• -JedeFilmtabletteenthält 250 mg Telotristatethyl als Telotristatetiprat.
• +Jede Filmtablette enthält 250 mg Telotristatethyl als Telotristatetiprat.
• -Weissebiscremeweisse,ovaleFilmtabletten(ca.17mmlangund7,5mmbreit)mit Prägung ‘T-E‘ aufder einen und‘250‘ aufder anderen Seite.
• +Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten (ca. 17 mm lang und 7,5 mm breit) mit Prägung ‘T-E‘ auf der einen und ‘250‘ auf der anderen Seite.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen, (siehe„Pharmakokinetik“).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen, (siehe „Pharmakokinetik“).
• -FürälterePatientensindkeine spezifischenDosierungsempfehlungenverfügbar(siehe„Pharmakokinetik“).
• +Für ältere Patienten sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe „Pharmakokinetik“).
• -WenndieEinnahmeeinerDosisversäumtwurde,solltendiePatientendie darauffolgendeDosiszurüblichenZeiteinnehmen.Patientensolltennichtdie doppelte Dosiseinnehmen,umdie versäumteDosisnachzuholen.
• +Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollten die Patienten die darauffolgende Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.
• -ZumEinnehmen
• -Xermelo sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe „Klinische Wirksamkeit“und „Pharmakokinetik“).
• +Zum Einnehmen
• +Xermelo sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe „Klinische Wirksamkeit“ und „Pharmakokinetik“).
• -Überempfindlichkeit gegen denWirkstoffodereinen der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Anstieg hepatischerEnzyme
• +Anstieg hepatischer Enzyme
• -TelotristatverringertdieStuhlfrequenz.Verstopfung wurde bei Patienten, die eine höhere Dosis (500 mg) eingenommen haben, berichtet. PatientensolltenaufAnzeichenund SymptomeeinerVerstopfungüberwachtwerden.Wenn Verstopfung auftritt, solltedieAnwendungvonTelotristatundanderen Begleittherapien,dieEinflussaufdie Darmtätigkeithaben,neubewertet werden.
• +Telotristat verringert die Stuhlfrequenz. Verstopfung wurde bei Patienten, die eine höhere Dosis (500 mg) eingenommen haben, berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Verstopfung überwacht werden. Wenn Verstopfung auftritt, sollte die Anwendung von Telotristat und anderen Begleittherapien, die Einfluss auf die Darmtätigkeit haben, neu bewertet werden.
• -InklinischenStudienund nach Markteinführung wurdebeieinigenmitTelotristat
• -behandelten Patienten über Depression,depressive Verstimmungund vermindertes Interesse berichtet(siehe Unerwünschte Wirkungen).DiePatientensolltendaraufhingewiesen werden,alleSymptomebezüglichDepression,depressiverVerstimmungund vermindertem Interesseihrem Arztzumelden.
• +In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde bei einigen mit Telotristat
• +behandelten Patienten über Depression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Symptome bezüglich Depression, depressiver Verstimmung und vermindertem Interesse ihrem Arzt zu melden.
• -XermeloenthältLactosealsHilfsstoff.Patientenmitderseltenen hereditärenGalactose-Intoleranz,völligemLactase-MangeloderGlucose-Galactose-Malabsorption sollten diesesArzneimittelnichteinnehmen.
• +Xermelo enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Wirkung von Xermeloauf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Xermelo auf andere Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo kann die Exposition von Arzneimitteln, die CES2-Substrate sind, verändern (z.B. Prasugrel, Irinotecan, Capecitabin und Flutamid) (siehe „Pharmakokinetik“).Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, überwachen Sie den Patienten hinsichtlichverminderter Wirksamkeit und unerwünschter Ereignisse.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo kann die Exposition von Arzneimitteln, die CES2-Substrate sind, verändern (z.B. Prasugrel, Irinotecan, Capecitabin und Flutamid) (siehe „Pharmakokinetik“). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, überwachen Sie den Patienten hinsichtlich verminderter Wirksamkeit und unerwünschter Ereignisse.
• -Loperamid hemmte in vitro den Metabolismus von Telotristatethyl zu Telotristat durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 µM. In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemässig mit Loperamid kombiniert, ohne Anzeichen von signifikantenVeränderungen der Telotristat-Exposition oder Sicherheitsbedenken.
