• -Natriumchlorid, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke q.s. pro 2 ml.
• +Natriumchlorid, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszweckeq.s. pro 2 ml.
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• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Eine Ampulle mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 40 I.E. Argipressin (entspricht 133 µg).
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• -Dosen über 0.03 I.E. Empressin pro Minute sollten nur als Notfalltherapie eingesetzt werden, da sie Darm- und Hautnekrosen verursachen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Dosisreduktion von Empressin ist nach klinischem Verlauf vorzunehmen. Ebenso ist die Therapiedauer individuell dem klinischen Bild anzupassen.
• +Dosen über 0.03 I.E. Empressin pro Minute sollten nur als Notfalltherapie eingesetzt werden, da sie Darm- und Hautnekrosen verursachen können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Dosisreduktion von Empressin ist nach klinischem Verlauf vorzunehmen.Ebenso ist die Therapiedauer individuell dem klinischen Bild anzupassen.
• -Die Infusionsrate ist abhängig von der angestrebten Dosis. Für die empfohlenen Dosen ist sie untenstehender Tabelle zu entnehmen:
• -Dosis Empressin/Min. Dosis Empressin/Std. Infusionsrate
• -0.01 I.E. 0.6 I.E. 0.75 ml/Std.
• -0.02 I.E. 1.2 I.E. 1.50 ml/Std.
• -0.03 I.E. 1.8 I.E. 2.25 ml/Std.
• +Die Infusionsrate ist abhängig von der angestrebten Dosis.Für die empfohlenen Dosen ist sie untenstehender Tabelle zu entnehmen:
• +DosisEmpressin/Min. DosisEmpressin/Std. Infusionsrate
• +0.01 I.E. 0.6 I.E. 0.75 ml/Std.
• +0.02 I.E. 1.2 I.E. 1.50 ml/Std.
• +0.03 I.E. 1.8 I.E. 2.25 ml/Std.
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• -Empressin ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4-14 Jahren zeigten eine erhöhte Anzahl unerwünschter Arzneimittelwirkungen ohne Verbesserung der Überlebensraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Empressin ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4-14 Jahren zeigten eine erhöhte Anzahl unerwünschter Arzneimittelwirkungen ohne Verbesserung der Überlebensraten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Eine Therapie mit Empressin darf nur begonnen werden, wenn trotz adäquater Volumensubstitution und Applikation katecholaminerger Vasopressoren kein ausreichender Perfusionsdruck hergestellt werden kann.
• +Eine Therapie mit Empressin darf nur begonnen werden, wenn trotz adäquater Volumensubstitution und Applikation katecholaminergerVasopressoren kein ausreichender Perfusionsdruck hergestellt werden kann.
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• -Bei Patienten mit Herz- und Gefässerkrankungen muss Empressin mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Vor allem bei Verabreichung hoher Dosen Argipressin im Rahmen anderer Indikationen wurde über Myokardischämie, Myokardinfarkt, Darmischämie, Darminfarkt sowie schwere Minderdurchblutungen bis hin zu Nekrosen im Bereich der Extremitäten berichtet.
• +Bei Patienten mit Herz- und Gefässerkrankungen muss Empressinmit besonderer Vorsicht angewendet werden. Vor allem bei Verabreichung hoher Dosen Argipressin im Rahmen anderer Indikationen wurde über Myokardischämie, Myokardinfarkt, Darmischämie, Darminfarkt sowie schwere Minderdurchblutungen bis hin zu Nekrosen im Bereich der Extremitäten berichtet.
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• -Unter Anwendung von Vasopressin-Analoga wurden mehrere Fälle einer QT-Verlängerung und von ventrikulären Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) beschrieben. In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Patienten prädisponierende Faktoren auf, wie vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Komedikationen mit einem Arzneimittel, für welches ein Risiko für eine QT-Verlängerung bekannt ist (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika oder Erythromycin). Solche Fälle wurden insbesondere bei Patienten beobachtet, die aufgrund einer Ösophagusvarizenblutung mit Vasopressin behandelt wurden und eine Dosis erhielten, die um mehr als das Zehnfache höher lag als die empfohlene Dosis. Im für Empressin empfohlenen Dosisbereich bzw. bei Verabreichung als Dauerinfusion wurde hingegen keine Verlängerung des QT-Intervalls bzw. des korrigierten QT-Intervalls beschrieben. Dennoch sollte Argipressin bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese, Elektrolytstörungen oder entsprechenden Komedikationen nur unter besonderer Vorsicht und unter EKG-Überwachung angewendet werden.
