• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Ezetimib Simva Spirig HC 10/10: Tabletten zu 10 mg Ezetimib und 10 mg Simvastatin, mit Prägung "511" auf einer Seite.
• +Ezetimib Simva Spirig HC 10/20: Tabletten zu 10 mg Ezetimib und 20 mg Simvastatin, mit Prägung "512" auf einer Seite.
• +Ezetimib Simva Spirig HC 10/40: Tabletten zu 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin, mit Prägung "513" auf einer Seite.
• +Ezetimib Simva Spirig HC 10/80: Tabletten zu 10 mg Ezetimib und 80 mg Simvastatin, mit Prägung "515" auf einer Seite.
• -Ezetimib Simva Spirig HC senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.
• +Ezetimib Simva Spirig HC senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.
• -Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von Ezetimib Simva Spirig HC sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.
• -Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von Ezetimib Simva Spirig HC sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.
• +Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg pro Tag. Ezetimib Simva Spirig HC sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Ezetimib Simva Spirig HC einnehmen, sollte die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• +Die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg pro Tag. Ezetimib Simva Spirig HC sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Ezetimib Simva Spirig HC einnehmen, sollte die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" ).
• -Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC nicht angezeigt (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" , Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Für Patienten mit mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) als notwendig erachtet wird, sollten Dosierungen über 10/10 mg pro Tag mit Vorsicht verordnet werden (siehe «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Für Patienten mit mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) als notwendig erachtet wird, sollten Dosierungen über 10/10 mg pro Tag mit Vorsicht verordnet werden (siehe "Pharmakokinetik" , Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Die Einnahme von Ezetimib Simva Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe «Interaktionen», Colestyramin).
• +Die Einnahme von Ezetimib Simva Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe "Interaktionen" , Colestyramin).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin, sollte die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC 10/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC und Fibraten wird daher nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin, sollte die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC 10/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" ).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC und Fibraten wird daher nicht empfohlen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" ).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• +-Schwangerschaft und Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" ).
• -Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was zum Teil auf interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder dessen Transporterwege interferieren, zurückzuführen werden kann (siehe «Interaktionen»).
• +Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was zum Teil auf interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder dessen Transporterwege interferieren, zurückzuführen werden kann (siehe "Interaktionen" ).
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• -·Weibliches Geschlecht
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• +-Weibliches Geschlecht
• -Die Therapie mit Ezetimib Simva Spirig HC sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10x ULN sind ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Therapie mit Ezetimib Simva Spirig HC sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10x ULN sind ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei 20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
• +Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei 20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
• -Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimib basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimib basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" ).
• -Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte homozygote Träger des C-Allels (auch CC genannt) ein 15%-iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• +Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte homozygote Träger des C-Allels (auch CC genannt) ein 15%-iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe "Pharmakokinetik" ). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• -Da Ezetimib Simva Spirig HC Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe «Interaktionen»):
• +Da Ezetimib Simva Spirig HC Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe "Interaktionen" ):
• -Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Ezetimib Simva Spirig HC während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• -Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• +Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Ezetimib Simva Spirig HC während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe "Kontraindikationen" , "Interaktionen" , "Pharmakokinetik" ).
• +Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" , "Interaktionen" , "Pharmakokinetik" ).
• -Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Simva Spirig HC dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• -Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simva Spirig HC pro Tag nicht überschritten werden.
• +Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Simva Spirig HC dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe "Interaktionen" ). Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe "Interaktionen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simva Spirig HC pro Tag nicht überschritten werden.
• -Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• -Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen»).
• +Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• +Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• +Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe "Interaktionen" ).
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb sorgfältig gegen die potenziellen Risiken einer Kombination abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib Simva Spirig HC mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Daptomycin: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Ezetimib Simva Spirig HC bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• +Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe "Interaktionen" ).
• +Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb sorgfältig gegen die potenziellen Risiken einer Kombination abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib Simva Spirig HC mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• +Daptomycin: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Ezetimib Simva Spirig HC bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• -Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruitsaft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruitsaft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• -In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Simva Spirig HC für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).
• +Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Simva Spirig HC für diese Patienten nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" , sowie "Kontraindikationen" ).
• -Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4. Deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Die folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination des Simvastatin-Anteils von Ezetimib Simva Spirig HC erhöhen: Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik»).
• -Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik».