• +Loperamid hemmte in vitro den Metabolismus von Telotristatethyl zu Telotristat durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 µM. In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemässig mit Loperamid kombiniert, ohne Anzeichen von signifikanten Veränderungen der Telotristat-Exposition oder Sicherheitsbedenken.
• -Frauen im gebärfähigenAlter
• -PatientinnenimgebärfähigenAltersollten darauf hingewiesen werden, währendderBehandlungmitXermelo aufeine zuverlässige Kontrazeption zu achten.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Xermelo auf eine zuverlässige Kontrazeption zu achten.
• -Xermelo darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Xermelo darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Esistnichtbekannt,obTelotristatethylundseinMetabolitTelotristat indieMuttermilchübergehen.EinRisikofürNeugeborene/Kleinkinderkannnicht ausgeschlossenwerden.PatientinnensolltenwährendderBehandlungmit Xermelo nichtstillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Telotristatethyl und sein Metabolit Telotristat in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Xermelo nicht stillen.
• -EswurdenkeineStudienzur AuswirkungvonTelotristatethyl auf die humane Fertilität durchgeführt. Telotristatethyl hatte in tierexperimentellenStudienkeine Auswirkung aufdie Fertilität (siehe „Präklinische Daten“).
• +Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Telotristatethyl auf die humane Fertilität durchgeführt. Telotristatethyl hatte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkung auf die Fertilität (siehe „Präklinische Daten“).
• -Xermelohat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach Anwendung von Telotristat kann Müdigkeit auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• +Xermelo hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach Anwendung von Telotristat kann Müdigkeit auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• -ZusammenfassungdesSicherheitsprofils
• -In fünf klinischen Studien miteinemzusammengefassten Sicherheitsdatensatzvon 104PatientenmitKarzinoid-Syndrom,die Telotristatethyl 250 mgtidinKombinationmiteinerSSA-Therapieerhielten,waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bauchschmerzen (22,1 %), Übelkeit (14,4 %), Müdigkeit (12,5 %) und eine Zunahme der Gamma-Glutamyl-Transferase (11,5 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensität. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen. Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Folgende Definitionen wurden zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet: Sehrhäufig(≥1/10),häufig(<1/10, ≥1/100),gelegentlich(<1/100, ≥1/1000),selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten(<1/10‘000).
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +In fünf klinischen Studien mit einem zusammengefassten Sicherheitsdatensatz von 104 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, die Telotristatethyl 250 mg tid in Kombination mit einer SSA-Therapie erhielten, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bauchschmerzen (22,1 %), Übelkeit (14,4 %), Müdigkeit (12,5 %) und eine Zunahme der Gamma-Glutamyl-Transferase (11,5 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensität. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen. Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Folgende Definitionen wurden zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Häufig:Depression, depressive Verstimmung
• +Häufig: Depression, depressive Verstimmung
• -Sehr häufig: Abdominalschmerzena(22.1%), Übelkeit(14.4%)
• +Sehr häufig: Abdominalschmerzena (22.1%), Übelkeit (14.4%)
• -Sehr häufig: Müdigkeit(11.5%)
• +Sehr häufig: Müdigkeit (11.5%)
• -Beschreibung ausgewählterunerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Anstieg hepatischerEnzyme
• +Anstieg hepatischer Enzyme
• -DieklinischeErfahrungzurÜberdosierungvon TelotristatbeimMenschenist begrenzt.Gastrointestinale StörungenwieÜbelkeit,Diarrhö, Abdominalschmerzen und Erbrechen wurden für gesunde Probanden, die in einer Phase-1-Studie eineEinzeldosisvon1500 mg erhielten,berichtet.
• +Die klinische Erfahrung zur Überdosierung von Telotristat beim Menschen ist begrenzt. Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Erbrechen wurden für gesunde Probanden, die in einer Phase-1-Studie eine Einzeldosis von 1500 mg erhielten, berichtet.
• -DieBehandlungeinerÜberdosierungsollteeineallgemeinsymptomorientierte Behandlungeinschliessen.
• +Die Behandlung einer Überdosierung sollte eine allgemein symptomorientierte Behandlung einschliessen.
