• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lutathera/Lutathera CA wird ausschliesslich intravenös verabreicht.
• +Lutathera/Lutathera CA ist eine sterile, klare, farblose bis leicht gelbliche Infusionslösung mit einem pH von 4.5–6.0.
• +Spezifikationen am Ende der Haltbarkeitsdauer:
• +Radiochemische Reinheit: Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid ≥95 %
• +Radionuklid-Reinheit: Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid > 99.9 %
• +Lutathera CA: Radionuklid-Reinheit: Lutetium-177m (177mLu) < 0.1 %
• +1 ml Lösung enthält am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung 370 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid.
• +Die Gesamtaktivität pro Durchstechflasche am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion beträgt 7'400 MBq (+/- 10 %).
• +Aufgrund der volumetrisch festgelegten Aktivität von 370 MBq/ml am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung erfolgt die Anpassung der Gesamtaktivität am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion durch Auffüllen der Durchstechflasche mit einem angepassten Volumen zwischen 20.5 und 25 ml pro Durchstechflasche, damit am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion die erforderliche Menge Radioaktivität bereitgestellt werden kann.
• -Lutathera/Lutathera CA ist zur Behandlung von metastatischen oder nicht resezierbaren, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) bei Erwachsenen indiziert.
• +Lutathera/Lutathera CA ist zur Behandlung von metastatischen oder nicht resezierbaren, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren indiziert.
• -Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung im in Krankenhäusern bestimmt und darf nur von fachärztlichen Personen mit eidgenössischem Weiterbildungstitel in Nuklearmedizin verabreicht werden.
• -Aufgrund der verabreichten Menge an Radioaktivität muss sich der Patient nach der Behandlung in einem Isolierzimmer aufhalten. Die Vorsichtsmassnahmen zum Strahlenschutz müssen eingehalten werden. Siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/Strahlenschutz».
• +Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung in Krankenhäusern bestimmt und darf nur von fachärztlichen Personen mit eidgenössischem Weiterbildungstitel in Nuklearmedizin verabreicht werden.
• +Aufgrund der verabreichten Menge an Radioaktivität muss sich der Patient nach der Behandlung in einem Isolierzimmer aufhalten. Die Vorsichtsmassnahmen zum Strahlenschutz müssen eingehalten werden. Siehe die Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/Strahlenschutz" .
• -Erwachsene
• -In der Regel besteht das empfohlene Behandlungsprotokoll beim Erwachsenen aus 4 Infusionen zu jeweils 7'400 MBq. Zwischen jeder Infusion muss eine Pause von 8 Wochen (± 1 Woche) eingehalten werden (siehe auch «Dosisanpassung»).
• +Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)
• +In der Regel besteht das empfohlene Behandlungsprotokoll beim Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren aus 4 Infusionen zu jeweils 7'400 MBq. Zwischen jeder Infusion muss eine Pause von 8 Wochen (± 1 Woche) eingehalten werden (siehe auch "Dosisanpassung" ).
• -Zum Schutz der Nierenfunktion muss für 4 Stunden (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2) eine Aminosäurenlösung mit L-Lysin und L-Arginin intravenös verabreicht werden. Die Infusion der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA eingeleitet werden.
• +Zum Schutz der Nierenfunktion muss für 4 Stunden (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2) eine Aminosäurenlösung mit L-Lysin und L-Arginin intravenös verabreicht werden. Die Infusion der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA eingeleitet werden.
• -Angesichts der grossen Menge der Aminosäurelösung und den beträchtlichen Volumina, die handelsübliche Lösungen benötigen, um die oben genannten Spezifikationen zu erfüllen, wird die als Rezepturarzneimittel hergestellte Lösung aufgrund ihres geringeren Infusionsvolumens und der geringeren Osmolalität als Produkt der Wahl angesehen. Die Aminosäurenlösung kann, unter Berücksichtigung der guten Praxis zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln des Spitals und gemäss der in Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung, auf Anfrage hergestellt werden.
