• -schwerertherapieresistenter, beeinträchtigender Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Behandlungsformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwerer Psoriasis arthropathica bei Erwachsenen;
• +schwerer therapieresistenter, beeinträchtigender Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Behandlungsformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwerer Psoriasis arthropathica bei Erwachsenen;
• -Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von MethotrexatZur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen,
• +Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat Zur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen,
• -tödlich verlaufen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Fachinformation besonders
• -aufmerksam.Nordimet sollte nur von Ärzten verordnet werden, die mit den verschiedenen Eigenschaften
• -des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Nordimet wird einmal wöchentlich
• -injiziert.Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass Nordimet nur einmal
• -wöchentlich verabreicht bzw. genommen werden darf.Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme
• -der Verordnung vermerken.Patienten müssen in der korrekten lnjektionstechnik unterwiesen und
• -geschult werden, wenn sie sich Methotrexat selbst verabreichen. Die erste Injektion mit Nordimet
• -sollte unter direkter medizinischer Überwachung durchgeführt werden.
• +tödlich verlaufen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Fachinformation besonders aufmerksam.
• +Nordimet sollte nur von Ärzten verordnet werden, die mit den verschiedenen Eigenschaften des
• +Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Nordimet wird einmal wöchentlich injiziert.
• +Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass Nordimet nur einmal wöchentlich
• +verabreicht bzw. genommen werden darf. Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme der
• +Verordnung vermerken. Patienten müssen in der korrekten lnjektionstechnik unterwiesen und geschult
• +werden, wenn sie sich Methotrexat selbst verabreichen. Die erste Injektion mit Nordimet sollte
• +unter direkter medizinischer Überwachung durchgeführt werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 10–15mg/m2 Körperoberfläche wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m2 Körperoberfläche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 10–15 mg/m2 Körperoberfläche wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m2 Körperoberfläche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.
• -Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5–10mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7.5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Die Dosis wird schrittweise erhöht, sollte aber generell eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2–6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• +Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5–10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7.5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Die Dosis wird schrittweise erhöht, sollte aber generell eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2–6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 25 mg, dieeinmal wöchentlich subkutan verabreicht wird.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 25 mg, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird.
• -Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders, wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grösster Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert >5 mg/dl (85.5 μmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders, wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grösster Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85.5 μmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• --Leberinsuffizienz, wenn das Serumbilirubin >5mg/dl (85.5µmol/l) liegt (siehe "Dosierung und Anwendung" );
• +-Leberinsuffizienz, wenn das Serumbilirubin > 5 mg/dl (85.5 µmol/l) liegt (siehe "Dosierung und Anwendung" );
• --Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter <30 ml/Min oder Serumkreatinin-Werte über 2mg/dl [siehe "Dosierung und Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ]);
• +-Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter < 30 ml/Min oder Serumkreatinin-Werte über 2 mg/dl [siehe "Dosierung und Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ]);
• --Schwangerschaft, Stillzeit (siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" );
• +-Schwangerschaft, Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" );
• -Teratogenität– Fortpflanzungsrisiko
• -Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungenmit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" ). Vor der Anwendung von Nordimet muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn gebärfähige Frauen behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +Teratogenität – Fortpflanzungsrisiko
• +Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Vor der Anwendung von Nordimet muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn gebärfähige Frauen behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -2.Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem schwerwiegenden Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z.B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.
• +2.Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem schwerwiegenden Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z. B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.
• -Es muss besonders auf das mögliche Auftreten einer Lebertoxizität geachtet werden. Wenn anhaltende oder signifikante Auffälligkeiten in Leberfunktionstests, in Tests auf andere nichtinvasive Marker für eine Leberfibrose oder in Leberbiopsien vorliegen, darf die Behandlung nicht begonnen bzw. muss sieabgebrochen werden.
• +Es muss besonders auf das mögliche Auftreten einer Lebertoxizität geachtet werden. Wenn anhaltende oder signifikante Auffälligkeiten in Leberfunktionstests, in Tests auf andere nichtinvasive Marker für eine Leberfibrose oder in Leberbiopsien vorliegen, darf die Behandlung nicht begonnen bzw. muss sie abgebrochen werden.
• -Anhand der Enzymdiagnostik ist keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität möglich, d. h., dass selbstbei unauffälligen Transaminasenwerten eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen, auch eine Leberzirrhose vorliegen kann.
• -Zur Überwachung des Zustands der Leber sollten, je nach den lokalen klinischen Leitlinien und der Verfügbarkeit der Verfahren, nichtinvasive diagnostische Optionen in Betracht gezogen werden. Im Einzelfall sollte die Durchführung einer Leberbiopsie zur Diagnose einer Lebererkrankung erwogen werden. Dabei sind die Begleiterkrankungen des Patienten, seine Krankengeschichte und die mit der Biopsie verbundenen Risiken zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören übermässiger Alkoholkonsum in der Vergangenheit, dauerhaft erhöhte Leberenzyme, eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, erbliche Lebererkrankungen in der Familie, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit(Adipositas) und früherer Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie eine vorangegangene längere Behandlung mit Methotrexat.
• +Anhand der Enzymdiagnostik ist keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität möglich, d. h., dass selbst bei unauffälligen Transaminasenwerten eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen, auch eine Leberzirrhose vorliegen kann.
• +Zur Überwachung des Zustands der Leber sollten, je nach den lokalen klinischen Leitlinien und der Verfügbarkeit der Verfahren, nichtinvasive diagnostische Optionen in Betracht gezogen werden. Im Einzelfall sollte die Durchführung einer Leberbiopsie zur Diagnose einer Lebererkrankung erwogen werden. Dabei sind die Begleiterkrankungen des Patienten, seine Krankengeschichte und die mit der Biopsie verbundenen Risiken zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören übermässiger Alkoholkonsum in der Vergangenheit, dauerhaft erhöhte Leberenzyme, eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, erbliche Lebererkrankungen in der Familie, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit (Adipositas) und früherer Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie eine vorangegangene längere Behandlung mit Methotrexat.
• -Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittelgegeben werden – es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich – und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe "Interaktionen" ). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden (z. B. Leflunomid), sollten die Leberenzyme noch engmaschiger kontrolliert werden.
• +Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel gegeben werden – es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich – und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe "Interaktionen" ). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden (z. B. Leflunomid), sollten die Leberenzyme noch engmaschiger kontrolliert werden.
• -Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z.B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen(z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. WennRisikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.
• +Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z. B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Wenn Risikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.
• -Pulmonale Symptome erfordern eine schnelleDiagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7.5 mg/Woche) beobachtet.
• -Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystisjirovecii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die MöglichkeiteinerPneumocystisjirovecii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondereVorsicht geboten.
• -Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen wie Herpeszoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.
• +Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7.5 mg/Woche) beobachtet.
• +Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystisjirovecii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystisjirovecii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.
• +Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen wie Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.
• -Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stundennach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann.
• +Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann.
• -Vitaminpräparate oderandere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.
• +Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegendeunvorhersehbareMyelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe "Kontraindikationen" ). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe "Kontraindikationen" ). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h., es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Verabreichung zusätzlicher hämotoxischer Arzneimittel erhöht die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender hämotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat.Die gleichzeitige Verabreichung von Metamizol und Methotrexat kann die hämatotoxische Wirkung von Methotrexat insbesondere bei älteren Patienten verstärken. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung zu vermeiden.
• +Die Verabreichung zusätzlicher hämotoxischer Arzneimittel erhöht die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender hämotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat. Die gleichzeitige Verabreichung von Metamizol und Methotrexat kann die hämatotoxische Wirkung von Methotrexat insbesondere bei älteren Patienten verstärken. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung zu vermeiden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen:Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen: Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziertDie Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden.Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilen oder Knochen erhöhen.
• +Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen. Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden. Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilen oder Knochen erhöhen.
• -Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z. B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und planung beraten werden.
• +Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z. B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und planung beraten werden.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 3Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 3 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.
• -Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe "Präklinische Daten" ). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• +Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe "Präklinische Daten" ). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• -Die Nebenwirkungen, die in den Studien mit Methotrexat in kumulativen Dosen zur Behandlung von Morbus Crohn beobachtet wurden, entsprechen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Methotrexat. Deswegen gelten bei der Anwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn die gleichen Vorsichtsmassnahmen wie bei anderen rheumatischen und nicht rheumatischen Indikationen für Methotrexat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Die Nebenwirkungen, die in den Studien mit Methotrexat in kumulativen Dosen zur Behandlung von Morbus Crohn beobachtet wurden, entsprechen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Methotrexat. Deswegen gelten bei der Anwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn die gleichen Vorsichtsmassnahmen wie bei anderen rheumatischen und nicht rheumatischen Indikationen für Methotrexat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Sehr selten:Sepsis, opportunistische Infektionen (mit Todesfolge in einigen Fällen), Infektionen durch Zytomegalie-Virus. Ausserdem wurde über Nokardiose, Histoplasma- und Cryptococcus-Mykose sowie disseminierten Herpes simplex berichtet.
• +Sehr selten: Sepsis, opportunistische Infektionen (mit Todesfolge in einigen Fällen), Infektionen durch Zytomegalie-Virus. Ausserdem wurde über Nokardiose, Histoplasma- und Cryptococcus-Mykose sowie disseminierten Herpes simplex berichtet.
• -Sehr selten:Schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, aplastische Anämie. Lymphadenopathie, lymphoproliferative Störungen (siehe Beschreibungausgewählter unerwünschter Wirkungen), Eosinophilie und Neutropenie. Erste Zeichen dieser lebensbedrohlichen Nebenwirkungen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeähnliche Beschwerden, starke Erschöpfung, Epistaxis und Dermatorrhagie. Wenn die Anzahl der Blutzellen signifikant zurückgeht, muss die Anwendung von Methotrexat sofort unterbrochen werden.
• +Sehr selten: Schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, aplastische Anämie. Lymphadenopathie, lymphoproliferative Störungen (siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen), Eosinophilie und Neutropenie. Erste Zeichen dieser lebensbedrohlichen Nebenwirkungen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeähnliche Beschwerden, starke Erschöpfung, Epistaxis und Dermatorrhagie. Wenn die Anzahl der Blutzellen signifikant zurückgeht, muss die Anwendung von Methotrexat sofort unterbrochen werden.
• -Sehr selten:Immunsuppression, Hypogammaglobulinämie, allergische Vaskulitis.
• +Sehr selten: Immunsuppression, Hypogammaglobulinämie, allergische Vaskulitis.
• -Nicht bekannt:Pulmonale Alveolarblutung.
• +Nicht bekannt: Pulmonale Alveolarblutung.
• -Sehr häufig: Appetitlosigkeit (60–70%), Übelkeit (60–70%), Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24–48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat) Stomatitis (20–30%), Dyspepsie (bis 60%).
• +Sehr häufig: Appetitlosigkeit (60–70 %), Übelkeit (60–70 %), Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24–48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat) Stomatitis (20–30 %), Dyspepsie (bis 60 %).
• -Sehr häufig: Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase und Bilirubin) (bis 70%).
• +Sehr häufig: Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase und Bilirubin) (bis 70 %).
• -Selten: Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Begleithepatitis durch Herpes simplex und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ,Leberbiopsie).
• +Selten: Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Begleithepatitis durch Herpes simplex und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Leberbiopsie).
• -Nicht bekannt:Exfoliation der Haut/exfoliative Dermatitis.
• +Nicht bekannt: Exfoliation der Haut/exfoliative Dermatitis.
• -Nicht bekannt:Osteonekrose des Kiefers (infolge lymphoproliferativer Erkrankungen).
• +Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers (infolge lymphoproliferativer Erkrankungen).
• -Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Kalziumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10-7mol/l gesunken ist.
• +Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Kalziumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10-7 mol/l gesunken ist.
• -In der Studie von Feagan et al. (1995), in der eine Patientengruppe mit chronisch aktivem Morbus Crohn (trotz mindestens dreimonatiger Prednison-Therapie) einmal wöchentlich eine intramuskuläre Methotrexat-Injektion erhielt, war Methotrexat zur Verbesserung der Symptome und Reduzierung des Prednison-Bedarfs wirksamer als Placebo. 141 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Methotrexat (25 mg einmal wöchentlich) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die klinische Remission am Ende der 16-wöchigen Studie. Nach 16 Wochen befanden sich 37 Patienten (39.4 %) aus der Methotrexat-Gruppe in klinischer Remission, aus der Placebo-Gruppe waren es 9 Patienten (19.1 %, p = 0.025). Nach 16 Wochen erhielten die Patienten in der Methotrexat-Gruppe weniger Prednison (90% Perzentilen 0–20 mg täglich im Vergleich zu 5–30 mg täglich in der Placebo-Gruppe) und ihr mittlerer Wert im Krankheitsaktivitätsindex für Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index) war signifikant niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (p = 0.026 bzw. p = 0.002).
• +In der Studie von Feagan et al. (1995), in der eine Patientengruppe mit chronisch aktivem Morbus Crohn (trotz mindestens dreimonatiger Prednison-Therapie) einmal wöchentlich eine intramuskuläre Methotrexat-Injektion erhielt, war Methotrexat zur Verbesserung der Symptome und Reduzierung des Prednison-Bedarfs wirksamer als Placebo. 141 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Methotrexat (25 mg einmal wöchentlich) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die klinische Remission am Ende der 16-wöchigen Studie. Nach 16 Wochen befanden sich 37 Patienten (39.4 %) aus der Methotrexat-Gruppe in klinischer Remission, aus der Placebo-Gruppe waren es 9 Patienten (19.1 %, p = 0.025). Nach 16 Wochen erhielten die Patienten in der Methotrexat-Gruppe weniger Prednison (90 % Perzentilen 0–20 mg täglich im Vergleich zu 5–30 mg täglich in der Placebo-Gruppe) und ihr mittlerer Wert im Krankheitsaktivitätsindex für Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index) war signifikant niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (p = 0.026 bzw. p = 0.002).
• -Nach oraler Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7.5 mg/m2–80 mg/m2 Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von etwa 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25–100%) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1–2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.
• +Nach oraler Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7.5 mg/m2–80 mg/m2 Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von etwa 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25–100 %) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1–2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.
• -Ungefähr 10% des verabreichten Methotrexats werden in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.
• +Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats werden in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.
• -Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5–20% des Methotrexats und 1–5% des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.
• +Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5–20 % des Methotrexats und 1–5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.
• -Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.