• -Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) alsauchihraktiverMetabolit(Telotristat)sindInhibitorenderL-Tryptophan-Hydroxylasen(TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmendenEnzyme in der Serotoninbiosynthese).SerotoninspielteineentscheidendeRolleinmehreren wichtigenphysiologischenProzessen,einschliesslich Sekretion,Motilität,EntzündungundWahrnehmung des Gastrointestinaltrakts.EswirdbeiPatientenmit Karzinoid-Syndromübersezerniert.Durch die Hemmung von peripherer TPH1 reduziert Telotristat die Produktion von Serotonin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert sind.
• +Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) als auch ihr aktiver Metabolit (Telotristat) sind Inhibitoren der L-Tryptophan-Hydroxylasen (TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme in der Serotoninbiosynthese). Serotonin spielt eine entscheidende Rolle in mehreren wichtigen physiologischen Prozessen, einschliesslich Sekretion, Motilität, Entzündung und Wahrnehmung des Gastrointestinaltrakts. Es wird bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom übersezerniert. Durch die Hemmung von peripherer TPH1 reduziert Telotristat die Produktion von Serotonin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert sind.
• -InPhase-1-StudienführtenDosisgabenvonTelotristatethyl (Dosisbereich:100mgeinmaltäglichbis500mgtid)beigesunden Probandenfür Serotonin(Vollblut)undfür den24-Stunden-5-Hydroxyindolessigsäure(5-HIES)-Wert im UrinzueinerstatistischsignifikantenAbnahme gegenüberdem Ausgangswert, verglichen mit Placebo.
• -BeiPatientenmitKarzinoid-SyndromführteTelotristatzueinerstatistisch signifikantenAbnahmevon5-HIES(Urin)(siehe „Klinische Wirksamkeit“).Statistisch signifikanteAbnahmenvon5-HIES(Urin)wurdeninbeidenPhase-3-StudienfürTelotristatethyl250 mg tid gezeigt, verglichenmit Placebo.
• +In Phase-1-Studien führten Dosisgaben von Telotristatethyl (Dosisbereich: 100 mg einmal täglich bis 500 mg tid) bei gesunden Probanden für Serotonin (Vollblut) und für den24-Stunden-5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)-Wert im Urin zu einer statistisch signifikanten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit Placebo.
• +Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom führte Telotristat zu einer statistisch signifikanten Abnahme von 5-HIES (Urin) (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Statistisch signifikante Abnahmen von 5-HIES (Urin) wurden in beiden Phase-3-Studien für Telotristatethyl 250 mg tid gezeigt, verglichen mit Placebo.
• -DieWirksamkeitundSicherheitvonTelotristatzurBehandlungdesKarzinoid-SyndromsbeiPatientenmitmetastasiertenneuroendokrinenTumorenunter SSA-Therapiewurden bei erwachsenen Patientenineiner12wöchigen,doppelblinden, Placebokontrollierten,randomisierten,multizentrischenPhase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristat zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie wurden bei erwachsenen Patienten in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine
• -Die Wirksamkeit wurdebei insgesamt135Patientenausgewertet.Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Bereich: 37 bis 88 Jahre), 52 % waren männlich und 90 % waren weisshäutig. AllePatientenhattengutdifferenziertemetastasierte neuroendokrineTumorenundKarzinoid-Syndrom.Sieunterzogensicheiner SSA-Therapie und hatten≥4 StuhlgängeproTag.
• +Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 135 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Bereich: 37 bis 88 Jahre), 52 % waren männlich und 90 % waren weisshäutig. Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren und Karzinoid-Syndrom. Sie unterzogen sich einer SSA-Therapie und hatten ≥4 Stuhlgänge pro Tag.
• -DieStudieumfassteeine12wöchigedoppelblindeBehandlungsphase (DBT),beider diePatientenzunächstPlacebo(N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten (die 500-mg-Ergebnisse werden nicht dargestellt, da 500 mg tid keine empfohlene Dosis ist). Währendder StudiewaresdenPatientenerlaubt,Notfallmedikation(kurzwirkende SSA-Therapie)undAntidiarrhoikazurLinderung derSymptomeanzuwenden.Eswarjedoch Voraussetzung,dassallefürdieDauer derDBT-Phase auf einestabileDosisderlangwirkenden SSA-Therapieeingestelltwaren.Xermelowurdeinnerhalbvon 15Minutenvoroderinnerhalb von 1Stundenach der Mahlzeit eingenommen.
