• -Natrii acetas trihydricus 21,4 mg (entspricht pro Durchstechflasche 3,6 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabile.
• +Natrii acetas trihydricus 21,4 mg (entspricht pro Durchstechflasche 3,6 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabile.
• -Eine Durchstechflasche (10 ml) enthält 3,6 mg Natrium.
• +Eine Durchstechflasche (10 ml) enthält 3,6 mg Natrium.
• -Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (entspricht pro Durchstechflasche 8,4 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), L-methioninum, aqua ad iniectabile.
• -1 ml Lösung enthält 0,37 mg Natrium.
• -Eine Durchstechflasche (23 ml) enthält 8,4 mg Natrium.
• +Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (entspricht pro Durchstechflasche 8,4 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), L-methioninum, aqua ad iniectabile.
• +1 ml Lösung enthält 0,37 mg Natrium.
• +Eine Durchstechflasche (23 ml) enthält 8,4 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Ocrevus, intravenöse Darreichungsform (i.v.): Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +1 Durchstechflasche mit 10 ml enthält 300 mg Ocrelizumab (in einer Durchstechflasche zu 15 ml).
• +Ocrevus Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen (i.v.) Infusion ist eine klare oder leicht opaleszente und farblose bis hellbraune Lösung zur Einmalverwendung mit 30 mg/ml Ocrelizumab.
• +Ocrevus subkutan, subkutane Darreichungsform (s.c.): Injektionslösung
• +1 Durchstechflasche mit 23 ml enthält 920 mg Ocrelizumab (in einer Durchstechflasche zu 50 ml).
• +Ocrevus Lösung für die subkutane (s.c.) Injektion ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellbraune Lösung ohne Konservierungsstoffe in sterilen, gebrauchsbereiten, nicht-pyrogenen Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 40 mg/ml Ocrelizumab.
• +Ocrevus s.c. enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Konzentration von 1'000 E/ml. Dieses Enzym erhöht bei subkutaner Gabe die Verteilung und Absorption gleichzeitig angewendeter Arzneimittel.
• -Man verwende eine isotonische (0,9 %ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe «Besondere Lagerungshinweise» und «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).
• -Beobachten Sie alle Patienten bis mindestens eine Stunde nach dem Ende der Infusion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»).
• +Man verwende eine isotonische (0,9 %ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe "Besondere Lagerungshinweise" und "Hinweise für die Handhabung und Entsorgung" ).
• +Beobachten Sie alle Patienten bis mindestens eine Stunde nach dem Ende der Infusion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen" ).
• -Vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -·100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) etwa 30 Minuten vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion;
• -·ein Antihistaminikum etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion;
• +Vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
• +-100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) etwa 30 Minuten vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion;
• +ein Antihistaminikum etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion;
• -Die Anfangsdosis (Dosis 1) von 600 mg wird auf zwei separate i.v.-Infusionen verteilt verabreicht, d.h. in Form von zwei Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen.
• +Die Anfangsdosis (Dosis 1) von 600 mg wird auf zwei separate i.v.-Infusionen verteilt verabreicht, d.h. in Form von zwei Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen.
• -Nachfolgende Ocrevus i.v. Dosen werden alle 6 Monate als Einzeldosis von 600 mg durch eine i.v.- Infusion verabreicht (siehe Tabelle 1).
• +Nachfolgende Ocrevus i.v. Dosen werden alle 6 Monate als Einzeldosis von 600 mg durch eine i.v.- Infusion verabreicht (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Dosis und Therapieschema für Ocrevus i.v.
• - Zu verabreichende Dosis von Ocrevus i.v.* Hinweis zur Infusion
• -Therapieeinleitung (600 mg) auf 2 Infusionen aufgeteilt Infusion 1 300 mg in 250 ml ·Infusion mit 30 ml/Std. starten. ·Danach kann alle 30 Minuten um jeweils 30 ml/Std. bis auf maximal 180 ml/Std. erhöht werden. ·Jede Infusion sollte über einen Zeitraum von ungefähr 2,5 Std. hinweg verabreicht werden.
• -Infusion 2 (2 Wochen später) 300 mg in 250 ml
• -Erhaltungstherapie** (600 mg) Einzelinfusion einmal alle 6 Monate Option 1 Infusion mit einer Dauer von ungefähr 3,5 Stunden 600 mg in 500 ml ·Infusion mit 40 ml/Std. starten. ·Danach kann alle 30 Minuten um jeweils 40 ml/Std. bis auf maximal 200 ml/Std. erhöht werden. ·Jede Infusion sollte über einen Zeitraum von ungefähr 3,5 Std. hinweg verabreicht werden.
• +Tabelle 1: Dosis und Therapieschema für Ocrevus i.v.
• + Zu verabreichende Hinweis zur Infusion
• + Dosis von Ocrevus
• + i.v.*
• +Therapieeinleitung(6 Infusion 1 300 mgin 250 ml -Infusion mit 30 ml/Std.
• +00 mg)auf 2 Infusion starten.-Danach kann alle
• +en aufgeteilt 30 Minuten um jeweils 30
• + ml/Std. bis auf maximal
• + 180 ml/Std. erhöht
• + werden.-Jede Infusion
• + sollte über einen Zeitraum
• + von ungefähr 2,5 Std.
• + hinweg verabreicht werden.
• +Infusion 2(2 Wochen 300 mgin 250 ml
• +später)
• +Erhaltungstherapie** Option 1Infusion 600 mgin 500 ml -Infusion mit 40 ml/Std.
• +(600 mg)Einzelinfusi mit einer Dauer von starten.-Danach kann alle
• +oneinmal alle 6 ungefähr 3,5 Stunden 30 Minuten um jeweils 40
• +Monate ml/Std. bis auf maximal
• + 200 ml/Std. erhöht
• + werden.-Jede Infusion
• + sollte über einen Zeitraum
• + von ungefähr 3,5 Std.
• + hinweg verabreicht werden.
• -Option 2 Infusion mit einer Dauer von ungefähr 2 Stunden 600 mg in 500 ml ·Infusion mit 100 ml/Std. in den ersten 15 Minuten starten. ·Infusion für die nächsten 15 Minuten auf 200 ml/Std. erhöhen. ·Infusion für die nächsten 30 Minuten auf 250 ml/Std. erhöhen. ·Infusion für die verbleibenden 60 Minuten auf 300 ml/Std. erhöhen. ·Jede Infusion sollte über ungefähr 2 Std. gegeben werden.
• +Option 2Infusion 600 mgin 500 ml -Infusion mit 100 ml/Std.
• +mit einer Dauer von in den ersten 15 Minuten
• +ungefähr 2 Stunden starten.-Infusion für die
• + nächsten 15 Minuten auf
• + 200 ml/Std. erhöhen.-Infusi
• + on für die nächsten 30
• + Minuten auf 250 ml/Std.
• + erhöhen.-Infusion für die
• + verbleibenden 60 Minuten
• + auf 300 ml/Std. erhöhen.-Je
• + de Infusion sollte über
• + ungefähr 2 Std. gegeben
• + werden.
• -* Lösungen von Ocrevus für die i.v.-Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• -** Die erste Anschluss-Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht werden.
• + 
• +* Lösungen von Ocrevus für die i.v.-Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• +** Die erste Anschluss-Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht werden.
• -Die Behandlung mit Ocrevus i.v. ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Generell sollten bei Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen die folgenden Anpassungsrichtlinien beachtet werden. Weitere Informationen über infusionsbedingte Reaktionen finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen».
• +Die Behandlung mit Ocrevus i.v. ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Generell sollten bei Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen die folgenden Anpassungsrichtlinien beachtet werden. Weitere Informationen über infusionsbedingte Reaktionen finden Sie unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen" .
• -Die erste Anwendung darf nur unter klinischer Beobachtung mit geeigneter medizinischer Betreuung erfolgen, um schwere Reaktionen wie schwere Injektionsreaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktische Reaktionen zu beherrschen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»).
• +Die erste Anwendung darf nur unter klinischer Beobachtung mit geeigneter medizinischer Betreuung erfolgen, um schwere Reaktionen wie schwere Injektionsreaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktische Reaktionen zu beherrschen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen" ).
• -Kurz vor jeder Ocrevus s.c.-Injektion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um das Risiko lokaler und systemischer Injektionsreaktionen zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»):
• -·oral 20 mg Dexamethason (oder Äquivalent)
• -·orales Antihistaminikum (z.B. Desloratadin oder Äquivalent).
• +Kurz vor jeder Ocrevus s.c.-Injektion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um das Risiko lokaler und systemischer Injektionsreaktionen zu verringern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen" ):
• +oral 20 mg Dexamethason (oder Äquivalent)
• +orales Antihistaminikum (z.B. Desloratadin oder Äquivalent).
• -Ocrevus s.c. ist nicht für die intravenöse Anwendung bestimmt und muss immer als subkutane Injektion durch eine erfahrene medizinische Fachperson angewendet werden (siehe «Hinweise für die Handhabung» und «Entsorgung»). Ocrevus s.c. vor der Anwendung aus dem Kühlschrank nehmen und die Lösung auf Raumtemperatur kommen lassen.
• -Bei der Anfangsdosis wird nach der Injektion eine mindestens einstündige Überwachung mit Zugang zu geeigneter medizinischer Unterstützung zur Behandlung schwerer Injektionsreaktionen empfohlen. Bei nachfolgenden Dosen liegen die Notwendigkeit und Dauer einer Überwachung nach der Injektion im Ermessen des behandelnden Arztes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es werden 23 ml (920 mg) Ocrevus s.c.-Lösung innerhalb von etwa 10 Minuten subkutan in das Abdomen gegeben, nach Möglichkeit unter Verwendung eines s.c.-Infusionssets (z.B. geflügelt/Butterfly). Ein etwaiges verbleibendes Restvolumen im s.c.-Infusionsset darf dem Patienten NICHT gegeben werden.
• -Die Injektion sollte am Abdomen durchgeführt werden, ausgenommen der 5 cm um den Bauchnabel herum. Ocrevus s.c.-Injektionen sollten nicht an Stellen durchgeführt werden, in denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder ein Bluterguss vorliegt oder an denen sich Muttermale oder Narben befinden.
• +Ocrevus s.c. ist nicht für die intravenöse Anwendung bestimmt und muss immer als subkutane Injektion durch eine erfahrene medizinische Fachperson angewendet werden (siehe "Hinweise für die Handhabung" und "Entsorgung" ). Ocrevus s.c. vor der Anwendung aus dem Kühlschrank nehmen und die Lösung auf Raumtemperatur kommen lassen.