• -Tabelle 1 Zusammensetzung der als Rezepturarzneimittel hergestellten Aminosäurenlösung
• -Zusammensetzung Menge
• -L-Lysin-HCl 25 g (entspricht 20 g Lysin)
• -L-Arginin-HCl 25 g (entspricht 20.7 g Arginin)
• -Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke oder Wasser für Injektionszwecke 1 l
• +Eine Aminosäurenlösung, die ausschliesslich L-Lysin und L-Arginin in den in Tabelle 1 angegebenen Mengen enthält, wird aufgrund ihrer niedrigen Osmolalität — und damit geringeren emetogenen Wirkung — sowie des geringen benötigten Infusionsvolumens als bevorzugte Lösung eingesetzt. Die Aminosäurenlösung kann, unter Berücksichtigung der guten Praxis zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln des Spitals und gemäss der in Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung, auf Anfrage hergestellt werden.
• +Tabelle 1 Zusammensetzung der als Rezepturarzneimittel hergestellten Aminosäurenlösung
• +Zusammensetzung Menge
• +L-Lysin-HCl 25 g (entspricht 20 g
• + Lysin)
• +L-Arginin-HCl 25 g (entspricht 20.7 g
• + Arginin)
• +Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke oder Wasser 1 l
• +für Injektionszwecke
• + 
• -Tabelle 2 Spezifikation von kommerziell verfügbaren Aminosäurenlösungen
• -Charakteristika Spezifikation
• -L-Lysin-HCl Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.4 bis 20 g L-Lysin)
• -L-Arginin-HCl Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.9 bis 20.7 g L-Arginin)
• -Volumen 1 l bis 2 l
• -Osmolalität <1'200 mOsmol/kg
• +Tabelle 2 Spezifikation von kommerziell verfügbaren Aminosäurenlösungen
• +Charakteristika Spezifikation
• +L-Lysin-HCl Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.4 bis 20 g L-Lysin)
• +L-Arginin-HCl Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.9 bis 20.7 g L-Arginin)
• +Volumen 1 l bis 2 l
• +Osmolalität <1'200 mOsmol/kg
• + 
• +
• -·Hämatologie (Hämoglobin [Hb], weisses Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl)
• -·Nierenfunktion (Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• -·Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Serumalbumin, internationaler normalisierter Quotient (INR) und Bilirubin).
• -Diese Untersuchungen müssen mindestens einmal innerhalb von 2 bis 4 Wochen vor der Anwendung sowie unmittelbar vor der Anwendung durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Untersuchungen für mindestens 3 Monate nach der letzten Infusion von Lutathera/Lutathera CA alle 4 Wochen sowie anschliessend alle 6 Monate durchzuführen, um mögliche verzögert auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Dosierung muss möglicherweise entsprechend den Laborergebnissen angepasst werden.
• +-Hämatologie (Hämoglobin [Hb], weisses Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl)
• +-Nierenfunktion (Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• +-Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Serumalbumin, internationaler normalisierter Quotient (INR) und Bilirubin).
• +Diese Untersuchungen müssen mindestens einmal innerhalb von 2 bis 4 Wochen vor der Anwendung sowie unmittelbar vor der Anwendung durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Untersuchungen für mindestens 3 Monate nach der letzten Infusion von Lutathera/Lutathera CA alle 4 Wochen sowie anschliessend alle 6 Monate durchzuführen, um mögliche verzögert auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Dosierung muss möglicherweise entsprechend den Laborergebnissen angepasst werden.
• -Bei schweren oder unerträglichen unerwünschten Wirkungen kann es erforderlich sein, die Dosisgaben vorübergehend auszusetzen (das Dosisintervall von 8 Wochen auf bis zu 16 Wochen zu verlängern), die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA ganz abzubrechen (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).
• -Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen (UW)
• -UW Schweregrad der UW Dosisanpassung
• -Thrombozytopenie Erstes Auftreten von: Grad 2 (Thrombozytenzahl < 75 bis 50 x 109/l) Grad 3 (Thrombozytenzahl < 50 bis 25 x 109/l) Grad 4 (Thrombozytenzahl < 25 x 109/l) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0 bis 1) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Thrombozytopenie Grad 2, 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Thrombozytopenie Grad ≥2 ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA dauerhaft abzusetzen.
• - Grad 2, 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera/Lutathera CA-Behandlung.
• -Anämie und Neutropenie Erstes Auftreten von Anämie: Grad 3 (Hb < 8.0 g/dl); Transfusion indiziert Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen) Erstes Auftreten von Neutropenie: Grad 3 (absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.0 bis 0.5 x 109/l) Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0, 1 oder 2) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Anämie oder Neutropenie Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Anämie oder Neutropenie Grad ≥3 ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA dauerhaft abzusetzen.
• - Grad 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera/Lutathera CA-Behandlung.