• +Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten (die 500-mg-Ergebnisse werden nicht dargestellt, da 500 mg tid keine empfohlene Dosis ist). Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
• -EswurdenkeinesignifikantenUnterschiedezwischendenBehandlungsgruppen für die Endpunkte Flush undAbdominalschmerzen gefunden.
• +Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für die Endpunkte Flush und Abdominalschmerzen gefunden.
• -EswurdeeineimVorfeldfestgelegtePatienten-Interview-Substudiedurchgeführt, umbei35 PatientendieRelevanzundklinische BedeutungderVerbesserungder Symptome zu bewerten. Es wurden Fragen an Teilnehmer (verblindet) gestellt, um das Ausmass der Veränderung, die während der Studie erlebt wurde, weiter zu charakterisieren. Esgab12 Patienten,die„sehrzufrieden“waren,vondiesenwarenalleauf Telotristateingestellt.BeidemAnteilderPatienten,die„sehrzufrieden“waren, wurden0/9(0 %)mitPlacebo, 5/9(56 %)mitTelotristatethyl 250 mg tid und 7/15(47 %) miteiner höheren Dosis Telotristatethyl behandelt.
• +Es wurde eine im Vorfeld festgelegte Patienten-Interview-Substudie durchgeführt, um bei 35 Patienten die Relevanz und klinische Bedeutung der Verbesserung der Symptome zu bewerten. Es wurden Fragen an Teilnehmer (verblindet) gestellt, um das Ausmass der Veränderung, die während der Studie erlebt wurde, weiter zu charakterisieren. Es gab 12 Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, von diesen waren alle auf Telotristat eingestellt. Bei dem Anteil der Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, wurden 0/9 (0 %) mit Placebo, 5/9 (56 %) mit Telotristatethyl 250 mg tid und 7/15 (47 %) mit einer höheren Dosis Telotristatethyl behandelt.
• -Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. AmEnde der12wöchigen DBT-Phasetraten 115 Patienten(85,2 %)der36wöchigenOpen-Label-Verlängerungsphasebei,inderalle Patientenaufeine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg)tid aufdosiertwurden.
• +Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. Am Ende der 12wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden.
• -In einer ähnlich geplanten Phase-3-Studie(TELECAST) wurde die Wirksamkeit beiinsgesamt76Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Bereich: 35 bis 84 Jahre), 55 % waren männlich und 97 % weisshäutig.
• -AllePatientenhattengutdifferenziertemetastasierteneuroendokrineTumoren mit Karzinoid-Syndrom.Die meisten Patienten(92,1 %)hattenwenigerals4 StuhlgängeproTagundalle,mitAusnahmevon9,warenunterSSA-Therapie.
• +In einer ähnlich geplanten Phase-3-Studie (TELECAST) wurde die Wirksamkeit bei insgesamt 76 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Bereich: 35 bis 84 Jahre), 55 % waren männlich und 97 % weisshäutig.
• +Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren mit Karzinoid-Syndrom. Die meisten Patienten (92,1 %) hatten weniger als 4 Stuhlgänge pro Tag und alle, mit Ausnahme von 9, waren unter SSA-Therapie.
• -Der primäre Endpunkt basiert auf derprozentualenÄnderungfür5-HIES(Urin)inWoche12, verglichen mitdem Ausgangswert.Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug als Ausgangswert 69,1 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N=17) und 84,8 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=22). Die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug +97,7 % in der Placebo-Gruppe vs. -33,2 % in der 250-mg-Gruppe.
• +Der primäre Endpunkt basiert auf der prozentualen Änderung für 5-HIES (Urin) in Woche 12, verglichen mit dem Ausgangswert. Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug als Ausgangswert 69,1 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N=17) und 84,8 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=22). Die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug +97,7 % in der Placebo-Gruppe vs. -33,2 % in der 250-mg-Gruppe.
• -DiePharmakokinetikvonTelotristatethylundseinemaktivenMetabolitenwurde bei gesundenProbanden und Patientenmit Karzinoid-Syndrombestimmt.
• +Die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seinem aktiven Metaboliten wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Karzinoid-Syndrom bestimmt.