• +Bei der Anfangsdosis wird nach der Injektion eine mindestens einstündige Überwachung mit Zugang zu geeigneter medizinischer Unterstützung zur Behandlung schwerer Injektionsreaktionen empfohlen. Bei nachfolgenden Dosen liegen die Notwendigkeit und Dauer einer Überwachung nach der Injektion im Ermessen des behandelnden Arztes (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es werden 23 ml (920 mg) Ocrevus s.c.-Lösung innerhalb von etwa 10 Minuten subkutan in das Abdomen gegeben, nach Möglichkeit unter Verwendung eines s.c.-Infusionssets (z.B. geflügelt/Butterfly). Ein etwaiges verbleibendes Restvolumen im s.c.-Infusionsset darf dem Patienten NICHT gegeben werden.
• +Die Injektion sollte am Abdomen durchgeführt werden, ausgenommen der 5 cm um den Bauchnabel herum. Ocrevus s.c.-Injektionen sollten nicht an Stellen durchgeführt werden, in denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder ein Bluterguss vorliegt oder an denen sich Muttermale oder Narben befinden.
• -Zwischen jeder Ocrevus-Dosis sollte ein zeitlicher Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten werden.
• +Zwischen jeder Ocrevus-Dosis sollte ein zeitlicher Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über hepatische Metabolisierung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über hepatische Metabolisierung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über renale Ausscheidung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über renale Ausscheidung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten > 55 Jahren wurde nicht belegt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten > 55 Jahren wurde nicht belegt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) sind nicht untersucht worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) sind nicht untersucht worden.
• -Falls eine geplante Infusion mit Ocrevus ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Gabe gewartet werden. Zwischen den Dosisgaben von Ocrevus sollte das 6-monatige Behandlungsintervall (mindestens 5 Monate) eingehalten werden.
• +Falls eine geplante Infusion mit Ocrevus ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Gabe gewartet werden. Zwischen den Dosisgaben von Ocrevus sollte das 6-monatige Behandlungsintervall (mindestens 5 Monate) eingehalten werden.
• -Patienten mit schwerer Immunsuppression, einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten (ausgenommen sind symptomatische Behandlungen mit Kortikosteroiden gegen Rezidive) oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Anwendung von Ocrevus»)
• -Vorliegen einer aktiven Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Patienten mit schwerer Immunsuppression, einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten (ausgenommen sind symptomatische Behandlungen mit Kortikosteroiden gegen Rezidive) oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Anwendung von Ocrevus" )
• +Vorliegen einer aktiven Infektion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -IRRs sind mit der Anwendung von Ocrevus i.v. und IRs mit der Anwendung von Ocrevus s.c. verbunden. IRRs und IRs können mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Ärzte sollten Patienten umfassend informieren, dass IRRs und IRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe der Behandlung auftreten können.
• -Auch eine Überempfindlichkeitsreaktion kann auftreten (eine akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel). IRRs und IRs sind klinisch von den akuten Überempfindlichkeitsreaktionen Typ 1 (IgE-vermittelt) nicht zu unterscheiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen»).
• -Bezüglich der Prämedikation zur Reduzierung der Häufigkeit und Schwere von IRRs und des Risikos von IRs siehe «Dosierung/Anwendung».
• +IRRs sind mit der Anwendung von Ocrevus i.v. und IRs mit der Anwendung von Ocrevus s.c. verbunden. IRRs und IRs können mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Ärzte sollten Patienten umfassend informieren, dass IRRs und IRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe der Behandlung auftreten können.
• +Auch eine Überempfindlichkeitsreaktion kann auftreten (eine akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel). IRRs und IRs sind klinisch von den akuten Überempfindlichkeitsreaktionen Typ 1 (IgE-vermittelt) nicht zu unterscheiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen" ).
• +Bezüglich der Prämedikation zur Reduzierung der Häufigkeit und Schwere von IRRs und des Risikos von IRs siehe "Dosierung/Anwendung" .
• -Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können sich als Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen- oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Tachykardie und Anaphylaxie manifestieren. Bei der Anwendung von intravenös verabreichtem Ocrelizumab wurden schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit IRRs berichtet, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten. Patienten mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden.
• +Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Reaktionen können sich als Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen- oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Tachykardie und Anaphylaxie manifestieren. Bei der Anwendung von intravenös verabreichtem Ocrelizumab wurden schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit IRRs berichtet, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten. Patienten mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden.
• -Für Massnahmen bei Patienten mit lebensbedrohlichen schweren, oder leichten bis mittelstarken infusionsbedingten Reaktions-Symptomen siehe «Dosierung/Anwendung, Dosierungsanpassungen».
• +Für Massnahmen bei Patienten mit lebensbedrohlichen schweren, oder leichten bis mittelstarken infusionsbedingten Reaktions-Symptomen siehe "Dosierung/Anwendung, Dosierungsanpassungen" .
• -Ein erniedrigter Blutdruck als infusionsbedingtes Reaktions-Symptom kann während jeder Ocrevus-Infusion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer anamnestischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) wurden nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ein erniedrigter Blutdruck als infusionsbedingtes Reaktions-Symptom kann während jeder Ocrevus-Infusion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer anamnestischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) wurden nicht untersucht (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Häufige Symptome lokaler IRs an der Injektionsstelle sind Erythem, Schmerzen, Schwellung und Juckreiz. Zu den häufigen Symptomen systemischer IRs zählen Kopfschmerzen und Übelkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Kurz vor der Injektion müssen die Patienten eine Prämedikation erhalten, um das Risiko von IRs zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die mit der Anfangsdosis von Ocrevus s.c. behandelt werden, sollen nach Abschluss der Injektion mindestens eine Stunde lang auf Anzeichen einer schweren IR beobachtet werden. Bei der Initialdosis des Arzneimittels müssen geeignete Mittel zur Behandlung von schweren IRs, Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen bereitstehen.
• +Häufige Symptome lokaler IRs an der Injektionsstelle sind Erythem, Schmerzen, Schwellung und Juckreiz. Zu den häufigen Symptomen systemischer IRs zählen Kopfschmerzen und Übelkeit (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Kurz vor der Injektion müssen die Patienten eine Prämedikation erhalten, um das Risiko von IRs zu reduzieren (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Patienten, die mit der Anfangsdosis von Ocrevus s.c. behandelt werden, sollen nach Abschluss der Injektion mindestens eine Stunde lang auf Anzeichen einer schweren IR beobachtet werden. Bei der Initialdosis des Arzneimittels müssen geeignete Mittel zur Behandlung von schweren IRs, Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen bereitstehen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion klinisch nicht von infusionsbedingten Reaktionen oder Injektionsreaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Anwendungen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Anwendung und Behandlung muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion klinisch nicht von infusionsbedingten Reaktionen oder Injektionsreaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Anwendungen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Anwendung und Behandlung muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe dürfen nicht behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Ocrevus darf bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion (wie z.B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen) oder einer stark eingeschränkten Immunabwehr (z.B. bei stark reduzierter CD4 oder CD8 Zellzahl) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion muss mit der Gabe von Ocrevus zugewartet werden, bis die Infektion abgeheilt ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Weitere Informationen zu den Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen, die mit anderen Erkrankungen als MS in Zusammenhang stehen, finden Sie im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» (schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS).
• -Während der Behandlung mit Ocrevus können schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Todesfälle (v.a. im Rahmen von Pneumonien) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
• +Ocrevus darf bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion (wie z.B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen) oder einer stark eingeschränkten Immunabwehr (z.B. bei stark reduzierter CD4 oder CD8 Zellzahl) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion muss mit der Gabe von Ocrevus zugewartet werden, bis die Infektion abgeheilt ist (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Weitere Informationen zu den Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen, die mit anderen Erkrankungen als MS in Zusammenhang stehen, finden Sie im Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" (schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS).
• +Während der Behandlung mit Ocrevus können schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Todesfälle (v.a. im Rahmen von Pneumonien) auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
• -Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven HBV-Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• +Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven HBV-Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• -Es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien berichtet. Obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4 entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Fälle von spät auftretender Neutropenie wurden mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusion von Ocrevus gemeldet. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion wird die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im Blut empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien berichtet. Obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4 entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Fälle von spät auftretender Neutropenie wurden mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusion von Ocrevus gemeldet. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion wird die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im Blut empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Einleitung einer Behandlung mit Ocrevus nach einer immunsuppressiven Therapie bzw. bei Einleitung einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrevus muss das Potenzial für überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Bei der Verschreibung von Ocrevus ist Vorsicht unter Berücksichtigung der Pharmakodynamik anderer krankheitsmodifizierender MS-Therapeutika geboten. Ocrevus wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapeutika untersucht.
• +Bei Einleitung einer Behandlung mit Ocrevus nach einer immunsuppressiven Therapie bzw. bei Einleitung einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrevus muss das Potenzial für überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ). Bei der Verschreibung von Ocrevus ist Vorsicht unter Berücksichtigung der Pharmakodynamik anderer krankheitsmodifizierender MS-Therapeutika geboten. Ocrevus wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapeutika untersucht.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht. Eine solche Impfung ist während der Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion betrug im Median 72 Wochen, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht. Eine solche Impfung ist während der Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion betrug im Median 72 Wochen, siehe "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ).
• -In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus i.v. versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten Patienten mit RMS, die mit Ocrevus i.v. behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9 % versus 54,5 %), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80 % versus 75-97 %).
• +In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus i.v. versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten Patienten mit RMS, die mit Ocrevus i.v. behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9 % versus 54,5 %), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80 % versus 75-97 %).
• -Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
• +Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
• +Leberschädigung
• +Leberschädigungen in klinisch bedeutsamem Ausmass ohne Nachweis einer Virushepatitis wurden nach Markteinführung bei mit Ocrevus behandelten Patienten selten beobachtet. Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Leberenzyme im Serum mit erhöhtem Gesamtbilirubin, traten Tage bis Monate nach Anwendung der ersten Dosis auf.
• +Da bei Patienten unter Behandlung mit Ocrevus, bei denen die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder die Aspartat-Aminotransferase (AST) mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN) beträgt und das Gesamtbilirubin im Serum mehr als das Zweifache des ULN beträgt, ein potenzielles Risiko für einen schweren arzneimittelbedingten Leberschaden (DILI) besteht, sollten diese Patienten hinsichtlich einer Leberschädigung untersucht werden. Falls eine Leberschädigung vorliegt, ist Ocrelizumab abzusetzen. Falls eine andere Ätiologie festgestellt wird, kann die Behandlung mit Ocrelizumab erst dann fortgesetzt werden, wenn die Leberschädigung vollständig abgeklungen ist.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Ocrevus sollen Leberfunktionstests (ALT, AST, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden und die Patienten sind während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung zu überwachen. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hindeuten könnten, zum Beispiel neu auftretende oder sich verstärkende Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, sollen die Serumwerte für Aminotransferasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin bestimmt werden.
• +
• -In der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif® oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate. Nach etwa 10-jähriger kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab während der kontrollierten Phase und der Phase der unverblindeten Verlängerung (Open-Label-Extension, OLE) der pivotalen klinischen Studien blieb die Inzidenz von Malignomen im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• -Mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom dürfen Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen (einschliesslich Patienten, die hinsichtlich der Rezidivierung einer malignen Erkrankung aktiv überwacht werden) nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Malignitäten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ocrevus sorgfältig abgewogen werden und vor sowie während der Behandlung eine entsprechende Tumorüberwachung durchgeführt werden.