• -Nierentoxizität Erstes Auftreten von: ·Kreatinin-Clearance < 40 ml/min, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht, oder ·40 % Anstieg des Serumkreatinin-Ausgangswertes oder ·40 % Abnahme der Kreatinin-Clearance gegenüber dem Ausgangswert, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht. Dosisgaben bis zur Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Nierentoxizität auftritt, kann Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Nierentoxizität ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA dauerhaft abzusetzen.
• - Wiederholte Nierentoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera/Lutathera CA.
• -Hepatotoxizität Definiert als: ·Bilirubinämie > dem dreifachen oberen Normgrenzwert (Grad 3 oder 4) oder ·Albuminämie < 30 g/l mit INR > 1.5 Dosisgaben bis zur Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach vollständiger Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Hepatotoxizität auftritt, kann Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Hepatotoxizität ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA dauerhaft abzusetzen.
• - Wiederholte Hepatotoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera/Lutathera CA
• -Jede andere UAW vom Grad 3 oder Grad 4 gemäss CTCAE* Erstes Auftreten von Grad 3 oder 4 Dosisgaben bis zur vollständigen oder partiellen Rückbildung (auf Grad 0 bis 2) aussetzen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer UAW vom Grad ≥3 ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA dauerhaft abzusetzen.
• - Wiederkehrende Toxizität Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen von Lutathera/Lutathera CA.
• -Keine Dosisanpassung erforderlich bei hämatologischen Toxizitäten des Grades 3 oder 4, die ausschliesslich auf eine Lymphopenie zurückzuführen sind *CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse), National Cancer Institute
• +Bei schweren oder nicht tolerierbaren unerwünschten Wirkungen kann es erforderlich sein, die Dosisgaben vorübergehend auszusetzen (das Dosisintervall von 8 Wochen auf bis zu 16 Wochen zu verlängern), die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA ganz abzubrechen (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).
• +Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen (UW)
• +UW Schweregrad der UW Dosisanpassung
• +Thrombozytopenie Erstes Auftreten Nächste Dosis erst nach vollständiger oder
• + von:Grad 2 (Thrombozytenz teilweiser Besserung (Grad 0 bis 1)
• + ahl < 75 bis 50 x verabreichen.Nach vollständiger oder
• + 109/l)Grad 3 (Thrombozyte partieller Besserung Lutathera/Lutathera
• + nzahl < 50 bis 25 x CA-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100
• + 109/l)Grad 4 (Thrombozyte mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter
• + nzahl < 25 x 109/l) Dosis keine Thrombozytopenie Grad 2, 3 oder 4
• + auftritt, kann Lutathera/Lutathera CA bei der
• + nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert
• + werden.Wenn aufgrund einer Thrombozytopenie
• + Grad ≥2 ein Dosierungsintervall von über 16
• + Wochen erforderlich wird, ist
• + Lutathera/Lutathera CA dauerhaft abzusetzen.
• +Grad 2, 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen der
• +mehrfach auftretend Lutathera/Lutathera
• + CA-Behandlung.
• +Anämie und Neutropenie Erstes Auftreten von Nächste Dosis erst nach vollständiger oder
• + Anämie:Grad 3 (Hb < 8.0 teilweiser Besserung (Grad 0, 1 oder 2)
• + g/dl); Transfusion verabreichen.Nach vollständiger oder
• + indiziertGrad 4 (lebensbe partieller Besserung Lutathera/Lutathera
• + drohliche Folgen)Erstes CA-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100
• + Auftreten von Neutropenie mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter
• + :Grad 3 (absolute Dosis keine Anämie oder Neutropenie Grad 3
• + Neutrophilenzahl (ANC) < oder 4 auftritt, kann Lutathera/Lutathera CA
• + 1.0 bis 0.5 x 109/l)Grad bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi)
• + 4 (ANC < 0.5 x 109/l) dosiert werden.Wenn aufgrund einer Anämie
• + oder Neutropenie Grad ≥3 ein
• + Dosierungsintervall von über 16 Wochen
• + erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA
• + dauerhaft abzusetzen.
• +Grad 3 oder 4 mehrfach Dauerhaftes Absetzen der
• +auftretend Lutathera/Lutathera
• + CA-Behandlung.