• -NachoralerGabeangesundeProbandenwurdeTelotristatethyl schnellresorbiert,undfastvollständigzuseinemaktivenMetaboliten umgewandelt.DiemaximalenPlasmaspiegelvonTelotristatethylwurdennach oralerGabein0,53-2,00StundenerreichtunddieseinesaktivenMetabolitenin 1,50-3,00Stunden. Nach der Gabe einer 500mg-Einzeldosis Telotristatethyl (das Doppelte der empfohlenen Dosis) betrug die mittlere Cmax und AUC0-inf bei gesunden Probanden im nüchternen Zustand für Telotristatethyl 4,4 ng/ml und 6,23 ng•h/ml. Die mittlere Cmax und AUC0-inf waren 610 ng/ml und 2320 ng•h/ml für Telotristat.
• +Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde Telotristatethyl schnell resorbiert, und fast vollständig zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Telotristatethyl wurden nach oraler Gabe in 0,53-2,00 Stunden erreicht und die seines aktiven Metaboliten in 1,50-3,00 Stunden. Nach der Gabe einer 500mg-Einzeldosis Telotristatethyl (das Doppelte der empfohlenen Dosis) betrug die mittlere Cmax und AUC0-inf bei gesunden Probanden im nüchternen Zustand für Telotristatethyl 4,4 ng/ml und 6,23 ng•h/ml. Die mittlere Cmax und AUC0-inf waren 610 ng/ml und 2320 ng•h/ml für Telotristat.
• -Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie erfolgte eine schnelle Umwandlung von Telotristatethyl zu seinem aktiven Metaboliten.Eine hohe Variabilität (% CV-Bereich von 18 % bis 99 %) wurde bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten beobachtet. Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für Telotristatethyl und den aktiven Metaboliten schienen zwischen Woche 24 und Woche 48 unverändert, was auf das Erreichen von Steady-State-Bedingungen in oder vor der Woche 24 hindeutet.
• +Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie erfolgte eine schnelle Umwandlung von Telotristatethyl zu seinem aktiven Metaboliten. Eine hohe Variabilität (% CV-Bereich von 18 % bis 99 %) wurde bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten beobachtet. Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für Telotristatethyl und den aktiven Metaboliten schienen zwischen Woche 24 und Woche 48 unverändert, was auf das Erreichen von Steady-State-Bedingungen in oder vor der Woche 24 hindeutet.
• -In einer Studie zur Untersuchung des Nahrungsmittel-Effekts führte die Gabe von Telotristatethyl 500 mg zusammen mit einer fettreichenMahlzeitzuhöheren Expositionender Ausgangssubstanz (Cmax,AUC0tlastund AUC0-∞ waren112 %,272 %und264 %höheralsimnüchternenZustand) und seinesaktivenMetaboliten(Cmax,AUC0-tlastundAUC0-∞ waren47 %,32 %und33 %höheralsimnüchternen Zustand).
• +In einer Studie zur Untersuchung des Nahrungsmittel-Effekts führte die Gabe von Telotristatethyl 500 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu höheren Expositionen der Ausgangssubstanz (Cmax, AUC0tlast und AUC0-∞ waren 112 %, 272 % und 264 % höher als im nüchternen Zustand) und seines aktiven Metaboliten (Cmax, AUC0-tlast und AUC0-∞ waren 47 %, 32 % und 33 % höher als im nüchternen Zustand).
• -Beide,TelotristatethylundseinaktiverMetabolit,sindzu>99 %anhumane Plasmaproteinegebunden.
• +Beide, Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit, sind zu >99 % an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Obwohl Loperamidin vitro den Metabolismus von Telotristatethyl zu Telotristat durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 μMhemmte und die Bildung von Telotristat um <30 % verringerte, zeigte eine Populations-PK-Analyse klinischer Studiendaten keine signifikanten Veränderungen der Telotristat-Exposition (siehe „Interaktionen“). In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 0,56 µM, während Telotristat das Enzym nicht inhibierte.
• +Obwohl Loperamid in vitro den Metabolismus von Telotristatethyl zu Telotristat durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 μM hemmte und die Bildung von Telotristat um <30 % verringerte, zeigte eine Populations-PK-Analyse klinischer Studiendaten keine signifikanten Veränderungen der Telotristat-Exposition (siehe „Interaktionen“). In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 0,56 µM, während Telotristat das Enzym nicht inhibierte.