• +In der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif® oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate. Nach etwa 10-jähriger kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab während der kontrollierten Phase und der Phase der unverblindeten Verlängerung (Open-Label-Extension, OLE) der pivotalen klinischen Studien blieb die Inzidenz von Malignomen im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• +Mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom dürfen Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen (einschliesslich Patienten, die hinsichtlich der Rezidivierung einer malignen Erkrankung aktiv überwacht werden) nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Malignitäten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ocrevus sorgfältig abgewogen werden und vor sowie während der Behandlung eine entsprechende Tumorüberwachung durchgeführt werden.
• -Ocrevus, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Ocrevus, Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Ocrevus, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Ocrevus, Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus-Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Ocrevus-Infusion/-Injektion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
• +Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus-Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Ocrevus-Infusion/-Injektion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe "Pharmakokinetik, Elimination" ).
• -Aus klinischen Studien, einem prospektiven Schwangerschaftsregister, der Fachliteratur und der Post-Marketing-Erfahrung sind über 1'100 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang bekannt. Unter diesen gab es mehr als 500 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit intrauteriner Exposition (definiert als Erhalt von Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der letzten Menstruationsperiode (LMP) und/oder während der Schwangerschaft). In diese Daten eingeschlossen sind mehr als 300 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der LMP angewendet wurde (Median [Interquartilbereich (IQR)]: 41,0 [24,5–67,0] Tage vor der LMP) und mehr als 150 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus während des ersten Trimesters angewendet wurde (Median [IQR]: 22,0 [13,0–30,0] Tage nach der LMP). Diese Daten weisen nicht auf Fehlbildungen oder feto-neonatale Toxizität hin.
• -Es wurde eine prospektive, multizentrische, unverblindete klinische Studie (MINORE, Studie MN42988) bei 35 Frauen mit Einlingsschwangerschaften durchgeführt, die ihre letzte Ocrevus-Dosis zu einem Zeitpunkt zwischen 6 Monaten vor der LMP (3–6 Monate vor der LMP: n = 18; 0–3 Monate vor der LMP: n = 14) oder während des ersten Trimesters (n = 3) bis maximal zur 13. Schwangerschaftswoche erhielten. Danach wurde Ocrelizumab bis zur Entbindung nicht mehr verabreicht. Ocrelizumab war in 94,3 % (33/35) der Nabelschnurblutproben bei der Entbindung und im Serum von 97,0 % (32/33) der Säuglinge in der 6. Lebenswoche nicht nachweisbar, was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab von der Plazenta auf den Säugling im Mutterleib hindeutet. In den Proben, in denen Ocrelizumab nachgewiesen wurde (n = 2), lag die Menge nahe an der unteren Bestimmungsgrenze. Es wurde keine B-Zell-Depletion bei den Säuglingen in der 6. Lebenswoche festgestellt; alle B-Zell-Werte der Säuglinge (34/34) lagen über der altersspezifischen LLN. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei den Frauen waren bei der Behandlung mit Ocrelizumab zu erwarten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») und/oder traten in den untersuchten Personengruppen (Schwangere/postpartale Frauen und Neugeborene/Säuglinge) häufig auf.
• -Von den 34 Säuglingen, deren B-Zell-Werte gemessen wurden, stammten 2 von Müttern, die Ocrevus im ersten Trimester erhielten. Die B-Zell-Werte von Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die Ocrevus im zweiten und dritten Trimester erhielten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dauer einer potenziellen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen, die im zweiten und dritten Trimester möglicherweise in utero exponiert waren, ist nicht bekannt.
• -Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Impfungen»).
• -Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Die Plazentaübertragung von menschlichem endogenem IgG nach dem ersten Trimester ist signifikant. Daten zur Anwendung von Ocrevus während der Schwangerschaft insbesondere im zweiten oder dritten Trimester sind begrenzt. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Aus klinischen Studien, einem prospektiven Schwangerschaftsregister, der Fachliteratur und der Post-Marketing-Erfahrung sind über 1'100 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang bekannt. Unter diesen gab es mehr als 500 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit intrauteriner Exposition (definiert als Erhalt von Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der letzten Menstruationsperiode (LMP) und/oder während der Schwangerschaft). In diese Daten eingeschlossen sind mehr als 300 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der LMP angewendet wurde (Median [Interquartilbereich (IQR)]: 41,0 [24,5–67,0] Tage vor der LMP) und mehr als 150 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus während des ersten Trimesters angewendet wurde (Median [IQR]: 22,0 [13,0–30,0] Tage nach der LMP). Diese Daten weisen nicht auf Fehlbildungen oder feto-neonatale Toxizität hin.
• +Es wurde eine prospektive, multizentrische, unverblindete klinische Studie (MINORE, Studie MN42988) bei 35 Frauen mit Einlingsschwangerschaften durchgeführt, die ihre letzte Ocrevus-Dosis zu einem Zeitpunkt zwischen 6 Monaten vor der LMP (3–6 Monate vor der LMP: n = 18; 0–3 Monate vor der LMP: n = 14) oder während des ersten Trimesters (n = 3) bis maximal zur 13. Schwangerschaftswoche erhielten. Danach wurde Ocrelizumab bis zur Entbindung nicht mehr verabreicht. Ocrelizumab war in 94,3 % (33/35) der Nabelschnurblutproben bei der Entbindung und im Serum von 97,0 % (32/33) der Säuglinge in der 6. Lebenswoche nicht nachweisbar, was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab von der Plazenta auf den Säugling im Mutterleib hindeutet. In den Proben, in denen Ocrelizumab nachgewiesen wurde (n = 2), lag die Menge nahe an der unteren Bestimmungsgrenze. Es wurde keine B-Zell-Depletion bei den Säuglingen in der 6. Lebenswoche festgestellt; alle B-Zell-Werte der Säuglinge (34/34) lagen über der altersspezifischen LLN. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei den Frauen waren bei der Behandlung mit Ocrelizumab zu erwarten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ) und/oder traten in den untersuchten Personengruppen (Schwangere/postpartale Frauen und Neugeborene/Säuglinge) häufig auf.
• +Von den 34 Säuglingen, deren B-Zell-Werte gemessen wurden, stammten 2 von Müttern, die Ocrevus im ersten Trimester erhielten. Die B-Zell-Werte von Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die Ocrevus im zweiten und dritten Trimester erhielten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dauer einer potenziellen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen, die im zweiten und dritten Trimester möglicherweise in utero exponiert waren, ist nicht bekannt.
• +Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Impfungen" ).
• +Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Die Plazentaübertragung von menschlichem endogenem IgG nach dem ersten Trimester ist signifikant. Daten zur Anwendung von Ocrevus während der Schwangerschaft insbesondere im zweiten oder dritten Trimester sind begrenzt. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -In einer prospektiven, multizentrischen, unverblindeten Studie (SOPRANINO, Studie MN42989) erhielten 13 stillende Frauen (bei denen termingerecht 13 gesunde Säuglinge entbunden wurden) Ocrevus im Median 2,0 Monate nach der Entbindung (Bereich: 0,5 - 5,0 Monate). In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,27 % [Bereich: 0,0 - 1,8 %], was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion von Ocrevus bei der Mutter war Ocrelizumab in keiner der verfügbaren Serumproben der gestillten Säuglinge (n = 9) nachweisbar, und die B-Zell-Werte der Säuglinge lagen in allen verfügbaren Blutproben (n = 10) im Normbereich. Bei den gestillten Säuglingen der behandelten Mütter wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 44,6 Wochen (Bereich: 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf Gesundheit, Wachstum und Entwicklung beobachtet.
• -Obwohl keine klinischen Daten zu Säuglingen, die möglicherweise Ocrelizumab über die Muttermilch ausgesetzt sind und die Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Erregern erhalten, vorliegen, werden aufgrund der normalen B-Zell-Spiegel und der nicht nachweisbaren Ocrelizumab-Spiegel im Serum , die bei diesen Säuglingen beobachtet wurden, keine Risiken erwartet.
• -In einer separaten prospektiven klinischen Studie wurden auch bei 29 stillenden Frauen, die im Median 4,3 Monate (Bereich: 0,1 - 36 Monate) nach der Entbindung Ocrelizumab erhielten, über 90 Tage nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter niedrige Ocrelizumab-Konzentrationen in der Muttermilch (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,1 % [Bereich: 0,07 - 0,7 %]) festgestellt. Die Nachuntersuchung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen gestillt wurden, zeigte ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung bis zu 1 Jahr.
• +In einer prospektiven, multizentrischen, unverblindeten Studie (SOPRANINO, Studie MN42989) erhielten 13 stillende Frauen (bei denen termingerecht 13 gesunde Säuglinge entbunden wurden) Ocrevus im Median 2,0 Monate nach der Entbindung (Bereich: 0,5 - 5,0 Monate). In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,27 % [Bereich: 0,0 - 1,8 %], was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion von Ocrevus bei der Mutter war Ocrelizumab in keiner der verfügbaren Serumproben der gestillten Säuglinge (n = 9) nachweisbar, und die B-Zell-Werte der Säuglinge lagen in allen verfügbaren Blutproben (n = 10) im Normbereich. Bei den gestillten Säuglingen der behandelten Mütter wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 44,6 Wochen (Bereich: 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf Gesundheit, Wachstum und Entwicklung beobachtet.
• +Obwohl keine klinischen Daten zu Säuglingen, die möglicherweise Ocrelizumab über die Muttermilch ausgesetzt sind und die Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Erregern erhalten, vorliegen, werden aufgrund der normalen B-Zell-Spiegel und der nicht nachweisbaren Ocrelizumab-Spiegel im Serum, die bei diesen Säuglingen beobachtet wurden, keine Risiken erwartet.
• +In einer separaten prospektiven klinischen Studie wurden auch bei 29 stillenden Frauen, die im Median 4,3 Monate (Bereich: 0,1 - 36 Monate) nach der Entbindung Ocrelizumab erhielten, über 90 Tage nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter niedrige Ocrelizumab-Konzentrationen in der Muttermilch (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,1 % [Bereich: 0,07 - 0,7 %]) festgestellt. Die Nachuntersuchung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen gestillt wurden, zeigte ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung bis zu 1 Jahr.
• -Die Sicherheit von Ocrevus wurde auf der Grundlage von pivotalen klinischen MS-Studien an 1'311 Patienten unter Verwendung von Ocrevus i.v. beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
• -Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Die Sicherheit von Ocrevus wurde auf der Grundlage von pivotalen klinischen MS-Studien an 1'311 Patienten unter Verwendung von Ocrevus i.v. beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit" ). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
• +Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2 %; PPMS: 12,1 %), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1 %; RMS: 14,9 %), Influenza (PPMS: 11,7 %; RMS: 4,6 %).