• +Unter Anwendung von Vasopressin-Analoga wurden mehrere Fälle einer QT-Verlängerung und von ventrikulären Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) beschrieben. In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Patienten prädisponierende Faktoren auf, wie vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Komedikationen mit einem Arzneimittel, für welches ein Risiko für eine QT-Verlängerung bekannt ist (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika oder Erythromycin). Solche Fälle wurden insbesondere bei Patienten beobachtet, die aufgrund einer Ösophagusvarizenblutung mit Vasopressin behandelt wurden und eine Dosis erhielten, die um mehr als das Zehnfache höher lag als die empfohlene Dosis. Im für Empressinempfohlenen Dosisbereich bzw. bei Verabreichung als Dauerinfusion wurde hingegen keine Verlängerung des QT-Intervalls bzw. des korrigierten QT-Intervalls beschrieben. Dennoch sollte Argipressin bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese, Elektrolytstörungen oder entsprechenden Komedikationen nur unter besonderer Vorsicht und unter EKG-Überwachung angewendet werden.
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• -Bei Patienten mit Epilepsie, Migräne, Asthma, Herzinsuffizienz oder anderen Erkrankungen, bei welchen eine rasche Zunahme des extrazellulären Wassers eine Gefahr für ein bereits überlastetes System darstellt, muss Empressin mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei Patienten mit Epilepsie, Migräne, Asthma, Herzinsuffizienz oder anderen Erkrankungen, bei welchen eine rasche Zunahme des extrazellulären Wassers eine Gefahr für ein bereits überlastetes System darstellt, muss Empressinmit Vorsicht angewendet werden.
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• -Empressin ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 69 Kindern (Alter 4-14 Jahre) mit vasodilatatorischem Schock, davon 54 mit septischem Schock, war die Mortalität in der mit Argipressin behandelten Gruppe (n=33), gegenüber der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe (n=32) numerisch erhöht (10 [30.3%] versus 5 [15.6%]). Dabei zeigte Argipressin keinen Vorteil hinsichtlich des primären und sekundären Wirksamkeitsendpunktes, d.h. Zeitdauer bis zum Erreichen hämodynamischer Stabilität ohne vasoaktive Substanzen bzw. Tage ohne künstliche Beatmung.
• +Empressin ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 69 Kindern (Alter 4-14 Jahre) mit vasodilatatorischem Schock, davon 54 mit septischem Schock, war die Mortalität in der mit Argipressin behandelten Gruppe (n=33), gegenüber der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe (n=32) numerisch erhöht (10 [30.3%] versus 5 [15.6%]). Dabei zeigte Argipressin keinen Vorteil hinsichtlich des primären und sekundären Wirksamkeitsendpunktes, d.h. Zeitdauer bis zum Erreichen hämodynamischer Stabilität ohne vasoaktive Substanzen bzw. Tage ohne künstliche Beatmung.
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
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• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
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• -Furosemid steigert die osmotische Clearance und reduziert die renale Clearance von Argipressin. Da die Plasmaspiegel von Argipressin jedoch unverändert bleiben, ist die klinische Relevanz dieser Interaktion gering.
• +Furosemid steigert die osmotische Clearance und reduziert die renale Clearance von Argipressin. Da die Plasmaspiegel von Argipressinjedoch unverändert bleiben, ist die klinische Relevanz dieser Interaktion gering.
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• --Carbamazepin, Clofibrat, Fludrocortison oder trizyklische Antidepressiva können die antidiuretische Wirkung von Argipressin verstärken.
• +-Carbamazepin, Clofibrat, Fludrocortison oder trizyklische Antidepressiva können die antidiuretische Wirkung von Argipressinverstärken.
• --Ganglienblocker können eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem blutdrucksteigernden Effekt von Argipressin verursachen.