• -P-Glykoprotein (P-GP) undMultidrug Resistenz-assoziiertes Protein 2(MRP-2)
• +P-Glykoprotein (P-GP) und Multidrug Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP-2)
• -EineStudiezurUntersuchungderAuswirkung vonkurzwirkendemOctreotid(3 Dosenvon200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik vonXermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.
• +Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.
• -NacheinereinmaligenoralenDosisvon500mg14C-Telotristatethylwurdenca. 93 %derDosiswiedergefunden.DieMehrheitwurdeüber die Fäzes ausgeschieden.
• +Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500 mg 14C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden.
• -Dieapparente HalbwertszeitvonTelotristatethyllagnacheinereinmaligenoralen Gabevon500 mg14C-TelotristatethylbeigesundenProbandenbei ca. 0,6Stunden undfürseinen aktiven Metaboliten bei 5 Stunden. Nach Gabe von 500 mg tid betrug die apparente terminale Halbwertszeit ca. 11 Stunden.
• +Die apparente Halbwertszeit von Telotristatethyl lag nach einer einmaligen oralen Gabe von 500 mg 14C-Telotristatethyl bei gesunden Probanden bei ca. 0,6 Stunden und für seinen aktiven Metaboliten bei 5 Stunden. Nach Gabe von 500 mg tid betrug die apparente terminale Halbwertszeit ca. 11 Stunden.
• -Bei Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3- bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen.Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (entspricht Child-Pugh-Score A und B) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, je nach Verträglichkeit (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Bei Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3- bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (entspricht Child-Pugh-Score A und B) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, je nach Verträglichkeit (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Eine weitere Studie zu Leberfunktionsstörungen wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Probanden durchgeführt. Bei einer Einzeldosis von 250 mg war die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz (AUCt und Cmax) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 317,0 % und 529,5 % erhöht. Die Exposition (AUCt0-last, AUCinf und Cmax) gegenüber ihrem aktiven Metaboliten war im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um 497 %, 500 % und 217 % erhöht. Der Anstieg war jeweils statistisch signifikant. Die erhöhteExposition sowohl gegenüber der Ausgangssubstanz als auch dem aktiven Metaboliten stimmen mit dem Trend überein, der zuvor bei Personen mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Im Gegensatz zu Patienten mit leichten und mässigenLeberfunktionsstörungen war die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten jedoch erhöht; z. B. war die mittlere Halbwertszeit bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 16,0 Stunden, verglichen mit 5,47 Stunden bei gesunden Probanden. Aufgrund der 5,0-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) und der erhöhten Halbwertszeit des aktivenMetaboliten kann eine signifikante Erhöhung der Exposition dieses Metaboliten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden, selbst wenn die Dosis auf 250 mg einmal täglich reduziert wird. Die Anwendung von Telotristatetiprat wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Eine weitere Studie zu Leberfunktionsstörungen wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Probanden durchgeführt. Bei einer Einzeldosis von 250 mg war die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz (AUCt und Cmax) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 317,0 % und 529,5 % erhöht. Die Exposition (AUCt0-last, AUCinf und Cmax) gegenüber ihrem aktiven Metaboliten war im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um 497 %, 500 % und 217 % erhöht. Der Anstieg war jeweils statistisch signifikant. Die erhöhte Exposition sowohl gegenüber der Ausgangssubstanz als auch dem aktiven Metaboliten stimmen mit dem Trend überein, der zuvor bei Personen mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Im Gegensatz zu Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen war die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten jedoch erhöht; z. B. war die mittlere Halbwertszeit bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 16,0 Stunden, verglichen mit 5,47 Stunden bei gesunden Probanden. Aufgrund der 5,0-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) und der erhöhten Halbwertszeit des aktiven Metaboliten kann eine signifikante Erhöhung der Exposition dieses Metaboliten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden, selbst wenn die Dosis auf 250 mg einmal täglich reduziert wird. Die Anwendung von Telotristatetiprat wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -DasArzneimitteldarfnurbiszudemaufdem Etikett und derPackungmit„EXP“bezeichneten Datum verwendetwerden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -NichtverwendetesArzneimittel oder Abfallmaterial istentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Packungsgrösse von 90Tabletten [B].
• +Packungsgrösse von 90 Tabletten [B].
• -FutureHealth Pharma GmbH, 8620Wetzikon ZH
• +Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH