• -Ezetimibe und Simvastatin.
• +Ezetimib und Simvastatin.
• -Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Antiox.: Acidum citricum monohydricum, Butylhydroxyanisolum (E320), Propylis gallas (E310), Magnesii stearas.
• +Lactose-Monohydrat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (E468) (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Citronensäure-Monohydrat, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Magnesiumstearat.
• +1 Tablette Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/10 mg enthält 58.23 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 0.27 mg Natrium.
• +1 Tablette Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/20 mg enthält 126.45 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 0.54 mg Natrium.
• +1 Tablette Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/40 mg enthält 262.9 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1.08 mg Natrium.
• +1 Tablette Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80 mg enthält 535.8 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 2.16 mg Natrium
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimibe in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha und Fibraten wird daher nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimibe-Simvastatin in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha und Fibraten wird daher nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib-Simvastatin in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe-Simvastatin 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimibe-Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• +In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib-Simvastatin 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib-Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• -Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimibe basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimib basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• -Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimibe-Simvastatin mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib-Simvastatin mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe-Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb sorgfältig gegen die potenziellen Risiken einer Kombination abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipidmodifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb sorgfältig gegen die potenziellen Risiken einer Kombination abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3× ULN) beobachtet.
• -In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe-Simvastatin 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× ULN) unter Ezetimibe-Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• +In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3× ULN) beobachtet.
• +In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib-Simvastatin 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× ULN) unter Ezetimib-Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib-Simvastatin-Mepha für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).
• +Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib-Simvastatin-Mepha für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).
• +Hilfsstoffe
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe auf das ca. 1,5-Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimibe-Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5-Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib-Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• -Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimibe-Simvastatin erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib-Simvastatin erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• +Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin-Mepha mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55% (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55% (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe-Simvastatin (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren AUC von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere AUC von Ezetimibe (9%), Gesamt-Ezetimibe (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Simvastatin (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren AUC von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere AUC von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin mit Cumarinantikoagulantien in klinischen Studien war die INR leicht erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 erwachsenen männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über erhöhte INR bei Patienten, die Ezetimibe und Warfarin erhielten. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu erfassen. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Ezetimib-Simvastatin-Mepha geändert oder Ezetimib-Simvastatin-Mepha abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin mit Cumarinantikoagulantien in klinischen Studien war die INR leicht erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 erwachsenen männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über erhöhte INR bei Patienten, die Ezetimib und Warfarin erhielten. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Ezetimib-Simvastatin-Mepha und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu erfassen. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Ezetimib-Simvastatin-Mepha geändert oder Ezetimib-Simvastatin-Mepha abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Ezetimib-Simvastatin-Mepha ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib-Simvastatin-Mepha in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Ezetimib-Simvastatin-Mepha nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ezetimib-Simvastatin-Mepha ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib-Simvastatin-Mepha in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Ezetimib-Simvastatin-Mepha nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000) unter Ezetimibe-Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimibe-Simvastatin (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• +Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000) unter Ezetimib-Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimib-Simvastatin (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• -Angst, Depression, verminderte Libido selten
• + Angst, Depression, verminderte Libido selten
• -Lethargie selten
• + Lethargie selten
• -Gastritis selten
• + Gastritis selten
• -Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• + Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• -Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• -Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• + Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• + Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• -Durst selten
• + Durst selten
• -Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• -Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• + Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• + Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• -In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3× ULN in Folge) 1,7% unter Ezetimibe-Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN) wurden bei 0,2% der mit Ezetimibe-Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
• +In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3× ULN in Folge) 1,7% unter Ezetimib-Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN) wurden bei 0,2% der mit Ezetimib-Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
• -Die unerwünschten Wirkungen unter Ezetimibe-Simvastatin entsprechen bisher den bereits bekannten unter Ezetimibe und/oder Simvastatin.
• -Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen: Ausser den oben genannten Nebenwirkungen des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Ezetimibe-Simvastatin auftreten.
• -Ezetimibe
• +Die unerwünschten Wirkungen unter Ezetimib-Simvastatin entsprechen bisher den bereits bekannten unter Ezetimib und/oder Simvastatin.
• +Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen
• +Ausser den oben genannten Nebenwirkungen des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Ezetimib-Simvastatin auftreten.
• +Ezetimib
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib-Simvastatin-Mepha enthält Ezetimibe und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib-Simvastatin-Mepha senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
• -Ezetimibe
• -Ezetimibe hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -Ezetimibe lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
• +Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib-Simvastatin-Mepha enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib-Simvastatin-Mepha senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
• +Ezetimib
• +Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• +Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
• -In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimibe-Simvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• +In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib-Simvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimibe mit Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimibe zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93 mg/dl. Ezetimibe-Simvastatin 10/20 war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs. -1%), Apolipoprotein B (-14% vs. –2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. –2%) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach 5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Ezetimibe-Simvastatin 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) oder 10/40 (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Ezetimibe-Simvastatin 10/10 (75%), 10/20 (83%) oder 10/40 (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert erreichten.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimibe-Simvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimibe-Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimibe-Simvastatin-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Ezetimibe-Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimibe-Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
• -In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg senkte im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Ausserdem hatte Ezetimibe keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde zur Folge.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimib mit Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93 mg/dl. Ezetimib-Simvastatin 10/20 war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs. -1%), Apolipoprotein B (-14% vs. –2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. –2%) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach 5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Ezetimib-Simvastatin 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) oder 10/40 (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Ezetimib-Simvastatin 10/10 (75%), 10/20 (83%) oder 10/40 (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert erreichten.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimib-Simvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimib-Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimib-Simvastatin-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Ezetimib-Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib-Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
• +In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg senkte im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Ausserdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde zur Folge.
• -Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Ezetimibe-Simvastatin bei der Prävention von Komplikationen einer Atherosklerose laufen derzeit noch.
• +Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Ezetimib-Simvastatin bei der Prävention von Komplikationen einer Atherosklerose laufen derzeit noch.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n=5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Ezetimibe-Simvastatin (10/40 und 10/80 gepoolt, n=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Ezetimibe-Simvastatin (10/80, n=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n=5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib-Simvastatin (10/40 und 10/80 gepoolt, n=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib-Simvastatin (10/80, n=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.
• -Ezetimibe
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• -Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.
• +Ezetimib
• +Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• +Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.
• -Ezetimibe
• -Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• +Ezetimib
• +Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• -Ezetimibe
• -Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.
• -Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• +Ezetimib
• +Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.
• +Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Ezetimibe
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]-Ezetimibe an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• +Ezetimib
• +Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]-Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Ezetimibe
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• +Ezetimib
• +Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• -Ezetimibe
• -Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten mit Leber– oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• +Ezetimib
• +Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten mit Leber– oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Ezetimibe
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ezetimib
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ezetimibe
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
• +Ezetimib
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• +Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• -Ezetimibe
• -Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• +Ezetimib
• +Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• -Ezetimibe
• +Ezetimib
• -In Koadministrationsstudien mit Ezetimibe und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf.
• -Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20-fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimibe auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimibe) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).
• -In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.
• -Ezetimibe
• -Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Ezetimibe zeigte kein teratogenes, genotoxisches oder kanzerogenes Potential in einer Reihe von in-vivo und in-vitro Untersuchungen.
• +In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf.
• +Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20-fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800-fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimib) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).
• +In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.
• +Ezetimib
• +Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Ezetimib zeigte kein teratogenes, genotoxisches oder kanzerogenes Potential in einer Reihe von in-vivo und in-vitro Untersuchungen.
• -In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Interne Versionsnummer: 6.1
• +Interne Versionsnummer: 7.1