• +Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4. Deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Die folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination des Simvastatin-Anteils von Ezetimib Simva Spirig HC erhöhen: Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse, "Pharmakokinetik" ).
• +Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse, "Pharmakokinetik" .
• -Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Interagierende Stoffe Verordnungsempfehlungen
• -Potente CYP-3A4-Inhibitoren, z.B.: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Cyclosporin Danazol Gemfibrozil Gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib Simva Spirig HC ist kontraindiziert
• -Andere Fibrate Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simva Spirig HC
• -Elbasvir Grazoprevir Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simva Spirig HC
• -Fusidinsäure Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simva Spirig HC
• -Niacin (≥1 g/Tag) Bei asiatischen Patienten nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simva Spirig HC
• -Verapamil Diltiazem Eine Dosis von 10/10 mg Ezetimib Simva Spirig HC pro Tag nicht überschreiten
• -Amiodaron Amlodipin Eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simva Spirig HC pro Tag nicht überschreiten
• -Lomitapid Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine Dosis von 10/40 mg Ezetimib Simva Spirig HC pro Tag nicht überschreiten
• -Daptomycin Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simva Spirig HC
• -Ticagrelor Eine Dosis von 10/40 mg Ezetimib Simva Spirig HC pro Tag nicht überschreiten
• -Grapefruitsaft Während der Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC Grapefruitsaft vermeiden
• +Interagierende Stoffe Verordnungsempfehlungen
• +Potente CYP-3A4-Inhibitoren, z.B.:ItraconazolKetoconazolPos Gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib
• +aconazolVoriconazolErythromycinClarithromycinTelithromycinH Simva Spirig HC ist kontraindiziert
• +IV-Protease-InhibitorenBoceprevirTelaprevirNefazodonCobicis
• +tatCyclosporinDanazolGemfibrozil
• +Andere Fibrate Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib
• + Simva Spirig HC
• +ElbasvirGrazoprevir Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib
• + Simva Spirig HC
• +Fusidinsäure Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib
• + Simva Spirig HC
• +Niacin (≥1 g/Tag) Bei asiatischen Patienten nicht
• + empfohlen zusammen mit Ezetimib Simva
• + Spirig HC
• +VerapamilDiltiazem Eine Dosis von 10/10 mg Ezetimib
• + Simva Spirig HC pro Tag nicht
• + überschreiten
• +AmiodaronAmlodipin Eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib
• + Simva Spirig HC pro Tag nicht
• + überschreiten
• +Lomitapid Bei Patienten mit homozygoter
• + familiärer Hypercholesterinämie eine
• + Dosis von 10/40 mg Ezetimib Simva
• + Spirig HC pro Tag nicht überschreiten
• +Daptomycin Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib
• + Simva Spirig HC
• +Ticagrelor Eine Dosis von 10/40 mg Ezetimib
• + Simva Spirig HC pro Tag nicht
• + überschreiten
• +Grapefruitsaft Während der Behandlung mit Ezetimib
• + Simva Spirig HC Grapefruitsaft
• + vermeiden
• + 
• +
• -Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib Simva Spirig HC erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib Simva Spirig HC erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit Ezetimib Simva Spirig HC erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
• +Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit Ezetimib Simva Spirig HC erhöht (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
• -Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• -Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• -Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• -Lomitapid: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid möglicherweise erhöht sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib Simva Spirig HC, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib Simva Spirig HC, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib Simva Spirig HC 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• +Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• +Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib Simva Spirig HC 10/80 behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simva Spirig HC sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• +Lomitapid: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid möglicherweise erhöht sein (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib Simva Spirig HC, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib Simva Spirig HC, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simva Spirig HC mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55% (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55% (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren AUC von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere AUC von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren AUC von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere AUC von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Ezetimib Simva Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Ezetimib Simva Spirig HC darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Ezetimib Simva Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Ezetimib Simva Spirig HC darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Ezetimib Simva Spirig HC muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Ezetimib Simva Spirig HC ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib Simva Spirig HC in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Ezetimib Simva Spirig HC nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ezetimib Simva Spirig HC ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib Simva Spirig HC in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Ezetimib Simva Spirig HC nicht einnehmen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10’000, <1/1’000)
• -«sehr selten» (<1/10’000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden) und wurden unter Ezetimib/Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimib/Simvastatin (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• -Organsystemklasse Unerwünschte Reaktion Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis selten
• -Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität selten
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie, verminderter Appetit selten
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen, Insomnie gelegentlich
• -Angst, Depression, verminderte Libido selten
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie gelegentlich
• -Lethargie selten
• -Myasthenia gravis nicht bekannt
• -Augenerkrankungen Okuläre Myasthenie nicht bekannt
• -Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen Flushing, erhöhter Blutdruck selten
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe, Nasenbluten selten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominale Schmerzen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, geblähtes Abdomen, Diarrhoe, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxkrankheit gelegentlich
• -Gastritis selten
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus, Ausschlag, Urticaria gelegentlich
• -Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie häufig
• -Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• -Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Pollakisurie selten
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion selten
• -Allgemeine Erkrankungen Asthenie, Müdigkeit, Malaise, Ödeme (inkl. periphere Ödeme und Gesichtsödeme), Schmerzen (inkl. Thoraxschmerzen) gelegentlich
• -Durst selten
• -Untersuchungen Erhöhte ALT und/oder AST, CK im Blut erhöht häufig
• -Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• -Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• +"sehr häufig" (≥1/10)
• +"häufig" (≥1/100, <1/10)
• +"gelegentlich" (≥1/1’000, <1/100)
• +"selten" (≥1/10’000, <1/1’000)
• +"sehr selten" (<1/10’000)
• +"nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden) und wurden unter Ezetimib/Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimib/Simvastatin (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• +Organsystemklasse Unerwünschte Reaktion Häufigkeit
• +Infektionen und parasitäre Nasopharyngitis selten
• +Erkrankungen
• +Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität selten
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie, verminderter Appetit selten
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen, Insomnie gelegentlich
• +Angst, Depression, verminderte Libido selten
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie gelegentlich
• +Lethargie selten
• +Myasthenia gravis nicht bekannt
• +Augenerkrankungen Okuläre Myasthenie nicht bekannt
• +Herzerkrankungen und Gefässerkrankunge Flushing, erhöhter Blutdruck selten
• +n
• +Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe, Nasenbluten selten
• +Brustraums und Mediastinums
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt Abdominale Schmerzen, abdominale gelegentlich
• +s Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz,
• + Nausea, Erbrechen, geblähtes Abdomen,
• + Diarrhoe, Mundtrockenheit,
• + gastroösophageale Refluxkrankheit
• +Gastritis selten
• +Erkrankungen der Haut und des Pruritus, Ausschlag, Urticaria gelegentlich
• +Unterhautgewebes
• +Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, selten
• +Psoriasis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Myalgie häufig
• +Knochenerkrankungen
• +Arthralgie, Muskelspasmen, gelegentlich
• +Muskelschwäche, muskuloskelettale
• +Beschwerden, Nackenschmerzen,
• +Schmerzen in den Extremitäten,
• +Rückenschmerzen, muskuloskelettale
• +Schmerzen
• +Flankenschmerz, Gelenkschwellung, selten
• +Myopathie
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Pollakisurie selten
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane Erektile Dysfunktion selten
• +und der Brustdrüse
• +Allgemeine Erkrankungen Asthenie, Müdigkeit, Malaise, Ödeme gelegentlich
• + (inkl. periphere Ödeme und
• + Gesichtsödeme), Schmerzen (inkl.
• + Thoraxschmerzen)
• +Durst selten
• +Untersuchungen Erhöhte ALT und/oder AST, CK im Blut häufig
• + erhöht
• +Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure gelegentlich
• +im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransfer
• +ase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein
• +von Protein im Urin, Gewichtsabnahme,
• +alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• +Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff selten
• +im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert
• + 
• -In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3x ULN in Folge) 1,7% unter Ezetimib/Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN) wurden bei 0,2% der mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
• -Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3x ULN in Folge) 1,7% unter Ezetimib/Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN) wurden bei 0,2% der mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
• +Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht bekannt: Husten.
• +Nicht bekannt: Husten.
• -Nicht bekannt: Obstipation.
• +Nicht bekannt: Obstipation.
• -Nicht bekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimib/Simvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimib/Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimib/Simvastatin-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Ezetimib/Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib/Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimib/Simvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimib/Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimib/Simvastatin-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Ezetimib/Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib/Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• -Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.