -Die Verabreichung von oralen Paliperidon-Retardtabletten im Fliessgleichgewicht, bzw. Steady-State (einmal täglich 12 mg) zusammen mit Divalproex Natrium-Retardtabletten (einmal täglich 500 mg bis 2000 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Valproat im Steady-State.
• +In Anbetracht dessen, dass Paliperidon hauptsächlich im ZNS wirkt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), sollte Trevicta in Kombination mit anderen zentral wirkenden Substanzen und Alkohol mit Vorsicht angewendet werden. Paliperidon kann als Antagonist von Levodopa und anderen Dopaminagonisten wirken.
• +Aufgrund der Möglichkeit der Induktion einer orthostatischen Hypotonie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" : Orthostatische Hypotonie) ist unter Umständen ein additiver Effekt zu beobachten, wenn Trevicta zusammen mit anderen Therapeutika angewendet wird, die ebenfalls diese Wirkung haben.
• +Die Verabreichung von oralen Paliperidon-Retardtabletten im Fliessgleichgewicht, bzw. Steady-State (einmal täglich 12 mg) zusammen mit Divalproex Natrium-Retardtabletten (einmal täglich 500 mg bis 2000 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Valproat im Steady-State.
• -Paliperidon wird in begrenztem Umfang von CYP2D6 umgesetzt (siehe «Pharmakokinetik»: Metabolismus und Elimination). In einer Interaktionsstudie bei gesunden Freiwilligen, denen orales Paliperidon zusammen mit Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, verabreicht worden war, waren keine klinisch relevanten Einflüsse auf die Pharmakokinetik von Paliperidon zu beobachten.
• -Orales Paliperidon-Retard einmal täglich zusammen mit 200 mg Carbamazepin zweimal täglich bewirkte eine Verringerung der mittleren Cmax und des AUC-Werts im Steady-State von Paliperidon um ungefähr 37%. Dieser Rückgang ist in wesentlichem Umfang auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich als Ergebnis einer Induktion von renalem P-gp durch Carbamazepin. Eine geringfügige Reduzierung der unverändert im Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge lässt den Schluss zu, dass der CYP-Metabolismus oder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während der Anwendung zusammen mit Carbamazepin kaum beeinflusst wurden. Bei Einleitung einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Trevicta-Dosis neu überprüft und bei Bedarf erhöht werden. Umgekehrt sollte bei Beendigung einer Behandlung mit Carbamazepin die Trevicta-Dosis gleichfalls überprüft und bei Bedarf reduziert werden. Dabei ist die lange Wirksamkeit von Trevicta zu berücksichtigen.
• +Paliperidon wird in begrenztem Umfang von CYP2D6 umgesetzt (siehe "Pharmakokinetik" : Metabolismus und Elimination). In einer Interaktionsstudie bei gesunden Freiwilligen, denen orales Paliperidon zusammen mit Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, verabreicht worden war, waren keine klinisch relevanten Einflüsse auf die Pharmakokinetik von Paliperidon zu beobachten.