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2 %; PPMS: 12,1 %), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1 %; RMS: 14,9 %), Influenza (PPMS: 11,7 %; RMS: 4,6 %).
• -Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): PML* und immunvermittelte Kolitis* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): PML* und immunvermittelte Kolitis* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Überempfindlichkeit* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Überempfindlichkeit* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Selten: Leberschädigung** (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +** Nach der Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeitskategorie beruht auf einer statistischen Berechnung auf Grundlage von Daten aus der Anwendungsbeobachtung und aus klinischen Studien.
• +
• -Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Pyoderma gangraenosum* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Pyoderma gangraenosum* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1 %; RMS: 34,3 %) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als «Infusionsbedingte Reaktionen» beschrieben).
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1 %; RMS: 34,3 %) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als "Infusionsbedingte Reaktionen" beschrieben).
• -Die Sicherheit von Ocrevus s.c. wurde auf der Grundlage von klinischen MS-Studien an 312 Patienten unter Anwendung von Ocrevus s.c. untersucht, darunter Patienten aus der pivotalen Studie OCARINA II und Patienten aus der Studie OCARINA I. Von diesen 312 Patienten erhielten 181 Patienten aus der Studie OCARINA II und 118 Patienten aus der Studie OCARINA I mindestens eine 920-mg-Dosis Ocrevus s.c.
• +Die Sicherheit von Ocrevus s.c. wurde auf der Grundlage von klinischen MS-Studien an 312 Patienten unter Anwendung von Ocrevus s.c. untersucht, darunter Patienten aus der pivotalen Studie OCARINA II und Patienten aus der Studie OCARINA I. Von diesen 312 Patienten erhielten 181 Patienten aus der Studie OCARINA II und 118 Patienten aus der Studie OCARINA I mindestens eine 920-mg-Dosis Ocrevus s.c.
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus i.v. 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• -Während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der klinischen Studien bei RMS und PPMS erhielten die Patienten etwa 20 Dosen Ocrevus i.v. 600 mg. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen verringerte sich bei RMS-Patienten mit Dosis 4 in der OLE-Phase auf < 4 % und bei PPMS-Patienten mit Dosis 5 in der OLE-Phase auf < 5 %. Bei nachfolgenden Dosen, die während der OLE-Phase gegeben wurden, blieb die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen gering. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren während der OLE-Phase leicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• +In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus i.v. 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• +Während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der klinischen Studien bei RMS und PPMS erhielten die Patienten etwa 20 Dosen Ocrevus i.v. 600 mg. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen verringerte sich bei RMS-Patienten mit Dosis 4 in der OLE-Phase auf < 4 % und bei PPMS-Patienten mit Dosis 5 in der OLE-Phase auf < 5 %. Bei nachfolgenden Dosen, die während der OLE-Phase gegeben wurden, blieb die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen gering. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren während der OLE-Phase leicht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen" ).
• -In einer Studie (MA30143 Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer) zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils kürzerer (2-stündiger) Ocrevus-Infusionen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose waren Inzidenz, Intensität und Art der IRR-Symptome vergleichbar mit denjenigen die bei ungefähr 3,5-stündigen Infusionen auftraten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In beiden Infusionsgruppen war die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionen gering, allerdings waren in der Gruppe mit den kürzeren (2-stündigen) Infusionen mehr Interventionen (Reduzierung der Geschwindigkeit oder zeitweise Unterbrechungen der Infusion) zum Management der IRR-Symptome erforderlich als in der Gruppe mit über 3,5 Stunden gegebenen Infusionen (8,7 % vs. 4,8 %).
• +In einer Studie (MA30143 Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer) zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils kürzerer (2-stündiger) Ocrevus-Infusionen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose waren Inzidenz, Intensität und Art der IRR-Symptome vergleichbar mit denjenigen die bei ungefähr 3,5-stündigen Infusionen auftraten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). In beiden Infusionsgruppen war die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionen gering, allerdings waren in der Gruppe mit den kürzeren (2-stündigen) Infusionen mehr Interventionen (Reduzierung der Geschwindigkeit oder zeitweise Unterbrechungen der Infusion) zum Management der IRR-Symptome erforderlich als in der Gruppe mit über 3,5 Stunden gegebenen Infusionen (8,7 % vs. 4,8 %).
• -In der Studie OCARINA II (vorgängig nicht mit Ocrelizumab behandelte Patienten) waren die häufigsten Symptome, die bei systemischen IRs und lokalen IRs berichtet wurden: Kopfschmerzen (2.5%), Übelkeit (1.7%), Erythem an der Injektionsstelle (29.7%), Schmerzen an der Injektionsstelle (14.4%), Schwellung an der Injektionsstelle (8.5%) und Juckreiz an der Injektionsstelle (6.8%). 118 Patienten erhielten die erste Injektion. IRs traten bei 48,3 % dieser Patienten nach der ersten Injektion auf. Bei 11,0 % bzw. 45,8 % dieser 118 Patienten trat mindestens ein Ereignis einer systemischen IR bzw. einer lokalen IR auf. Unter den Patienten mit IRs traten diese bei der Mehrzahl der Patienten (82,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Injektion auf und nicht während der Injektion. Alle IRs waren nicht schwerwiegend und leicht (71,9 %) oder mittelschwer (28,1 %). Die mediane Dauer betrug bei systemischen IRs 3 Tage und bei lokalen IRs 4 Tage. Bei allen Patienten klangen die IRs vollständig ab, 26,3 % benötigten eine symptomatische Behandlung.
• -In der Studie OCARINA I erhielten 125 Patienten eine oder mehrere Injektionen von 1'200 mg Ocrevus s.c.. Von den 125 Patienten, die die erste Injektion erhielten, trat bei 16,0 % mindestens ein systemisches IR-Ereignis und bei 64,0 % mindestens ein lokales IR-Ereignis auf. Bei den 104 Patienten, die die zweite Injektion erhielten, reduzierte sich die Inzidenz systemischer IRs und lokaler IRs auf 7,7 % bzw. 37,5 %. Alle IRs waren nicht schwerwiegend, wobei alle bis auf eine IR bei der ersten Injektion leicht bis mittelschwer waren. Alle IRs bei der zweiten Injektion waren nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer. Von den Patienten mit IRs benötigten 21,2 % nach der ersten Injektion und 17,9 % nach der zweiten Injektion eine symptomatische Behandlung.
• +In der Studie OCARINA II (vorgängig nicht mit Ocrelizumab behandelte Patienten) waren die häufigsten Symptome, die bei systemischen IRs und lokalen IRs berichtet wurden: Kopfschmerzen (2.5%), Übelkeit (1.7%), Erythem an der Injektionsstelle (29.7%), Schmerzen an der Injektionsstelle (14.4%), Schwellung an der Injektionsstelle (8.5%) und Juckreiz an der Injektionsstelle (6.8%). 118 Patienten erhielten die erste Injektion. IRs traten bei 48,3 % dieser Patienten nach der ersten Injektion auf. Bei 11,0 % bzw. 45,8 % dieser 118 Patienten trat mindestens ein Ereignis einer systemischen IR bzw. einer lokalen IR auf. Unter den Patienten mit IRs traten diese bei der Mehrzahl der Patienten (82,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Injektion auf und nicht während der Injektion. Alle IRs waren nicht schwerwiegend und leicht (71,9 %) oder mittelschwer (28,1 %). Die mediane Dauer betrug bei systemischen IRs 3 Tage und bei lokalen IRs 4 Tage. Bei allen Patienten klangen die IRs vollständig ab, 26,3 % benötigten eine symptomatische Behandlung.
• +In der Studie OCARINA I erhielten 125 Patienten eine oder mehrere Injektionen von 1'200 mg Ocrevus s.c.. Von den 125 Patienten, die die erste Injektion erhielten, trat bei 16,0 % mindestens ein systemisches IR-Ereignis und bei 64,0 % mindestens ein lokales IR-Ereignis auf. Bei den 104 Patienten, die die zweite Injektion erhielten, reduzierte sich die Inzidenz systemischer IRs und lokaler IRs auf 7,7 % bzw. 37,5 %. Alle IRs waren nicht schwerwiegend, wobei alle bis auf eine IR bei der ersten Injektion leicht bis mittelschwer waren. Alle IRs bei der zweiten Injektion waren nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer. Von den Patienten mit IRs benötigten 21,2 % nach der ersten Injektion und 17,9 % nach der zweiten Injektion eine symptomatische Behandlung.
• -Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen (SI) niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• +Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen (SI) niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• -Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung.
• +Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung.
• -Im Einklang mit der vorgängigen Analyse der Risikofaktoren für SI bei anderen Autoimmunerkrankungen als MS wurde anhand der kumulativen Expositionsdaten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der pivotalen klinischen Studien bei MS mit Ocrevus i.v. eine multivariate Analyse der Risikofaktoren für SI durchgeführt. Zu den Risikofaktoren für SIs bei RMS-Patienten gehören das Vorliegen von mindestens 1 Komorbidität, ein kürzlich aufgetretener klinischer Schub und ein EDSS ≥6,0. Zu den Risikofaktoren für SIs bei PPMS-Patienten gehören ein Body-Mass-Index von über 25 kg/m2, das Vorliegen von mindestens 2 Komorbiditäten, ein EDSS ≥6,0 und IgM < LLN. Komorbiditäten waren unter anderem Herz-Kreislauf-, Nieren- und Harnwegserkrankungen, vorgängige Infektionen und Depression.
• +Im Einklang mit der vorgängigen Analyse der Risikofaktoren für SI bei anderen Autoimmunerkrankungen als MS wurde anhand der kumulativen Expositionsdaten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der pivotalen klinischen Studien bei MS mit Ocrevus i.v. eine multivariate Analyse der Risikofaktoren für SI durchgeführt. Zu den Risikofaktoren für SIs bei RMS-Patienten gehören das Vorliegen von mindestens 1 Komorbidität, ein kürzlich aufgetretener klinischer Schub und ein EDSS ≥6,0. Zu den Risikofaktoren für SIs bei PPMS-Patienten gehören ein Body-Mass-Index von über 25 kg/m2, das Vorliegen von mindestens 2 Komorbiditäten, ein EDSS ≥6,0 und IgM < LLN. Komorbiditäten waren unter anderem Herz-Kreislauf-, Nieren- und Harnwegserkrankungen, vorgängige Infektionen und Depression.
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien mit Ocrevus i.v. wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 % vs. 0,1 %) und oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1 % vs. 0 %). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie mit Ocrevus i.v. wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7 % vs. 0,8 %) beobachtet.
• +In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien mit Ocrevus i.v. wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 % vs. 0,1 %) und oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1 % vs. 0 %). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie mit Ocrevus i.v. wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7 % vs. 0,8 %) beobachtet.
• -Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an SI beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. SI wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
• +Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an SI beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. SI wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
• -Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5 %, 1,5 % bzw. 0,1 %. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5 %, 2,4 % bzw. 16,5 %.