• +-Ganglienblocker können eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem blutdrucksteigernden Effekt von Argipressinverursachen.
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• --Noradrenalin, Lithium oder Heparin sowie Alkohol können die antidiuretische Wirkung von Argipressin reduzieren.
• +-Noradrenalin, Lithium oder Heparin sowie Alkohol können die antidiuretische Wirkung von Argipressinreduzieren.
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• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Argipressin und Tolvaptan kann jeweilige diuretische bzw. antidiuretische Wirkung gegenseitig reduziert werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Argipressinund Tolvaptankann jeweilige diuretische bzw. antidiuretische Wirkung gegenseitigreduziert werden.
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• -Das Sicherheitsprofil von Argipressin in der Indikation der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände basiert auf den Daten von insgesamt n=1555 Patienten aus publizierten Studien.
• -Zu den am häufigsten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen: gehörten dabei Ischämien der distalen Extremitäten (3.8%), akute Myokardischämie (2.0%), Mesenterialischämie (1.8%) und Arrhythmien (1.4%, teilweise lebensbedrohlich).
• +Das Sicherheitsprofil von Argipressinin der Indikation der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände basiert auf den Daten von insgesamt n=1555 Patienten aus publizierten Studien.
• +Zu den am häufigsten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen:gehörten dabeiIschämien der distalen Extremitäten (3.8%), akute Myokardischämie (2.0%), Mesenterialischämie (1.8%) und Arrhythmien (1.4%, teilweise lebensbedrohlich).
• -Gelegentlich: Bronchokonstriktion.
• +Gelegentlich:Bronchokonstriktion.
• -Häufig: abdominale Krämpfe, intestinale Ischämie.
• +Häufig:abdominale Krämpfe, intestinale Ischämie.
• -Gelegentlich: Hyperhidrosis, Urtikaria.
• +Gelegentlich:Hyperhidrosis, Urtikaria.
• -In drei Studien, in welche Patienten mit septischem Schock oder mit vasodilatatorischem Schock nach herzchirurgischen Eingriffen eingeschlossen waren, wurde unter der Therapie mit Argipressin ein Anstieg von Bilirubin und Transaminasen sowie ein Abfall der Thrombozytenzahl beobachtet. Bei Dosierungen oberhalb der empfohlenen Dosis lag die Inzidenz einer Abnahme der Thrombozytenzahl bei 10.3%.
• +In drei Studien, in welche Patienten mit septischem Schock oder mit vasodilatatorischem Schock nach herzchirurgischen Eingriffen eingeschlossen waren, wurde unter der Therapie mit Argipressin ein Anstieg von Bilirubin und Transaminasen sowie ein Abfall der Thrombozytenzahl beobachtet. Bei Dosierungen oberhalb der empfohlenen Dosis lag die Inzidenz einer Abnahme der Thrombozytenzahlbei 10.3%.
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• -Bei Patienten mit vasodilatatorischen Schockzuständen (septisches, vasoplegisches und systemisches inflammatorisches Response-Syndrom/SIRSsystemic inflammatory response syndrome) ist während der Infusion von Vasopressin eine lineare Blutdruckreaktion zu beobachten. Insbesondere war eine signifikante Korrelation zwischen einer im Vergleich zum Ausgangswert korrigierten Änderung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) und der Vasopressindosis zu verzeichnen. Eine vergleichbare signifikante lineare Beziehung konnte zwischen der Vasopressindosis und dem Anstieg des peripheren Widerstandes sowie der Abnahme des Norepinephrinbedarfs festgestellt werden.
• +Bei Patienten mit vasodilatatorischen Schockzuständen (septisches, vasoplegisches und systemisches inflammatorisches Response-Syndrom/SIRSsystemicinflammatoryresponsesyndrome) ist während der Infusion von Vasopressin eine lineare Blutdruckreaktion zu beobachten. Insbesondere war eine signifikante Korrelation zwischen einer im Vergleich zum Ausgangswert korrigierten Änderung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) und der Vasopressindosis zu verzeichnen. Eine vergleichbare signifikante lineare Beziehung konnte zwischen der Vasopressindosis und dem Anstieg des peripheren Widerstandes sowie der Abnahme des Norepinephrinbedarfs festgestellt werden.