• +Orales Paliperidon-Retard einmal täglich zusammen mit 200 mg Carbamazepin zweimal täglich bewirkte eine Verringerung der mittleren Cmax und des AUC-Werts im Steady-State von Paliperidon um ungefähr 37%. Dieser Rückgang ist in wesentlichem Umfang auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich als Ergebnis einer Induktion von renalem P-gp durch Carbamazepin. Eine geringfügige Reduzierung der unverändert im Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge lässt den Schluss zu, dass der CYP-Metabolismus oder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während der Anwendung zusammen mit Carbamazepin kaum beeinflusst wurden. Bei Einleitung einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Trevicta-Dosis neu überprüft und bei Bedarf erhöht werden. Umgekehrt sollte bei Beendigung einer Behandlung mit Carbamazepin die Trevicta-Dosis gleichfalls überprüft und bei Bedarf reduziert werden. Dabei ist die lange Wirksamkeit von Trevicta zu berücksichtigen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Paliperidon-Retardtabletten als Einzeldosis von 12 mg mit Divalproex Natrium-Retardtabletten (einmal täglich zwei 500-mg-Tabletten) führte zu einer Erhöhung der Cmax und des AUC-Werts von Paliperidon um cirka 50%, vermutlich als Ergebnis einer verstärkten Absorption über die Mundschleimhaut. Da kein signifikanter Einfluss auf die systemische Clearance festgestellt wurde, wäre auch zwischen Divalproex Natrium-Retardtabletten und Trevicta als intramuskuläre Injektion keine klinisch bedeutsame Interaktion zu erwarten. Es wurden jedoch keine Untersuchungen zu dieser Interaktion mit Trevicta durchgeführt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Paliperidon-Retardtabletten als Einzeldosis von 12 mg mit Divalproex Natrium-Retardtabletten (einmal täglich zwei 500-mg-Tabletten) führte zu einer Erhöhung der Cmax und des AUC-Werts von Paliperidon um cirka 50%, vermutlich als Ergebnis einer verstärkten Absorption über die Mundschleimhaut. Da kein signifikanter Einfluss auf die systemische Clearance festgestellt wurde, wäre auch zwischen Divalproex Natrium-Retardtabletten und Trevicta als intramuskuläre Injektion keine klinisch bedeutsame Interaktion zu erwarten. Es wurden jedoch keine Untersuchungen zu dieser Interaktion mit Trevicta durchgeführt.
• -Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosis oral verabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (s. «Präklinische Daten»).
• +Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosis oral verabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (s. "Präklinische Daten" ).
• -Durch die Anwendung von Trevicta können sich Auswirkungen auf Tätigkeiten einstellen, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, und Sehstörungen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte daher angeraten werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, bis der Grad ihres individuellen Beeinflussungspotenzials bekannt ist.
• +Durch die Anwendung von Trevicta können sich Auswirkungen auf Tätigkeiten einstellen, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, und Sehstörungen auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Den Patienten sollte daher angeraten werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, bis der Grad ihres individuellen Beeinflussungspotenzials bekannt ist.
• -Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000) und "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -a Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist als «nicht bekannt» eingestuft, da sie nicht in klinischen Studien mit Paliperidonpalmitat beobachtet wurden. Sie stammen aus spontanen Berichten nach Markteinführung und die Häufigkeit kann nicht ermittelt werden oder aus klinischen Studien und/oder Berichten nach Markteinführung mit Risperidon (alle Darreichungsformen) oder mit oralem Paliperidon.
• -b Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenrorrhoe und Galaktorrhoe führen. Siehe «Hyperprolaktinämie» unten.
• -c Siehe «Extrapyramidale Symptome» unten.
• +a Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist als "nicht bekannt" eingestuft, da sie nicht in klinischen Studien mit Paliperidonpalmitat beobachtet wurden. Sie stammen aus spontanen Berichten nach Markteinführung und die Häufigkeit kann nicht ermittelt werden oder aus klinischen Studien und/oder Berichten nach Markteinführung mit Risperidon (alle Darreichungsformen) oder mit oralem Paliperidon.
• +b Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenrorrhoe und Galaktorrhoe führen. Siehe "Hyperprolaktinämie" unten.
• +c Siehe "Extrapyramidale Symptome" unten.
• -e Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen; Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle; Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme mit eindrückbaren Dellen («pitting edema»); Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorrhoe.
• +e Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen; Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle; Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme mit eindrückbaren Dellen ( "pitting edema" ); Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorrhoe.
• -QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsades de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsades de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Daten aus der doppelblinden placebokontrollierten Phase der Langzeitstudie zur Rezidivprävention (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»: Klinische Wirksamkeit) zeigten, dass die Inzidenz EPS-bedingter UE in der Trevicta-Gruppe höher war (13 Patienten [8,1%]) als in der Placebogruppe (5 Patienten [3,4%]).
• +Daten aus der doppelblinden placebokontrollierten Phase der Langzeitstudie zur Rezidivprävention (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" : Klinische Wirksamkeit) zeigten, dass die Inzidenz EPS-bedingter UE in der Trevicta-Gruppe höher war (13 Patienten [8,1%]) als in der Placebogruppe (5 Patienten [3,4%]).