• -Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0 %, 0,2 % bzw. 0,2 %. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,1 %, 0,5 % bzw.15,5 %.
• -Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus i.v. (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte etwa zehn Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und einer erhöhten Rate von SI zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 2,1 % der RMS-Patienten und bei 2,3 % der PPMS-Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < LLN eine SI auf). Der Unterschied in der SI-Rate zwischen Patienten mit IgG-Werten < LLN und Patienten mit IgG-Werten ≥ LLN erhöhte sich im Lauf der Zeit nicht. Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus i.v. in der kontrollierten Phase und in der OLE-Phase behandelten Patienten beobachtet wurden. Während der kontinuierlichen Behandlung mit Ocrelizumab blieben die mittleren IgG-Werte der RMS- und PPMS-Patienten über LLN.
• +Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5 %, 1,5 % bzw. 0,1 %. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5 %, 2,4 % bzw. 16,5 %.
• +Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0 %, 0,2 % bzw. 0,2 %. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,1 %, 0,5 % bzw.15,5 %.
• +Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus i.v. (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte etwa zehn Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und einer erhöhten Rate von SI zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 2,1 % der RMS-Patienten und bei 2,3 % der PPMS-Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < LLN eine SI auf). Der Unterschied in der SI-Rate zwischen Patienten mit IgG-Werten < LLN und Patienten mit IgG-Werten ≥ LLN erhöhte sich im Lauf der Zeit nicht. Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus i.v. in der kontrollierten Phase und in der OLE-Phase behandelten Patienten beobachtet wurden. Während der kontinuierlichen Behandlung mit Ocrelizumab blieben die mittleren IgG-Werte der RMS- und PPMS-Patienten über LLN.
• -Insgesamt betrachtet war in den meisten Fällen die Verminderung der Neutrophilenzahl vorübergehend (nur einmal bei einem mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten beobachtet) und vom Schweregrad 1 oder 2. Eine Neutropenie kann mehrere Monate nach der Anwendung von Ocrevus i.v. auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus i.v. Patienten in 14,7 % ab im Vergleich zu 40,9 % bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9 %) als bei den Placebo-Patienten (10,0 %); von diesen hatten ungefähr 1 % der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0 % in der Placebo-Gruppe.
• +Insgesamt betrachtet war in den meisten Fällen die Verminderung der Neutrophilenzahl vorübergehend (nur einmal bei einem mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten beobachtet) und vom Schweregrad 1 oder 2. Eine Neutropenie kann mehrere Monate nach der Anwendung von Ocrevus i.v. auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus i.v. Patienten in 14,7 % ab im Vergleich zu 40,9 % bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9 %) als bei den Placebo-Patienten (10,0 %); von diesen hatten ungefähr 1 % der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0 % in der Placebo-Gruppe.
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit höheren Dosen als die zugelassene Dosis von Ocrevus. Die bisher höchste getestete Dosis bei MS-Patienten betrug 2000 mg, als zwei je 1000 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen (Phase-II-Dosisfindungsstudie in RRMS), und 1200 mg als s.c.-Injektion (Phase-Ib-Dosisfindungsstudie). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem Ocrevus Sicherheitsprofil in den entscheidenden klinischen Studien.
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit höheren Dosen als die zugelassene Dosis von Ocrevus. Die bisher höchste getestete Dosis bei MS-Patienten betrug 2000 mg, als zwei je 1000 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen (Phase-II-Dosisfindungsstudie in RRMS), und 1200 mg als s.c.-Injektion (Phase-Ib-Dosisfindungsstudie). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem Ocrevus Sicherheitsprofil in den entscheidenden klinischen Studien.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot im Falle einer Überdosierung. Die Infusion bzw. Injektion muss sofort gestoppt und der Patient auf Infusionsreaktionen und Injektionsreaktionen hin beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»).
• +Es gibt kein spezifisches Antidot im Falle einer Überdosierung. Die Infusion bzw. Injektion muss sofort gestoppt und der Patient auf Infusionsreaktionen und Injektionsreaktionen hin beobachtet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen" ).
• -Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus i.v. bei bis zu 5 % der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
• -Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493, n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27 – 175 Wochen). Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.
• +Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus i.v. bei bis zu 5 % der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
• +Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493, n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27 – 175 Wochen). Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.
• -Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2 x je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v. Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif®) 44 μg s.c. 3 mal wöchentlich.
• -Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die Krankheitsprogression vermindert.
• +Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2 x je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v. Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif®) 44 μg s.c. 3 mal wöchentlich.
• +Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die Krankheitsprogression vermindert.
• -Tabelle 2: Studiendesign und demographische Charakteristika
• - Studie 1 Studie 2
• -Name der Studie WA21092 (OPERA I) (n = 821) WA21093 (OPERA II) (n = 835)
• +Tabelle 2: Studiendesign und demographische Charakteristika
• + Studie 1 Studie 2
• +Name der Studie WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II)
• + (n = 821) (n = 835)
• -Studienpopulation Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS
• -Anamnese beim Screening Mindestens zwei Schübe in den beiden vorangegangenen Jahren oder ein Schub im vergangenen Jahr; EDSS zwischen 0 und 5,5, inklusive
• -Studiendauer 2 Jahre (96 Wochen)
• -Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrevus 600 mg alle 24 Wochen i.v. Gruppe B: Interferon beta-1a (Rebif®), 44 μg 3x / Woche s.c (IFN)
• -Ausgangs-Charakteristika Ocrevus 600 mg (n = 410) IFN 44 µg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = 417) IFN 44 µg (n = 418)
• -Mittleres Alter (Jahre) 37,1 36,9 37,2 37,4
• -Altersspanne (Jahre) bei Einschluss in die Studie 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55
• -Geschlechterverteilung (% Männer / % Frauen) 34,1 / 65,9 33,8 / 66,2 35,0 / 65,0 33,0 / 67,0
• -Durchschnittliche/mediane Dauer seit Beginn der MS Symptome (Jahre) 6,74 / 4,88 6,25 / 4,62 6,72 / 5,16 6,68 / 5,07
• -Durchschnittliche/mediane Dauer seit der Diagnose (Jahre) 3,82 / 1,53 3,71 / 1,57 4,15 / 2,10 4,13 / 1,84
• -Durchschnittliche Anzahl der Schübe im letzten Jahr 1,31 1,33 1,32 1,34
• -Durchschnitt des EDSS (Mittelwert)* 2,82 2,71 2,73 2,79
• -Therapienaive Patienten auf vorangegangene krankheitsmodifizierende MS-Therapien (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9
• -Durchschnittliche Anzahl Gd- aufnehmender T1 Läsionen 1,69 1,87 1,82 1,95
• -Durchschnittliche Anzahl hyperintenser T2 Läsionen 51,04 51,06 49,26 51,01
• +Studienpopulation Patienten mit
• + schubförmigen
• + Verlaufsformen der
• + MS
• +Anamnese beim Mindestens zwei
• +Screening Schübe in den
• + beiden vorangegangen
• + en Jahren oder ein
• + Schub im vergangenen
• + Jahr; EDSS zwischen
• + 0 und 5,5, inklusiv
• + e
• +Studiendauer 2 Jahre (96 Wochen)
• +Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrevus
• + 600 mg alle 24
• + Wochen i.v.Gruppe
• + B: Interferon
• + beta-1a (Rebif®),
• + 44 μg 3x / Woche
• + s.c (IFN)
• +Ausgangs-Charakteris Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 µg(n = 411) Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 µg(n = 418)
• +tika 410) 417)
• +Mittleres Alter 37,1 36,9 37,2 37,4
• +(Jahre)
• +Altersspanne (Jahre) 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55
• + bei Einschluss in
• +die Studie
• +Geschlechterverteilu 34,1 / 65,9 33,8 / 66,2 35,0 / 65,0 33,0 / 67,0
• +ng (% Männer / %
• +Frauen)
• +Durchschnittliche/me 6,74 / 4,88 6,25 / 4,62 6,72 / 5,16 6,68 / 5,07
• +diane Dauer seit
• +Beginn der MS
• +Symptome (Jahre)
• +Durchschnittliche/me 3,82 / 1,53 3,71 / 1,57 4,15 / 2,10 4,13 / 1,84
• +diane Dauer seit
• +der Diagnose (Jahre)
• +Durchschnittliche 1,31 1,33 1,32 1,34
• +Anzahl der Schübe
• +im letzten Jahr
• +Durchschnitt des 2,82 2,71 2,73 2,79
• +EDSS (Mittelwert)*
• +Therapienaive 73,4 71,0 72,7 74,9
• +Patienten auf
• +vorangegangene
• +krankheitsmodifizier
• +ende MS-Therapien
• +(%)**
• +Durchschnittliche 1,69 1,87 1,82 1,95
• +Anzahl Gd- aufnehmen
• +der T1 Läsionen
• +Durchschnittliche 51,04 51,06 49,26 51,01
• +Anzahl hyperintenser
• + T2 Läsionen
• -* Expanded Disability Status Scale.
• -** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.
• -Tabelle 3: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und WA21093
• -Endpunkte Studie 1: WA21092 (OPERA I) Studie 2: WA21093 (OPERA II)
• -Ocrevus 600 mg (n = 410) IFN 44 μg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = 417) IFN 44 μg (n = 418)
• + 
• +* Expanded Disability Status Scale.
• +** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.
• +Tabelle 3: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und WA21093
• +Endpunkte Studie 1: WA21092(OP Studie 2: WA21093(OP
• + ERA I) ERA II)
• +Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 μg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 μg(n = 418)
• +410) 417)
• +
• -Annualisierte Schubrate (primärer Endpunkt) 0,156 0,292 0,155 0,290
• -Relative Verminderung 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001)
• -Verhältnis der Patienten mit einer 12-wöchigen bestätigten Behinderungs-Progression3 9,8 % Ocrevus vs.15,2 % IFN
• -Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) 40 % (p = 0,0006)
• -Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 43 % (p = 0,0139) 37 % (p = 0,0169)
• -Verhältnis der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Progression der Behinderung3 7,6 % Ocrevus vs. 12,0 % IFN
• -Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) 40 % (p = 0,0025)
• -Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 43 % (p = 0,0278) 37 % (p = 0,0370)
• -Verhältnis der Patienten mit mindestens einer 12-wöchigen bestätigten Verbesserung der Behinderung4 (gepoolt) 20,7 % Ocrevus vs. 15,6 % IFN
• -Relative Verbesserung (gepoolte Analyse1) 33 % (p = 0,0194)
• -Relative Verbesserung (Individuelle Studien2) 61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)
• -Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert im Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) 0,213 0,174 0,276 0,169
• -Differenz 0,039 (p = 0,3261) 0,107 (p = 0,0040)
• -Verhältnis der Patienten ohne messbare Krankheitsaktivität (NEDA)5 48 % 29 % 48 % 25 %
• -Relative Verbesserung2 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001)
• +Annualisierte 0,156 0,292 0,155 0,290
• +Schubrate (primärer
• +Endpunkt)
• +Relative Verminderun 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001)
• +g
• +Verhältnis der 9,8 % Ocrevus
• +Patienten mit einer vs.15,2 % IFN
• +12-wöchigen bestätig
• +ten Behinderungs-Pro
• +gression3
• +Risiko Verminderung 40 %(p = 0,0006)
• +(gepoolte Analyse1)
• +Risiko Verminderung 43 % (p = 0,0139) 37 % (p = 0,0169)
• +(Individuelle
• +Studien2)
• +Verhältnis der 7,6 % Ocrevus vs.