• -Die klinische Evidenz zur Wirksamkeit von Empressin zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände basiert auf einer Analyse von publizierten Studiendaten. In diese Analyse wurden insgesamt 1555 Patienten mit septischem Schock aufgenommen, denen Vasopressin unter kontrollierten Bedingungen verabreicht wurde.
• -Die randomisierte, doppelblinde «Vasopressin and Septic Shock Studie» (VASST) schloss 778 Patienten mit septischem Schock ein, die zusätzlich zu nicht-verblindeter vasopressorischer Medikation entweder niedrig-dosiertes Vasopressin (0.01 bis 0.03 IE/min; n=396) oder Noradrenalin (5 bis 15 µg/min; N=382) infundiert bekamen. Als primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität an Tag 28 nach Infusion der Studienmedikation definiert. Diese war in der Vasopressin-Gruppe mit 35.4% niedriger als in der Noradrenalin-Gruppe (39.3%); dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. In einer prospektiven Subgruppenanalyse fand sich der grösste numerische Vorteil für Vasopresson bei Patienten mit leichterem septischem Schock (Mortalität 26.5% versus 35.7%; p=0.05).
• +Die klinische Evidenz zur Wirksamkeit von Empressin zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände basiert auf einer Analyse von publizierten Studiendaten. In diese Analyse wurden insgesamt 1555 Patienten mit septischem Schockaufgenommen, denen Vasopressin unter kontrollierten Bedingungen verabreicht wurde.
• +Die randomisierte, doppelblinde "Vasopressin and Septic Shock Studie" (VASST) schloss 778 Patienten mit septischem Schock ein, die zusätzlich zu nicht-verblindeter vasopressorischer Medikation entweder niedrig-dosiertes Vasopressin (0.01 bis 0.03 IE/min; n=396) oder Noradrenalin (5 bis 15 µg/min; N=382) infundiert bekamen. Als primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität an Tag 28 nach Infusion der Studienmedikationdefiniert. Diese war in der Vasopressin-Gruppe mit 35.4% niedriger als in der Noradrenalin-Gruppe (39.3%);dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. In einer prospektiven Subgruppenanalyse fand sich der grösste numerische Vorteil für Vasopresson bei Patienten mit leichterem septischem Schock (Mortalität 26.5% versus 35.7%; p=0.05).
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• -Bei Dauerinfusion von Dosen zwischen 10 und 350 μE/kg/min (i.e. 0.007-0.0245 IE/min) wurden Steadystate Plasmaspiegel nach 30 Min. erreicht, was einer Halbwertszeit von weniger als 7 Min. entspricht. In diesem Dosisbereich war die Exposition annähernd dosislinear.
• +Bei Dauerinfusion von Dosen zwischen 10 und 350 μE/kg/min (i.e. 0.007-0.0245 IE/min) wurden Steadystate Plasmaspiegel nach 30 Min.erreicht, was einer Halbwertszeit von weniger als 7Min. entspricht. In diesem Dosisbereich war die Exposition annähernddosislinear.
• -Ein grosser Anteil der Argipressin-Dosis wird rasch in Leber und Nieren durch Proteinasen und Endopeptidasen metabolisiert.
• +Ein grosser Anteil der Argipressin-Dosis wird rasch in Leber und Nieren durch Proteinasen und Endopeptidasenmetabolisiert.
• -Nach subkutaner Applikation von Empressin wurden ungefähr 5% der Dosis innerhalb von 4 Std. unverändert über den Harn ausgeschieden.
• +Nach subkutaner Applikation von Empressin wurden ungefähr 5% der Dosis innerhalb von4 Std.unverändert über den Harn ausgeschieden.
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• -Ungeöffnete Ampullen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Ungeöffnete Ampullen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und farblos ist. Jede Ampulle darf nur einmal benutzt werden; unverbrauchte Lösung muss verworfen werden.
• +Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden,wenn sie klar und farblos ist. Jede Ampulle darf nur einmal benutzt werden; unverbrauchte Lösung muss verworfen werden.
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