• -In der doppelblinden placebokontrollierten Phase der Langzeitstudie zur Rezidivprävention (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit») wurden Erhöhungen der Prolaktinspiegel über den Referenzbereich (>13,13 ng/ml bei Männern und >26,72 ng/ml bei Frauen) hinaus in der Trevicta-Gruppe bei einem höheren Anteil beobachtet als in der Placebogruppe (9% vs. 3% bzw. 5% vs. 1%). In der Trevicta-Gruppe betrug die mittlere Veränderung zwischen Beginn und Endpunkt der doppelblinden Phase bei Männern +2,90 ng/ml (vs. -10,26 ng/ml in der Placebogruppe) und bei Frauen +7,48 ng/ml (vs. -32,93 ng/ml in der Placebogruppe). Eine Frau (2,4%) in der Trevicta-Gruppe entwickelte eine unerwünschte Wirkung in Form einer Amenorrhö, während bei den Frauen in der Placebogruppe keine potenziell prolaktinbedingten unerwünschten Wirkungen festgestellt wurden. Bei den Männern beider Gruppen gab es keine potenziell prolaktinbedingten unerwünschten Wirkungen.
• +In der doppelblinden placebokontrollierten Phase der Langzeitstudie zur Rezidivprävention (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit" ) wurden Erhöhungen der Prolaktinspiegel über den Referenzbereich (>13,13 ng/ml bei Männern und >26,72 ng/ml bei Frauen) hinaus in der Trevicta-Gruppe bei einem höheren Anteil beobachtet als in der Placebogruppe (9% vs. 3% bzw. 5% vs. 1%). In der Trevicta-Gruppe betrug die mittlere Veränderung zwischen Beginn und Endpunkt der doppelblinden Phase bei Männern +2,90 ng/ml (vs. -10,26 ng/ml in der Placebogruppe) und bei Frauen +7,48 ng/ml (vs. -32,93 ng/ml in der Placebogruppe). Eine Frau (2,4%) in der Trevicta-Gruppe entwickelte eine unerwünschte Wirkung in Form einer Amenorrhö, während bei den Frauen in der Placebogruppe keine potenziell prolaktinbedingten unerwünschten Wirkungen festgestellt wurden. Bei den Männern beider Gruppen gab es keine potenziell prolaktinbedingten unerwünschten Wirkungen.
• -Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert (siehe «Präklinische Daten»). Paliperidon ist ein zentral wirkender aktiver Dopamin-D2-Antagonist mit überwiegend serotonerger 5-HT2A-antagonistischer Aktivität. Darüber hinaus wirkt Paliperidon auch als Antagonist an α1- und α2-adrenergen Rezeptoren und an H1-histaminergen Rezeptoren. Es hat keine Affinität für cholinerge muskarinische oder β1- und β2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)– und (-)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ ähnlich.
• +Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert (siehe "Präklinische Daten" ). Paliperidon ist ein zentral wirkender aktiver Dopamin-D2-Antagonist mit überwiegend serotonerger 5-HT2A-antagonistischer Aktivität. Darüber hinaus wirkt Paliperidon auch als Antagonist an α1- und α2-adrenergen Rezeptoren und an H1-histaminergen Rezeptoren. Es hat keine Affinität für cholinerge muskarinische oder β1- und β2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)– und (-)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ ähnlich.