• +Patienten mit einer 12,0 % IFN
• +24-wöchigen bestätig
• +ten Progression der
• +Behinderung3
• +Risiko Verminderung 40 %(p = 0,0025)
• +(gepoolte Analyse1)
• +Risiko Verminderung 43 % (p = 0,0278) 37 % (p = 0,0370)
• +(Individuelle
• +Studien2)
• +Verhältnis der 20,7 % Ocrevus vs.
• +Patienten mit 15,6 % IFN
• +mindestens einer
• +12-wöchigen bestätig
• +ten Verbesserung
• +der Behinderung4
• +(gepoolt)
• +Relative Verbesserun 33 % (p = 0,0194)
• +g (gepoolte Analyse1
• +)
• +Relative Verbesserun 61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)
• +g (Individuelle
• +Studien2)
• +Durchschnittliche 0,213 0,174 0,276 0,169
• +Veränderung vom
• +Ausgangswert im
• +Multiple Sclerosis
• +Functional Composite
• + (MSFC)
• +Differenz 0,039 (p = 0,3261) 0,107 (p = 0,0040)
• +Verhältnis der 48 % 29 % 48 % 25 %
• +Patienten ohne
• +messbare Krankheitsa
• +ktivität (NEDA)5
• +Relative Verbesserun 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001)
• +g2
• +
• -Durchschnittl. Anzahl Gd-markierter T1 Läsionen im MRT Scan 0,016 0,286 0,021 0,416
• -Relative Verminderung 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001)
• -Durchschnittl. Anzahl von neuen und/oder vergrösserten hyperintensen T2 Läsionen im MRT Scan 0,323 1,413 0,325 1,904
• -Relative Verminderung 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001)
• -Durchschnittl. Anzahl von neuen T1-hypointensen Läsionen (chronic black holes) im MRT Scan 0,420 0,982 0,449 1,255
• -Relative Verminderung 57 % (p < 0,0001) 64 % (p < 0,0001)
• -Prozentuale Änderung des Hirnvolumens zwischen Wochen 24 bis 96 -0,572 -0,741 -0,638 -0,750
• -Relative Verminderung an Hirnvolumenverlust 22,8 % (p = 0,0042)2 14,9 % (p = 0,0900)
• +Durchschnittl. 0,016 0,286 0,021 0,416
• +Anzahl Gd-markierter
• + T1 Läsionen im MRT
• +Scan
• +Relative Verminderun 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001)
• +g
• +Durchschnittl. 0,323 1,413 0,325 1,904
• +Anzahl von neuen
• +und/oder vergrössert
• +en hyperintensen T2
• +Läsionen im MRT Scan
• +Relative Verminderun 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001)
• +g
• +Durchschnittl. 0,420 0,982 0,449 1,255
• +Anzahl von neuen
• +T1-hypointensen
• +Läsionen (chronic
• +black holes) im MRT
• +Scan
• +Relative Verminderun 57 % (p < 0,0001) 64 % (p < 0,0001)
• +g
• +Prozentuale Änderung -0,572 -0,741 -0,638 -0,750
• + des Hirnvolumens
• +zwischen Wochen 24
• +bis 96
• +Relative Verminderun 22,8 % (p = 0,0042)2 14,9 % (p = 0,0900)
• +g an Hirnvolumenverl
• +ust
• +
• -Durchschnittl. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-36 Physical Component Summary 0,036 -0,657 0,326 -0,833
• -Differenz 0,693 (p = 0,2193) 1,159 (p = 0,0404)6
• +Durchschnittl. 0,036 -0,657 0,326 -0,833
• +Änderung gegenüber
• +Ausgangswert im
• +SF-36 Physical
• +Component Summary
• +Differenz 0,693 (p = 0,2193) 1,159 (p = 0,0404)6
• -1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.
• -2 Nicht konfirmatorische p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
• -3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
• -4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war. Patienten mit Baseline-Score < 2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• -5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivität (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.
• -6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*
• + 
• +1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.
• +2 Nicht konfirmatorische p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
• +3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
• +4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war. Patienten mit Baseline-Score < 2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• +5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivität (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.
• +6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*
• -Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40 %ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
• +Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40 %ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
• -Die Sicherheit der kürzeren (2-stündigen) Ocrevus i.v.-Infusion wurde in einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Teilstudie der Studie MA30143 (Ensemble-Studie) mit Parallelarmen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose ohne vorgängige krankheitsmodifizierende Behandlung beurteilt. Die erste Dosis von Ocrevus i.v. wurde als zwei 300 mg Infusionen (insgesamt 600 mg) gegeben, zwischen denen ein Zeitabstand von 14 Tagen lag. Ab der zweiten Dosis (Dosis 2 bis 6) wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder in die Gruppe mit konventioneller Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 3,5 Stunden) oder in die Gruppe mit kürzerer Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 2 Stunden) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Region und Dosis, bei der die Patienten zuerst randomisiert worden waren, stratifiziert.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion von Ocrevus. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 580 Patienten randomisiert worden waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion betrug in der Gruppe mit kürzerer Infusion 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der Gruppe mit konventioneller Infusion. Der Gruppenunterschied nach Stratifizierung war ähnlich. Insgesamt waren die IRRs bei allen randomisierten Dosen mehrheitlich leicht oder mittelschwer und es gab nur zwei schwere IRRs (eine IRR je Gruppe). Es traten keine lebensbedrohlichen, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs auf.
• +Die Sicherheit der kürzeren (2-stündigen) Ocrevus i.v.-Infusion wurde in einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Teilstudie der Studie MA30143 (Ensemble-Studie) mit Parallelarmen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose ohne vorgängige krankheitsmodifizierende Behandlung beurteilt. Die erste Dosis von Ocrevus i.v. wurde als zwei 300 mg Infusionen (insgesamt 600 mg) gegeben, zwischen denen ein Zeitabstand von 14 Tagen lag. Ab der zweiten Dosis (Dosis 2 bis 6) wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder in die Gruppe mit konventioneller Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 3,5 Stunden) oder in die Gruppe mit kürzerer Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 2 Stunden) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Region und Dosis, bei der die Patienten zuerst randomisiert worden waren, stratifiziert.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion von Ocrevus. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 580 Patienten randomisiert worden waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion betrug in der Gruppe mit kürzerer Infusion 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der Gruppe mit konventioneller Infusion. Der Gruppenunterschied nach Stratifizierung war ähnlich. Insgesamt waren die IRRs bei allen randomisierten Dosen mehrheitlich leicht oder mittelschwer und es gab nur zwei schwere IRRs (eine IRR je Gruppe). Es traten keine lebensbedrohlichen, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs auf.
• -Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2 x je 300 mg i.v. Infusion im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg Infusionen bei der RMS und die 2 x je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich, unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingte Reaktionen» und «Pharmakokinetik»). Da insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen, Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 1), um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren (und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).
• -Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie WA25046
• -Studienname Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)
• +Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2 x je 300 mg i.v. Infusion im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg Infusionen bei der RMS und die 2 x je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich, unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingte Reaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Da insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen, Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 1), um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren (und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).
• +Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie WA25046
• +Studienname Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)
• -Studienpopulation Patienten mit primär progredienter Form der MS
• -Studiendauer Ereignisgesteuert (Minimum 120 Wochen und 253 bestätigte Ereignisse einer Progression der Behinderung) Mediane Nachbeobachtungszeit: Ocrevus 3,0 Jahre, Placebo 2,8 Jahre
• -Anamnese beim Screening Alter 18 – 55 Jahre, EDSS von 3,0 – 6,5, hierin Score ≥ 2,0 im funktionellen System der Pyramidenbahn aufgrund der Befunde in den unteren Extremitäten.
• -Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrevus 600 mg Gruppe B: Placebo, 2:1 randomisiert
• -Ausgangs-Charakteristika Ocrevus 600 mg (n = 488) Placebo (n = 244)
• -Mittleres Alter (Jahre) 44,7 44,4
• -Altersspanne (Jahre) bei Einschluss in die Studie 20 - 56 18 - 56
• -Geschlechterverteilung (% männlich / % weiblich) 51,4 / 48,6 49,2 / 50,8
• -Durchschnittl./mediane Dauer seit Beginn der MS Symptome (in Jahren) 6,7 / 6,0 6,1 / 5,5
• -Durchschnittl./mediane Krankheitsdauer seit der PPMS Diagnose (in Jahren) 2,9 / 1,6 2,8 / 1,3
• -Durchschnitt des EDSS (Mittelwert) 4,7 4,7
• +Studienpopulation Patienten mit primär progredienter Form der MS
• +Studiendauer Ereignisgesteuert (Minimum 120 Wochen und 253
• + bestätigte Ereignisse einer Progression der
• + Behinderung)Mediane Nachbeobachtungszeit:
• + Ocrevus 3,0 Jahre, Placebo 2,8 Jahre
• +Anamnese beim Screening Alter 18 – 55 Jahre,EDSS von 3,0 – 6,5,hierin
• + Score ≥ 2,0 im funktionellen System der
• + Pyramidenbahn aufgrund der Befunde in den
• + unteren Extremitäten.
• +Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrevus 600 mgGruppe B: Placebo, 2:1
• + randomisiert
• +Ausgangs-Charakteristika Ocrevus 600 mg (n = 488) Placebo (n = 244)
• +Mittleres Alter (Jahre) 44,7 44,4
• +Altersspanne (Jahre) bei 20 - 56 18 - 56
• +Einschluss in die Studie
• +Geschlechterverteilung (% 51,4 / 48,6 49,2 / 50,8
• +männlich / % weiblich)
• +Durchschnittl./mediane 6,7 / 6,0 6,1 / 5,5
• +Dauer seit Beginn der MS
• +Symptome (in Jahren)
• +Durchschnittl./mediane 2,9 / 1,6 2,8 / 1,3
• +Krankheitsdauer seit der
• +PPMS Diagnose (in Jahren)
• +Durchschnitt des EDSS 4,7 4,7
• +(Mittelwert)
• + 
• -Tabelle 5: Die klinischen Endpunkte und Endpunkte im MRT in der Studie WA25046 (PPMS)
• - Studie 3
• -Endpunkte WA25046 (ORATORIO)
• -Ocrevus 600 mg (n = 488) Placebo (n = 244)
• +Tabelle 5: Die klinischen Endpunkte und Endpunkte im MRT in der Studie WA25046 (PPMS)
• + Studie 3
• +Endpunkte WA25046 (ORATORIO)
• +Ocrevus 600 mg(n = 488) Placebo(n = 244)
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt Anteil der Patienten mit einer innerhalb 12 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 (Primärer Endpunkt) 30,2 % 34,0 %
• -Risiko Verminderung 24 % (p = 0,0321)
• -Anteil der Patienten mit einer innerhalb 24 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 28,3 % 32,7 %
• -Risiko Verminderung 25 % (p = 0,0365)
• -Prozentuale Veränderung der gemessenen 25-Fuss Gehzeit ab Studienbeginn bis Woche 120 38,9 55,1
• -Relative Reduktion der Progressionsrate der Gehzeit 29,4 % (p = 0,0404)
• +Primärer WirksamkeitsendpunktAnteil der Patienten mit 30,2 % 34,0 %
• +einer innerhalb 12 Wochen bestätigten Progression der
• +Behinderung1 (Primärer Endpunkt)
• +Risiko Verminderung 24 %(p = 0,0321)
• +Anteil der Patienten mit einer innerhalb 24 Wochen 28,3 % 32,7 %
• +bestätigten Progression der Behinderung1
• +Risiko Verminderung 25 %(p = 0,0365)
• +Prozentuale Veränderung der gemessenen 25-Fuss Gehzeit 38,9 55,1
• +ab Studienbeginn bis Woche 120
• +Relative Reduktion der Progressionsrate der Gehzeit 29,4 %(p = 0,0404)
• -Prozentuale Veränderung des Volumens der hyperintensen T2 Läsionen ab Studienbeginn bis Woche 120 -3,4 7,4
• +Prozentuale Veränderung des Volumens der hyperintensen -3,4 7,4
• +T2 Läsionen ab Studienbeginn bis Woche 120
• -Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens von Woche 24 bis Woche 120 -0,902 -1,093
• -Rate der relativen Reduktion des Hirnvolumenverlustes 17,5 % (p = 0,0206)
• +Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens von Woche 24 -0,902 -1,093
• +bis Woche 120
• +Rate der relativen Reduktion des Hirnvolumenverlustes 17,5 %(p = 0,0206)
• -Durchschn. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-36 Physical Component Summary -0,731 -1,108
• -Differenz 0,377 (p = 0,6034)
• +Durchschn. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-36 -0,731 -1,108
• +Physical Component Summary
• +Differenz 0,377(p = 0,6034)
• -1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score > 5,5 beträgt; Kaplan-Meier Schätzungen bei Woche 120.
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*
• + 
• +1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score > 5,5 beträgt; Kaplan-Meier Schätzungen bei Woche 120.
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*
• -* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.
• -In der verlängerten Kontrollperiode (Extended Controlled Period [ECP]), die eine doppelt verblindete Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der OLE oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrevus-Gruppe in Woche 144, was zu einer 47 %igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• +* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.
• +In der verlängerten Kontrollperiode (Extended Controlled Period [ECP]), die eine doppelt verblindete Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der OLE oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrevus-Gruppe in Woche 144, was zu einer 47 %igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Die Studie CN42097 (OCARINA II) war eine multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie mit Parallelarmen zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Immunogenität sowie der radiologischen und klinischen Wirkungen von Ocrevus s.c. im Vergleich zu Ocrevus i.v. bei Patienten mit RMS oder PPMS. OCARINA II war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Ocrevus s.c. gegenüber Ocrevus i.v. auf der Grundlage des primären PK-Endpunkts der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bis Woche 12 nach der Injektion/Infusion (AUCW1-12) aufzuzeigen.
• -Insgesamt 236 Patienten mit RMS oder PPMS (213 Patienten mit RMS, 23 Patienten mit PPMS) wurden im Verhältnis 1:1 in den s.c. Arm oder i.v. Arm randomisiert. Während des kontrollierten Zeitraums (Tag 0 bis Woche 24) erhielten die Patienten entweder eine einzelne s.c.-Injektion von 920 mg an Studientag 1 oder zwei i.v.-Infusionen von 300 mg an Studientag 1 bzw. 14. Nach dem kontrollierten Zeitraum hatten alle Patienten die Möglichkeit, in den Wochen 24 und 48 (Dosis 2 und 3) weitere Injektionen von 920 mg s.c. zu erhalten. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der vergangenen 24 Monate eine Behandlung mit anti-CD20-Antikörpern, einschliesslich Ocrelizumab, erhalten hatten.
• -Die Patienten waren 18–65 Jahre alt und hatten beim Screening einen EDSS zwischen 0 und 6,5. Die demografischen Merkmale waren ähnlich und die Baseline-Merkmale in den beiden Behandlungsgruppen waren gut ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug im s.c. Arm 39,9 Jahre und im i.v. Arm 40,0 Jahre. Im s.c. Arm waren 34,7 % der Patienten männlich und im i.v. Arm 40,7 % der Patienten. Die mittlere/mediane Dauer seit der MS-Diagnose betrug im s.c. Arm 5,70/3,10 Jahre und im i.v. Arm 4,78/2,35 Jahre.
• -Die Nichtunterlegenheit der Ocrelizumab-Exposition nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. im Vergleich zu 600 mg Ocrevus i.v. wurde anhand des primären PK-Endpunkts, AUC bis Woche 12 (AUCW1-12) nach der Injektion, nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Studie CN42097 (OCARINA II) war eine multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie mit Parallelarmen zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Immunogenität sowie der radiologischen und klinischen Wirkungen von Ocrevus s.c. im Vergleich zu Ocrevus i.v. bei Patienten mit RMS oder PPMS. OCARINA II war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Ocrevus s.c. gegenüber Ocrevus i.v. auf der Grundlage des primären PK-Endpunkts der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bis Woche 12 nach der Injektion/Infusion (AUCW1-12) aufzuzeigen.
• +Insgesamt 236 Patienten mit RMS oder PPMS (213 Patienten mit RMS, 23 Patienten mit PPMS) wurden im Verhältnis 1:1 in den s.c. Arm oder i.v. Arm randomisiert. Während des kontrollierten Zeitraums (Tag 0 bis Woche 24) erhielten die Patienten entweder eine einzelne s.c.-Injektion von 920 mg an Studientag 1 oder zwei i.v.-Infusionen von 300 mg an Studientag 1 bzw. 14. Nach dem kontrollierten Zeitraum hatten alle Patienten die Möglichkeit, in den Wochen 24 und 48 (Dosis 2 und 3) weitere Injektionen von 920 mg s.c. zu erhalten. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der vergangenen 24 Monate eine Behandlung mit anti-CD20-Antikörpern, einschliesslich Ocrelizumab, erhalten hatten.
• +Die Patienten waren 18–65 Jahre alt und hatten beim Screening einen EDSS zwischen 0 und 6,5. Die demografischen Merkmale waren ähnlich und die Baseline-Merkmale in den beiden Behandlungsgruppen waren gut ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug im s.c. Arm 39,9 Jahre und im i.v. Arm 40,0 Jahre. Im s.c. Arm waren 34,7 % der Patienten männlich und im i.v. Arm 40,7 % der Patienten. Die mittlere/mediane Dauer seit der MS-Diagnose betrug im s.c. Arm 5,70/3,10 Jahre und im i.v. Arm 4,78/2,35 Jahre.
• +Die Nichtunterlegenheit der Ocrelizumab-Exposition nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. im Vergleich zu 600 mg Ocrevus i.v. wurde anhand des primären PK-Endpunkts, AUC bis Woche 12 (AUCW1-12) nach der Injektion, nachgewiesen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die peripartale Krankheitsaktivität wurde bei 99 Frauen in 13 interventionellen klinischen Studien untersucht, die Ocrevus erhielten und bei denen es mindestens eine Schwangerschaft gab, die zu einer Lebendgeburt führte. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] Monate vor der letzten Menstruation (LMP). Insgesamt 15 Frauen erhielten Ocrevus während der Schwangerschaft in Schwangerschaftswoche 3,9 [3,0 - 4,1] und 28 Frauen setzten die Anwendung von Ocrevus nach der Entbindung nach 3,8 [1,9 - 7,0] Monaten fort. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,07 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,02; 0,14]), während der Schwangerschaft (0,03 [95 %-KI: 0,00 - 0,10]) und bis zu 1 Jahr nach der Entbindung (0,04 [95 %-KI: 0,01, 0,16]) niedrig.
• -Diese Ergebnisse stimmen mit denen aus einer Analyse von 73 Schwangerschaften mit termingerechter Entbindung/Frühgeburt des Kindes bei 69 Frauen aus einem internationalen MS-Register überein, die Ocrevus erhielten. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 1,9 [IQR: 0 - 4,8] Monate vor der Empfängnis. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,15 [95 %-KI: 0,07; 0,29]), während der Schwangerschaft (0 [95 %-KI: 0; 0,07]) und bis zu 6 Monate nach der Entbindung (0,09 [95 %-KI: 0,02; 0,27]) niedrig.
• +Die peripartale Krankheitsaktivität wurde bei 99 Frauen in 13 interventionellen klinischen Studien untersucht, die Ocrevus erhielten und bei denen es mindestens eine Schwangerschaft gab, die zu einer Lebendgeburt führte. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] Monate vor der letzten Menstruation (LMP). Insgesamt 15 Frauen erhielten Ocrevus während der Schwangerschaft in Schwangerschaftswoche 3,9 [3,0 - 4,1] und 28 Frauen setzten die Anwendung von Ocrevus nach der Entbindung nach 3,8 [1,9 - 7,0] Monaten fort. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,07 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,02; 0,14]), während der Schwangerschaft (0,03 [95 %-KI: 0,00 - 0,10]) und bis zu 1 Jahr nach der Entbindung (0,04 [95 %-KI: 0,01, 0,16]) niedrig.
• +Diese Ergebnisse stimmen mit denen aus einer Analyse von 73 Schwangerschaften mit termingerechter Entbindung/Frühgeburt des Kindes bei 69 Frauen aus einem internationalen MS-Register überein, die Ocrevus erhielten. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 1,9 [IQR: 0 - 4,8] Monate vor der Empfängnis. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,15 [95 %-KI: 0,07; 0,29]), während der Schwangerschaft (0 [95 %-KI: 0; 0,07]) und bis zu 6 Monate nach der Entbindung (0,09 [95 %-KI: 0,02; 0,27]) niedrig.
• -Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• +Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• -In den Studien OCARINA II und OCARINA I entwickelte keiner der Patienten behandlungsbedingte ADAs gegen Ocrelizumab.
• -Die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-rHuPH20(Hyaluronidase)-Antikörper bei Patienten unter Behandlung mit Ocrevus s.c. in der Studie OCARINA I betrug 2,3 % (3/132). Keiner der Patienten in der Studie OCARINA II entwickelte behandlungsbedingte Anti-rHuPH20-Antikörper.
• +In den Studien OCARINA II und OCARINA I entwickelte keiner der Patienten behandlungsbedingte ADAs gegen Ocrelizumab.
• +Die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-rHuPH20(Hyaluronidase)-Antikörper bei Patienten unter Behandlung mit Ocrevus s.c. in der Studie OCARINA I betrug 2,3 % (3/132). Keiner der Patienten in der Studie OCARINA II entwickelte behandlungsbedingte Anti-rHuPH20-Antikörper.
• -Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2 x je 300 mg bei PPMS und jener mit 1 x 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen von 600 mg i.v. verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg / Infusion).
• +Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2 x je 300 mg bei PPMS und jener mit 1 x 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen von 600 mg i.v. verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg / Infusion).
• -Nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. betrug die vorausgesagte mittlere Exposition (AUC über das 24-wöchige Dosierungsintervall) 3'730 µg/ml•Tag.
• -Der primäre PK-Endpunkt in der Studie OCARINA II, AUCW1-12, nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. erwies sich gegenüber der Anwendung von Ocrevus i.v. als nicht unterlegen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratios, GMRs) für AUCW1-12 betrug 1,29 (90 %-KI: 1,23–1,35).
• +Nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. betrug die vorausgesagte mittlere Exposition (AUC über das 24-wöchige Dosierungsintervall) 3'730 µg/ml•Tag.
• +Der primäre PK-Endpunkt in der Studie OCARINA II, AUCW1-12, nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. erwies sich gegenüber der Anwendung von Ocrevus i.v. als nicht unterlegen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratios, GMRs) für AUCW1-12 betrug 1,29 (90 %-KI: 1,23–1,35).
• -Ocrevus wird mittels einer i.v. Infusion oder einer s.c.-Injektion verabreicht. Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. wurde auf 81 % geschätzt. Die mittlere Cmax betrug 132 µg/ml und tmax wurde nach ungefähr 4 Tagen erreicht (Bereich 2–13 Tage).
• +Ocrevus wird mittels einer i.v. Infusion oder einer s.c.-Injektion verabreicht. Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. wurde auf 81 % geschätzt. Die mittlere Cmax betrug 132 µg/ml und tmax wurde nach ungefähr 4 Tagen erreicht (Bereich 2–13 Tage).
• -Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/Tag.
• +Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/Tag.
• -Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
• +Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• -In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading-Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmazytoiden Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
• -Bei männlichen Affen, denen Ocrelizumab durch intravenöse Injektion (drei Loading-Dosen von 15 oder 75 mg/kg, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 20 oder 100 mg/kg) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Es gab auch keine Auswirkungen auf den Östruszyklus bei weiblichen Affen, denen Ocrelizumab über drei Menstruationszyklen hinweg mit dem gleichen Dosierungsschema verabreicht wurde. Die an Affen geprüften Dosen betragen das Zwei- bzw. Zehnfache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg Ocrelizumab intravenös, bezogen auf mg/kg.
• -Hyaluronidasen kommen in den meisten Körpergeweben vor. Bei subkutaner Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase in Dosen von bis zu 220'000 E/kg (mehr als das 668-Fache der Dosis beim Menschen) an Cynomolgus-Affen für 39 Wochen wurden bei regelmässiger Überwachung von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Spermienanalysen, Hormonspiegel, Menstruationszyklen, sowie auf Basis allgemeiner Pathologie-, Histopathologie- und Organgewichtsdaten keine Hinweise auf Toxizität für das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt.
• +In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading-Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden.
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmazytoiden Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
• +Bei männlichen Affen, denen Ocrelizumab durch intravenöse Injektion (drei Loading-Dosen von 15 oder 75 mg/kg, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 20 oder 100 mg/kg) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Es gab auch keine Auswirkungen auf den Östruszyklus bei weiblichen Affen, denen Ocrelizumab über drei Menstruationszyklen hinweg mit dem gleichen Dosierungsschema verabreicht wurde. Die an Affen geprüften Dosen betragen das Zwei- bzw. Zehnfache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg Ocrelizumab intravenös, bezogen auf mg/kg.
• +Hyaluronidasen kommen in den meisten Körpergeweben vor. Bei subkutaner Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase in Dosen von bis zu 220'000 E/kg (mehr als das 668-Fache der Dosis beim Menschen) an Cynomolgus-Affen für 39 Wochen wurden bei regelmässiger Überwachung von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Spermienanalysen, Hormonspiegel, Menstruationszyklen, sowie auf Basis allgemeiner Pathologie-, Histopathologie- und Organgewichtsdaten keine Hinweise auf Toxizität für das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt.
• -Es wurden keine Studien zu Karzinogenität oder Genotoxizität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL (No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.
• +Es wurden keine Studien zu Karzinogenität oder Genotoxizität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL (No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• +Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Ocrevus i.v. muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus i.v. für die i.v. Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid (300 mg / 250 ml oder 600 mg / 500 ml) auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• +Ocrevus i.v. muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus i.v. für die i.v. Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid (300 mg / 250 ml oder 600 mg / 500 ml) auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• -Dieses Arzneimittel nach Ablauf des auf dem Behälter angegebenen Verfalldatums («EXP») nicht mehr verwenden.
• +Dieses Arzneimittel nach Ablauf des auf dem Behälter angegebenen Verfalldatums ( "EXP" ) nicht mehr verwenden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Ungeöffnet kann die Durchstechflasche gegebenenfalls bis zu 12 Stunden bei ≤25 °C bleiben.
• -Die ungeöffneten Durchstechflaschen können mehrmals in den Kühlschrank zurückgestellt werden, d.h. sie können insgesamt maximal 12 Stunden ohne Kühlung bei ≤25 °C gelagert werden.
• +Ungeöffnet kann die Durchstechflasche gegebenenfalls bis zu 12 Stunden bei ≤25 °C bleiben.
• +Die ungeöffneten Durchstechflaschen können mehrmals in den Kühlschrank zurückgestellt werden, d.h. sie können insgesamt maximal 12 Stunden ohne Kühlung bei ≤25 °C gelagert werden.
• -·Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unmittelbar nach dem Überführen aus der Durchstechflasche in die Spritze zu verwenden, da es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.
• -·Wenn die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, kann die verschlossene Spritze bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank und danach 8 Stunden bei diffusem Tageslicht bei Temperaturen ≤30 °C gelagert werden.
• +-Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unmittelbar nach dem Überführen aus der Durchstechflasche in die Spritze zu verwenden, da es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.
• +-Wenn die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, kann die verschlossene Spritze bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank und danach 8 Stunden bei diffusem Tageslicht bei Temperaturen ≤30 °C gelagert werden.
• -Die Ocrevus s.c. Lösung per Sichtprüfung auf Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen prüfen. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen vorliegen oder Fremdpartikel vorhanden sind.
• +Die Ocrevus s.c. Lösung per Sichtprüfung auf Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen prüfen. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen vorliegen oder Fremdpartikel vorhanden sind.
• -Den gesamten Inhalt der Ocrevus s.c.-Lösung mit einer Spritze und einer Transferkanüle (21 G wird empfohlen) aus der Durchstechflasche aufziehen.
• -Die Transferkanüle abnehmen und für die Injektion ein s.c.-Infusionsset (z.B. geflügelt/Butterfly) mit einer Kanüle mit 24–26 G anbringen. Es sollte ein s.c.-Infusionsset mit einem Restvolumen von NICHT mehr als 0,8 ml verwendet werden.
• +Den gesamten Inhalt der Ocrevus s.c.-Lösung mit einer Spritze und einer Transferkanüle (21 G wird empfohlen) aus der Durchstechflasche aufziehen.
• +Die Transferkanüle abnehmen und für die Injektion ein s.c.-Infusionsset (z.B. geflügelt/Butterfly) mit einer Kanüle mit 24–26 G anbringen. Es sollte ein s.c.-Infusionsset mit einem Restvolumen von NICHT mehr als 0,8 ml verwendet werden.
• -Es ist darauf zu achten, dass die Spritze nach dem Vorfüllen des Schlauchs und dem Entfernen der Überschussmenge genau 23 ml Arzneimittellösung enthält.
• +Es ist darauf zu achten, dass die Spritze nach dem Vorfüllen des Schlauchs und dem Entfernen der Überschussmenge genau 23 ml Arzneimittellösung enthält.
• -Die sofortige Anwendung wird empfohlen, da Ocrevus s.c. kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Wenn die Dosis nicht sofort gegeben wird, siehe «Aufbewahrung der Spritze» weiter unten. Die Spritze NICHT aufbewahren, wenn sie bereits vorbereitet und an dem vorgefüllten s.c.-Infusionsset befestigt wurde.
• +Die sofortige Anwendung wird empfohlen, da Ocrevus s.c. kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Wenn die Dosis nicht sofort gegeben wird, siehe "Aufbewahrung der Spritze" weiter unten. Die Spritze NICHT aufbewahren, wenn sie bereits vorbereitet und an dem vorgefüllten s.c.-Infusionsset befestigt wurde.
• -·Wenn die Dosis nicht sofort gegeben werden soll, kann unter Anwendung einer aseptischen Technik der gesamte Inhalt von Ocrevus s.c. aus der Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen werden, um das Dosisvolumen (23 ml) plus das Füllvolumen für das s.c.-Infusionsset zu berücksichtigen. Die Transferkanüle durch eine Spritzenverschlusskappe ersetzen. Zur Aufbewahrung KEIN s.c.-Infusionsset anbringen.
• -·Wenn die Spritze im Kühlschrank aufbewahrt wurde, muss sie vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen können.
• +-Wenn die Dosis nicht sofort gegeben werden soll, kann unter Anwendung einer aseptischen Technik der gesamte Inhalt von Ocrevus s.c. aus der Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen werden, um das Dosisvolumen (23 ml) plus das Füllvolumen für das s.c.-Infusionsset zu berücksichtigen. Die Transferkanüle durch eine Spritzenverschlusskappe ersetzen. Zur Aufbewahrung KEIN s.c.-Infusionsset anbringen.
• +-Wenn die Spritze im Kühlschrank aufbewahrt wurde, muss sie vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen können.
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder durch den Hausmüll entsorgt werden. Verwenden Sie - falls an Ihrem Standort möglich - etablierte «Sammelsysteme».
• +Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder durch den Hausmüll entsorgt werden. Verwenden Sie - falls an Ihrem Standort möglich - etablierte "Sammelsysteme" .
• -·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
• -·Legen Sie alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (Stichverletzungssichere Einwegbehälter).
• +-Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
• +-Legen Sie alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (Stichverletzungssichere Einwegbehälter).
• -Ocrevus, Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (300 mg/10 ml) (i.v.): 1 [A]
• -Ocrevus subkutan, Durchstechflasche mit 23 ml Injektionslösung (920 mg/23 ml) (s.c.): 1 [A]
• +Ocrevus, Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (300 mg/10 ml) (i.v.): 1 [A]
• +Ocrevus subkutan, Durchstechflasche mit 23 ml Injektionslösung (920 mg/23 ml) (s.c.): 1 [A]
• -Juni 2025.
• +November 2025.