• -In der Nichtunterlegenheitsstudie wurden 1429 Patienten mit akuter Krankheit (mittlerer PANSS-Gesamtscore zum Baseline-Zeitpunkt: 85,7) in die offene Phase aufgenommen und 17 Wochen lang mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat behandelt. Die Dosis konnte bei den Injektionen in Woche 5 und 9 angepasst werden (d.h. 50 mg, 75 mg, 100 mg oder 150 mg) und als Injektionsstelle kam der Delta- oder Gluteusmuskel in Frage. Von den Patienten, welche in Woche 14 und 17 die Randomisierungskriterien erfüllten, wurden 1016 im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder weiter monatliche Injektionen von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat zu erhalten oder auf Trevicta umgestellt zu werden, wobei in diesem Fall das 3,5-Fache der Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat aus Woche 9 und 13 angewendet wurde. Die Behandlungsdauer betrug jeweils 48 Wochen. Die Patienten erhielten Trevicta einmal alle 3 Monate und in den anderen Monaten Placeboinjektionen, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
• +In der Nichtunterlegenheitsstudie wurden 1429 Patienten mit akuter Krankheit (mittlerer PANSS-Gesamtscore zum Baseline-Zeitpunkt: 85,7) in die offene Phase aufgenommen und 17 Wochen lang mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat behandelt. Die Dosis konnte bei den Injektionen in Woche 5 und 9 angepasst werden (d.h. 50 mg, 75 mg, 100 mg oder 150 mg) und als Injektionsstelle kam der Delta- oder Gluteusmuskel in Frage. Von den Patienten, welche in Woche 14 und 17 die Randomisierungskriterien erfüllten, wurden 1016 im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder weiter monatliche Injektionen von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat zu erhalten oder auf Trevicta umgestellt zu werden, wobei in diesem Fall das 3,5-Fache der Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat aus Woche 9 und 13 angewendet wurde. Die Behandlungsdauer betrug jeweils 48 Wochen. Die Patienten erhielten Trevicta einmal alle 3 Monate und in den anderen Monaten Placeboinjektionen, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten beruhen auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Nach einer intramuskulären Einzeldosis von Trevicta steigen die Plasmaspiegel von Paliperidon mit einer medianen Tmax von 30-33 Tagen allmählich auf die maximale Konzentration an. Nach intramuskulärer Injektion von Trevicta-Dosen von 175 bis 525 mg in den M. deltoideus wurde im Durchschnitt eine 11 bis 12% höhere Cmax als bei Injektion in den M. gluteus beobachtet. Das Freisetzungsprofil und Dosierungsschema von Trevicta führt zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentrationen. Die Gesamtexposition gegenüber Paliperidon nach der Verabreichung von Trevicta war über einen Dosisbereich von 175 bis 525 mg proportional zur Dosis und ungefähr proportional zur Dosis für Cmax. Das mittlere Verhältnis der maximalen und minimalen Steady-State-Werte bei einer Trevicta-Dosis lag nach glutealer Verabreichung bei 1,6 und nach deltoidaler Verabreichung bei 1,7.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten beruhen auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Nach einer intramuskulären Einzeldosis von Trevicta steigen die Plasmaspiegel von Paliperidon mit einer medianen Tmax von 30-33 Tagen allmählich auf die maximale Konzentration an. Nach intramuskulärer Injektion von Trevicta-Dosen von 175 bis 525 mg in den M. deltoideus wurde im Durchschnitt eine 11 bis 12% höhere Cmax als bei Injektion in den M. gluteus beobachtet. Das Freisetzungsprofil und Dosierungsschema von Trevicta führt zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentrationen. Die Gesamtexposition gegenüber Paliperidon nach der Verabreichung von Trevicta war über einen Dosisbereich von 175 bis 525 mg proportional zur Dosis und ungefähr proportional zur Dosis für Cmax. Das mittlere Verhältnis der maximalen und minimalen Steady-State-Werte bei einer Trevicta-Dosis lag nach glutealer Verabreichung bei 1,6 und nach deltoidaler Verabreichung bei 1,7.
• -In einer Studie mit 14C-Paliperidon mit unverzüglicher Freisetzung wurden eine Woche nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-Paliperidon mit unverzüglicher Freisetzung 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert zu werden scheint. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und 11% in den Fäzes wiedergefunden. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, wobei auf keinen mehr als 10% der Dosis entfallen: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In vitro-Studien auf eine mögliche Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Umsetzung von Paliperidon hindeuten, gibt es in vivo keine Hinweise auf eine signifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen erkennbaren Unterschied zwischen extensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in Bezug auf die apparente Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen, dass Paliperidon die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die von Cytochrom-P-450-Isozymen wie CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 umgesetzt werden, nicht in wesentlichem Umfang hemmt.
• +In einer Studie mit 14C-Paliperidon mit unverzüglicher Freisetzung wurden eine Woche nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-Paliperidon mit unverzüglicher Freisetzung 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert zu werden scheint. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und 11% in den Fäzes wiedergefunden. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, wobei auf keinen mehr als 10% der Dosis entfallen: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In vitro-Studien auf eine mögliche Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Umsetzung von Paliperidon hindeuten, gibt es in vivo keine Hinweise auf eine signifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen erkennbaren Unterschied zwischen extensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in Bezug auf die apparente Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen, dass Paliperidon die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die von Cytochrom-P-450-Isozymen wie CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 umgesetzt werden, nicht in wesentlichem Umfang hemmt.
• -Ausgehend von der populationspharmakokinetischen Analyse lag die mediane apparente Halbwertszeit von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta über den Dosisbereich von 175 bis 525 mg nach Injektion in den Deltoideus zwischen 84 und 95 Tagen und nach Injektion in den Gluteus zwischen 118 und 139 Tagen.
• +Ausgehend von der populationspharmakokinetischen Analyse lag die mediane apparente Halbwertszeit von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta über den Dosisbereich von 175 bis 525 mg nach Injektion in den Deltoideus zwischen 84 und 95 Tagen und nach Injektion in den Gluteus zwischen 118 und 139 Tagen.
• -Abbildung 3 zeigt die populationsbezogen prognostizierten medianen pharmakokinetischen Profile von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta in der Dosis 350 mg und 525 mg im Vergleich zur Verabreichung monatlicher Injektionen von 100 mg und 150 mg Paliperidonpalmitat für 1 Monat und zur Einnahme oraler Retardtabletten (8 mg oder 12 mg). Eine mindestens 4-monatige Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat vor Beginn der Verabreichung von Trevicta führte zur Aufrechterhaltung der Paliperidon-Plasmaexposition im Steady-State.
• -Abbildung 3: Prognostizierte Paliperidonplasmakonzentrationen im Zeitverlauf bei Anwendung von Trevicta (PP3M) in den Dosisgruppen 350 mg und 525 mg im Vergleich zur monatlichen Gabe von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat (PP1M) in der Dosis 100 mg oder 150 mg. Die gestrichelten Linien zeigen die prognostizierten Paliperidonkonzentrationen nach Einnahme von oralen Paliperidon-Retardtabletten mit 8 mg und 12 mg
• +Abbildung 3 zeigt die populationsbezogen prognostizierten medianen pharmakokinetischen Profile von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta in der Dosis 350 mg und 525 mg im Vergleich zur Verabreichung monatlicher Injektionen von 100 mg und 150 mg Paliperidonpalmitat für 1 Monat und zur Einnahme oraler Retardtabletten (8 mg oder 12 mg). Eine mindestens 4-monatige Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat vor Beginn der Verabreichung von Trevicta führte zur Aufrechterhaltung der Paliperidon-Plasmaexposition im Steady-State.
• +Abbildung 3: Prognostizierte Paliperidonplasmakonzentrationen im Zeitverlauf bei Anwendung von Trevicta (PP3M) in den Dosisgruppen 350 mg und 525 mg im Vergleich zur monatlichen Gabe von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat (PP1M) in der Dosis 100 mg oder 150 mg. Die gestrichelten Linien zeigen die prognostizierten Paliperidonkonzentrationen nach Einnahme von oralen Paliperidon-Retardtabletten mit 8 mg und 12 mg
• -Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht systematisch untersucht. Die Disposition einer oralen Einzeldosis von 3 mg Paliperidon als Retard-Tablette wurde an Probanden mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die Elimination von Paliperidon nahm mit reduzierter geschätzter Creatininclearance ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min) um 32%, solchen mit mässiger Einschränkung (CrCl = 30 bis <50 ml/min) um 64% und solchen mit schwerer Einschränkung (CrCl = 10 bis <30 ml/min) um 71% verringert. Dies entspricht einer durchschnittlichen 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fachen Erhöhung der Exposition (AUCinf) im Vergleich zu gesunden Probanden. Auf Grundlage von wenigen Beobachtungen von Trevicta bei Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion und pharmakokinetischen Simulationen wird bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Einleitungs- und Erhaltungsdosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat empfohlen. Solche Patienten können auf Trevicta in der entsprechenden, mit dem Multiplikationsfaktor 3,5 berechneten Dosis umgestellt werden. Nach Beginn der Anwendung von Trevicta ist keine weitere Dosisreduzierung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht systematisch untersucht. Die Disposition einer oralen Einzeldosis von 3 mg Paliperidon als Retard-Tablette wurde an Probanden mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die Elimination von Paliperidon nahm mit reduzierter geschätzter Creatininclearance ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min) um 32%, solchen mit mässiger Einschränkung (CrCl = 30 bis <50 ml/min) um 64% und solchen mit schwerer Einschränkung (CrCl = 10 bis <30 ml/min) um 71% verringert. Dies entspricht einer durchschnittlichen 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fachen Erhöhung der Exposition (AUCinf) im Vergleich zu gesunden Probanden. Auf Grundlage von wenigen Beobachtungen von Trevicta bei Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion und pharmakokinetischen Simulationen wird bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Einleitungs- und Erhaltungsdosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat empfohlen. Solche Patienten können auf Trevicta in der entsprechenden, mit dem Multiplikationsfaktor 3,5 berechneten Dosis umgestellt werden. Nach Beginn der Anwendung von Trevicta ist keine weitere Dosisreduzierung erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Es kann jedoch eine Dosisanpassung auf Grundlage einer altersbedingten Verminderung der Creatininclearance erforderlich sein (siehe «Nierenfunktionsstörungen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Es kann jedoch eine Dosisanpassung auf Grundlage einer altersbedingten Verminderung der Creatininclearance erforderlich sein (siehe "Nierenfunktionsstörungen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer 7-wöchigen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten mit oralen Paliperidondosen von 0,16, 0,63 und 2,5 mg/kg/Tag, wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Geschlechtsreife und die Reproduktionsleistung beobachtet. Orale Dosen bis zu 2,5 mg/kg/Tag hatten keine Beeinträchtigung der neurologischen Verhaltensentwicklung bei männlichen und weiblichen Tieren zur Folge, bei weiblichen Ratten, denen 2,5 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde jedoch ein Effekt auf Lernen und Gedächtnis festgestellt. Nach Absetzen der Behandlung war dieser Effekt nicht mehr vorhanden. Die Cmax- und AUC-basierte Sicherheitsspanne betrug bei männlichen Ratten unter 2,5 mg/kg/Tag das 9- bzw. 2-Fache und bei weiblichen Ratten unter 0,63 mg/kg/Tag das 2- bzw. 0,6-Fache im Vergleich zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg beim Menschen.
• +In einer 7-wöchigen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten mit oralen Paliperidondosen von 0,16, 0,63 und 2,5 mg/kg/Tag, wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Geschlechtsreife und die Reproduktionsleistung beobachtet. Orale Dosen bis zu 2,5 mg/kg/Tag hatten keine Beeinträchtigung der neurologischen Verhaltensentwicklung bei männlichen und weiblichen Tieren zur Folge, bei weiblichen Ratten, denen 2,5 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde jedoch ein Effekt auf Lernen und Gedächtnis festgestellt. Nach Absetzen der Behandlung war dieser Effekt nicht mehr vorhanden. Die Cmax- und AUC-basierte Sicherheitsspanne betrug bei männlichen Ratten unter 2,5 mg/kg/Tag das 9- bzw. 2-Fache und bei weiblichen Ratten unter 0,63 mg/kg/Tag das 2- bzw. 0,6-Fache im Vergleich zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg beim Menschen.
• -Das kanzerogene Potential von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat wurde an Ratten untersucht. Es wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei weiblichen Ratten bei 10, 30 und 60 mg/kg/Monat beobachtet. Männliche Ratten zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen bei 30 und 60 mg/kg/Monat. Dies entspricht Expositionen in Höhe des 0,6- bzw. 1,2-Fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Tageshöchstdosis von 525 mg.
• +Das kanzerogene Potential von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat wurde an Ratten untersucht. Es wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei weiblichen Ratten bei 10, 30 und 60 mg/kg/Monat beobachtet. Männliche Ratten zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen bei 30 und 60 mg/kg/Monat. Dies entspricht Expositionen in Höhe des 0,6- bzw. 1,2-Fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Tageshöchstdosis von 525 mg.
• -Studien zur embryo-fetalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg), welche dem 2,2-fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 525 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• +Studien zur embryo-fetalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg), welche dem 2,2-fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 525 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
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