• +Nierentoxizität Erstes Auftreten Dosisgaben bis zur Besserung oder Rückkehr
• + von:-Kreatinin-Clearance zum Ausgangswert aussetzen.Nach Besserung
• + < 40 ml/min, berechnet oder Rückkehr zum Ausgangswert
• + nach Cockcroft/Gault mit Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit einer Dosis
• + dem aktuellen Körpergewic von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen.
• + ht, oder-40 % Anstieg Wenn unter reduzierter Dosis keine
• + des Serumkreatinin-Ausgan Nierentoxizität auftritt, kann
• + gswertes oder-40 % Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe
• + Abnahme der Kreatinin-Cle mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden.Wenn
• + arance gegenüber dem aufgrund von Nierentoxizität ein
• + Ausgangswert, berechnet Dosierungsintervall von über 16 Wochen
• + nach Cockcroft/Gault mit erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA
• + dem aktuellen Körpergewic dauerhaft abzusetzen.
• + ht.
• +Wiederholte Nierentoxizi Dauerhaftes Absetzen von
• +tät Lutathera/Lutathera CA.
• +Hepatotoxizität Definiert als:-Bilirubinä Dosisgaben bis zur Besserung oder Rückkehr
• + mie > dem dreifachen zum Ausgangswert aussetzen.Nach vollständiger
• + oberen Normgrenzwert Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert
• + (Grad 3 oder 4) oder-Albu Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit einer Dosis
• + minämie < 30 g/l mit INR von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen.
• + > 1.5 Wenn unter reduzierter Dosis keine
• + Hepatotoxizität auftritt, kann
• + Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe
• + mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden.Wenn
• + aufgrund von Hepatotoxizität ein
• + Dosierungsintervall von über 16 Wochen
• + erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA
• + dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederholte Hepatotoxizi Dauerhaftes Absetzen von
• +tät Lutathera/Lutathera CA
• +Jede andere UAW vom Erstes Auftreten von Dosisgaben bis zur vollständigen oder
• +Grad 3 oder Grad 4 Grad 3 oder 4 partiellen Rückbildung (auf Grad 0 bis 2)
• +gemäss CTCAE* aussetzen.Nach vollständiger oder partieller
• + Besserung Lutathera/Lutathera CA-Gaben mit
• + einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder
• + aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine
• + Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt, kann
• + Lutathera/Lutathera CA bei der nächsten Gabe
• + mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden.Wenn
• + aufgrund einer UAW vom Grad ≥3 ein
• + Dosierungsintervall von über 16 Wochen
• + erforderlich wird, ist Lutathera/Lutathera CA
• + dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederkehrende Toxizität Dauerhaftes Absetzen von
• + Grad 3 oder 4 Lutathera/Lutathera CA.
• +Keine Dosisanpassung
• +erforderlich bei
• +hämatologischen
• +Toxizitäten des Grades
• +3 oder 4, die ausschlies
• +slich auf eine Lymphopen
• +ie zurückzuführen
• +sind*CTCAE: Common
• +Terminology Criteria
• +for Adverse Events
• +(Gemeinsame Terminologie
• +kriterien für unerwünsch
• +te Ereignisse),
• +National Cancer
• +Institute
• -Abbildung 1 Anweisungsschemata für Dosisanpassungen
• + 
• +Abbildung 1 Anweisungsschemata für Dosisanpassungen
• -Weitere Gründe, eine vorübergehende Unterbrechung der Lutathera/Lutathera CA-Behandlung zu erwägen, sind interkurrente Erkrankungen (z.B. eine Harnwegsinfektion), die nach Einschätzung des Arztes die mit der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA verbundenen Risiken verstärken könnten und die daher vor einer Wiederaufnahme der Behandlung abgeklungen oder stabil sein müssen, sowie grössere Operationen, in diesem Fall sollte die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA für 12 Wochen nach dem Eingriff ausgesetzt werden.
• +Weitere Gründe, eine vorübergehende Unterbrechung der Lutathera/Lutathera CA-Behandlung zu erwägen, sind interkurrente Erkrankungen (z.B. eine Harnwegsinfektion), die nach Einschätzung des Arztes die mit der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA verbundenen Risiken verstärken könnten und die daher vor einer Wiederaufnahme der Behandlung abgeklungen oder stabil sein müssen, sowie grössere Operationen, in diesem Fall sollte die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA für 12 Wochen nach dem Eingriff ausgesetzt werden.
• -In den Ergebnissen klinischer Studien konnten keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet werden. Weil aber bei älteren Patienten (≥70 Jahre alt) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hämatotoxizität beschrieben wurde, ist in dieser Population eine engmaschige Beobachtung mit der Möglichkeit einer raschen Dosisanpassung empfohlen.
• +In den Ergebnissen klinischer Studien konnten keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet werden. Weil aber bei älteren Patienten (≥70 Jahre alt) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hämatotoxizität beschrieben wurde, ist in dieser Population eine engmaschige Beobachtung mit der Möglichkeit einer raschen Dosisanpassung empfohlen.
• -Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit einer vorbestehenden schweren oder terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Wenn der Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft/Gault) unter 40 ml/min liegt, wird die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer vorbestehenden Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Weil dieses Arzneimittel hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion jedoch während der Behandlung häufiger überwacht werden, denn es besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Toxizitätsrisiko.
• -Für weitere Informationen zur Behandlung von Patienten mit Nierentoxizität, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» (Tabelle 3) und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit einer vorbestehenden schweren oder terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Wenn der Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft/Gault) unter 40 ml/min liegt, wird die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer vorbestehenden Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Weil dieses Arzneimittel hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion jedoch während der Behandlung häufiger überwacht werden, denn es besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Toxizitätsrisiko.
• +Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutathera/Lutathera CA bei Jugendlichen mit einer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn wurden nicht untersucht. Aufgrund der Ähnlichkeit der pharmakokinetischen und dosimetrischen Daten zwischen Erwachsenen und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion (siehe Strahlenexposition unter "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ) kann bei jugendlichen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung eine Anwendung gemäss den Empfehlungen für Erwachsene in Betracht gezogen werden.
• +Für weitere Informationen zur Behandlung von Patienten mit Nierentoxizität, siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" (Tabelle 3) und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin oberhalb des dreifachen oberen Normgrenzwerts, unabhängig vom AST-Wert) wurden nicht untersucht. Infolgedessen wird die Behandlung dieser Patienten mit Lutathera/Lutathera CA nicht empfohlen. Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung, bei denen entweder das Gesamtbilirubin mehr als das 3-Fache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Albuminämie < 30 g/l und die INR > 1,5 beträgt, sollten nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera/Lutathera CA behandelt werden.
• -Für das bei Patienten mit Hepatotoxizität anzuwendende Verfahren, siehe Tabelle 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin oberhalb des dreifachen oberen Normgrenzwerts, unabhängig vom AST-Wert) wurden nicht untersucht. Infolgedessen wird die Behandlung dieser Patienten mit Lutathera/Lutathera CA nicht empfohlen. Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung, bei denen entweder das Gesamtbilirubin mehr als das 3-Fache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Albuminämie < 30 g/l und die INR > 1,5 beträgt, sollten nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera/Lutathera CA behandelt werden.
• +Für das bei Patienten mit Hepatotoxizität anzuwendende Verfahren, siehe Tabelle 3 in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" und der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Es gibt im Anwendungsgebiet der GEP-NET (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phäochromozytom) keinen relevanten Nutzen von Lutathera/Lutathera CA bei Kindern und Jugendlichen. Lutathera/Lutathera CA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lutathera bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA: Die Verabreichung von Somatostatinanaloga mit verzögerter Freisetzung (wie z.B. Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR]) ist mindestens 4 bis 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA zu unterbrechen. Gegebenenfalls kann Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer bis 24 Stunden vor der Anwendung von Lutathera/Lutathera CA verabreicht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA: In den 4 bis 6 Wochen vor jeder Infusion von Lutathera/Lutathera CA darf Octreotid LAR nicht verabreicht werden. Zum Management der Krankheitssymptome während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA kann dem Patienten Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer verabreicht werden; diese Verabreichung muss spätestens 24 Stunden vor jeder Infusion von Lutathera/Lutathera CA unterbrochen werden.
• -Nach der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA: Fortführen der Verabreichung von 30 mg Octreotid LAR intramuskulär alle 4 Wochen nach Ende der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA, falls klinisch angezeigt.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA: Die Verabreichung von Somatostatinanaloga mit verzögerter Freisetzung (wie z.B. Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR]) ist mindestens 4 bis 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA zu unterbrechen. Gegebenenfalls kann Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer bis 24 Stunden vor der Anwendung von Lutathera/Lutathera CA verabreicht werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• +Während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA: In den 4 bis 6 Wochen vor jeder Infusion von Lutathera/Lutathera CA darf Octreotid LAR nicht verabreicht werden. Zum Management der Krankheitssymptome während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA kann dem Patienten Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer verabreicht werden; diese Verabreichung muss spätestens 24 Stunden vor jeder Infusion von Lutathera/Lutathera CA unterbrochen werden.
• +Nach der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA: Fortführen der Verabreichung von 30 mg Octreotid LAR intramuskulär alle 4 Wochen nach Ende der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA, falls klinisch angezeigt.
• -Bei Anwendung der Schwerkraftmethode oder der Schlauchpumpenmethode sollte Lutathera/Lutathera CA direkt aus dem Originalbehältnis infundiert werden. Die Schlauchpumpenmethode oder die Spritzenpumpenmethode sollte verwendet werden, wenn eine reduzierte Dosis von Lutathera/Lutathera CA nach einer Dosisänderung aufgrund einer unerwünschten Reaktion verabreicht wird (siehe Tabelle 3). Die Verwendung der Schwerkraftmethode zur Verabreichung einer reduzierten Dosis von Lutathera/Lutathera CA kann zur Abgabe einer falschen Menge Lutathera/Lutathera CA führen, wenn die Dosis vor der Verabreichung nicht angepasst wird. Während der Verabreichung sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen zum Strahlenschutz unabhängig von der Infusionsmethode getroffen werden (s. Rubrik «Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz»).
• +Bei Anwendung der Schwerkraftmethode oder der Schlauchpumpenmethode sollte Lutathera/Lutathera CA direkt aus dem Originalbehältnis infundiert werden. Die Schlauchpumpenmethode oder die Spritzenpumpenmethode sollte verwendet werden, wenn eine reduzierte Dosis von Lutathera/Lutathera CA nach einer Dosisänderung aufgrund einer unerwünschten Reaktion verabreicht wird (siehe Tabelle 3). Die Verwendung der Schwerkraftmethode zur Verabreichung einer reduzierten Dosis von Lutathera/Lutathera CA kann zur Abgabe einer falschen Menge Lutathera/Lutathera CA führen, wenn die Dosis vor der Verabreichung nicht angepasst wird. Während der Verabreichung sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen zum Strahlenschutz unabhängig von der Infusionsmethode getroffen werden (s. Rubrik "Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz" ).
• -Tabelle 4 Verfahren zur Verabreichung der Antiemetika, der Aminosäurenlösung und von Lutathera/Lutathera CA
• -Verabreichte Mittel Startzeit (min) Infusionsrate (ml/h) Dauer
• -Antiemetika mit ausreichender Vorlaufzeit vor der Aminosäurenlösung nach Angaben in der Fachinformation nach Angaben in der Fachinformation
• -Aminosäurenlösung: Auf Anfrage zubereitete Lösung (1 l) oder kommerzielle Lösung (1 bis 2 l). 0 250–500 je nach Volumen 4 Stunden
• -Lutathera/Lutathera CA mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke 30 bis 400 30 ± 10 Minuten
• +Tabelle 4 Verfahren zur Verabreichung der Antiemetika, der Aminosäurenlösung und von Lutathera/Lutathera CA
• +Verabreichte Mittel Startzeit (min) Infusionsrate(ml/h) Dauer
• +Antiemetika mit ausreichender nach Angaben in der nach Angaben in der
• + Vorlaufzeit vor der Fachinformation Fachinformation
• + Aminosäurenlösung
• +Aminosäurenlösung: Auf Anfrage 0 250–500je nach 4 Stunden
• +zubereitete Lösung (1 l) oder Volumen
• +kommerzielle Lösung (1 bis 2
• +l).
• +Lutathera/Lutathera CA mit 30 bis 400 30 ± 10 Minuten
• +Natriumchloridlösung 9 mg/ml
• +(0.9 %) für Injektionszwecke
• -Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hinweise zu Empfehlungen im Falle einer Paravasation, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• + 
• +Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" .
• +Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Hinweise zu Empfehlungen im Falle einer Paravasation, siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -1.Eine 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (Kurznadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen und über einen Katheter mit 500 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung verbinden (die zum Transport der Lutathera/Lutathera CA-Lösung während der Infusion verwendet wird). Darauf achten, dass die kurze Nadel die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt. Die Kurznadel darf nicht direkt an den Patienten angeschlossen werden. Die Natriumchloridlösung darf nicht in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche fliessen, bevor die Lutathera/Lutathera CA-Infusion eingeleitet wird. Die Lutathera/Lutathera CA-Lösung darf nicht direkt in die Natriumchloridlösung injiziert werden.
• -2.Eine 9 cm lange 18-Gauge-Nadel (Langnadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen und darauf achten, dass diese lange Nadel während der gesamten Infusion den Boden der Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche berührt und dort fixiert ist. Die Langnadel über einen intravenösen Katheter, der mit 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung verbunden ist und für die Lutathera/Lutathera CA-Infusion in den Patienten verwendet wird, mit dem Patienten verbinden.
• -3.Eine Rollenklemme oder eine Infusionspumpe verwenden, um den Fluss der Natriumchloridlösung über die Kurznadel in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche zu regulieren. Die Natriumchloridlösung, die über die Kurznadel in die Durchstechflasche gelangt, transportiert die Lutathera/Lutathera CA-Lösung aus der Durchstechflasche über den an die Langnadel angeschlossenen intravenösen Katheter über eine Gesamtdauer von 30±10 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 400 ml/h zum Patienten. Die Infusion sollte in den ersten 5 bis 10 Minuten mit einer niedrigeren Infusionsgeschwindigkeit von <100 ml/h beginnen und dann in Abhängigkeit vom Venenstatus des Patienten erhöht werden. Der Druck in der Durchstechflasche sollte während der gesamten Infusion konstant gehalten werden.
• -4.Während der Infusion sicherstellen, dass das Niveau der Lösung in der Lutathera/Lutathera CA-Flasche konstant bleibt. Dafür wiederholt eine direkte Sichtkontrolle durchführen, wenn ein transparenter, abgeschirmter Behälter verwendet wird, oder die Durchstechflache mit einer Zange handhaben, wenn ein Bleiversandbehälter verwendet wird.
• -5.Der Fluss von Lutathera/Lutathera CA von der Durchstechflasche zum Patienten muss während der gesamten Infusion überwacht werden.
• -6.Die Infusion muss abgebrochen werden (die Durchstechflasche von der Schlauchleitung mit der Langnadel und die Kochsalzlösungsleitung abklemmen), sobald der Radioaktivitätswert während mindestens fünf Minuten stabil bleibt.
• -7.Im Anschluss an die Infusion werden dem Patienten 25 ml sterile 0,9%ige Natriumchloridlösung über den Venenkatheter intravenös zugeführt.
• +1. Eine 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (Kurznadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen und über einen Katheter mit 500 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung verbinden (die zum Transport der Lutathera/Lutathera CA-Lösung während der Infusion verwendet wird). Darauf achten, dass die kurze Nadel die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt. Die Kurznadel darf nicht direkt an den Patienten angeschlossen werden. Die Natriumchloridlösung darf nicht in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche fliessen, bevor die Lutathera/Lutathera CA-Infusion eingeleitet wird. Die Lutathera/Lutathera CA-Lösung darf nicht direkt in die Natriumchloridlösung injiziert werden.
• +2. Eine 9 cm lange 18-Gauge-Nadel (Langnadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen und darauf achten, dass diese lange Nadel während der gesamten Infusion den Boden der Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche berührt und dort fixiert ist. Die Langnadel über einen intravenösen Katheter, der mit 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung gefüllt ist und für die Lutathera/Lutathera CA-Infusion in den Patienten verwendet wird, mit dem Patienten verbinden.
• +3. Eine Rollenklemme oder eine Infusionspumpe verwenden, um den Fluss der Natriumchloridlösung über die Kurznadel in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche zu regulieren. Die Natriumchloridlösung, die über die Kurznadel in die Durchstechflasche gelangt, transportiert die Lutathera/Lutathera CA-Lösung aus der Durchstechflasche über den an die Langnadel angeschlossenen intravenösen Katheter über eine Gesamtdauer von 30±10 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 400 ml/h zum Patienten. Die Infusion sollte in den ersten 5 bis 10 Minuten mit einer niedrigeren Infusionsgeschwindigkeit von <100 ml/h beginnen und dann in Abhängigkeit vom Venenstatus des Patienten erhöht werden. Der Druck in der Durchstechflasche sollte während der gesamten Infusion konstant gehalten werden.
• +4. Während der Infusion sicherstellen, dass das Niveau der Lösung in der Lutathera/Lutathera CA-Flasche konstant bleibt. Dafür wiederholt eine direkte Sichtkontrolle durchführen, wenn ein transparenter, abgeschirmter Behälter verwendet wird, oder die Durchstechflache mit einer Zange handhaben, wenn ein Bleiversandbehälter verwendet wird.
• +5. Der Fluss von Lutathera/Lutathera CA von der Durchstechflasche zum Patienten muss während der gesamten Infusion überwacht werden.
• +6. Die Infusion muss abgebrochen werden (die Durchstechflasche von der Schlauchleitung mit der Langnadel trennen und die Kochsalzlösungsleitung abklemmen), sobald der Radioaktivitätswert während mindestens fünf Minuten stabil bleibt.
• +7. Im Anschluss an die Infusion werden dem Patienten 25 ml sterile 0,9%ige Natriumchloridlösung über den Venenkatheter intravenös zugeführt.
• -1.Eine gefilterte 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen. Darauf achten, dass die Kurznadel die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt. Die Kurznadel darf nicht direkt an den Patienten oder an die Peristaltikpumpe angeschlossen werden.
• -2.Eine 9 cm lange 18-Gauge-Nadel (Langnadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen und darauf achten, dass diese Langnadel während der gesamten Infusion den Boden der Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche berührt und dort fixiert ist. Die Langnadel über einen geeigneten Schlauch an einen Dreiwegehahn und eine 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung anschliessen.
• -3.Den Ausgang des Dreiwegehahns mit den Schläuchen verbinden, die an der Eingangsseite der Peristaltikpumpe angebracht sind. Dabei die Anweisungen des Pumpenherstellers beachten.
• -4.Den Schlauch vorbefüllen, indem der Dreiwegehahn geöffnet und die Lutathera/Lutathera CA-Lösung durch den Schlauch gepumpt wird, bis sie den Ausgang des Ventils erreicht.
• -5.Den intravenösen Katheter vorbefüllen, der an den Patienten angeschlossen wird, indem der Dreiwegehahn geöffnet wird, damit die 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung fliessen kann. Die 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung wird gepumpt, bis sie am Ende des Katheterschlauchs austritt.
• -6.Den vorbefüllten intravenösen Katheter an den Patienten anschliessen und den Dreiwegehahn so einstellen, dass die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in einer Linie mit der Peristaltikpumpe steht.
• -7.Ein angemessenes Volumen der Lutathera/Lutathera CA-Lösung über einen Zeitraum von 30±10 Minuten als Infusion verabreichen, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.
• -8.Sobald die gewünschte Lutathera/Lutathera CA-Radioaktivität abgegeben wurde, die Peristaltikpumpe stoppen und dann die Position des Dreiwegehahns ändern, sodass die Peristaltikpumpe mit der 0,9%igen sterilen Natriumchloridlösung in Verbindung steht. Die Peristaltikpumpe wieder starten und dem Patienten eine intravenöse Spülung mit 25 ml 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung über den Venenkatheter zuführen.
• +1. Eine gefilterte 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen. Darauf achten, dass die Kurznadel die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt. Die Kurznadel darf nicht direkt an den Patienten oder an die Peristaltikpumpe angeschlossen werden.
• +2. Eine 9 cm lange 18-Gauge-Nadel (Langnadel) in die Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche einführen und darauf achten, dass diese Langnadel während der gesamten Infusion den Boden der Lutathera/Lutathera CA-Durchstechflasche berührt und dort fixiert ist. Die Langnadel über einen geeigneten Schlauch an einen Dreiwegehahn und eine 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung anschliessen.
• +3. Den Ausgang des Dreiwegehahns mit den Schläuchen verbinden, die an der Eingangsseite der Peristaltikpumpe angebracht sind. Dabei die Anweisungen des Pumpenherstellers beachten.
• +4. Den Schlauch vorbefüllen, indem der Dreiwegehahn geöffnet und die Lutathera/Lutathera CA-Lösung durch den Schlauch gepumpt wird, bis sie den Ausgang des Ventils erreicht.
• +5. Den intravenösen Katheter vorbefüllen, der an den Patienten angeschlossen wird, indem der Dreiwegehahn geöffnet wird, damit die 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung fliessen kann. Die 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung wird gepumpt, bis sie am Ende des Katheterschlauchs austritt.
• +6. Den vorbefüllten intravenösen Katheter an den Patienten anschliessen und den Dreiwegehahn so einstellen, dass die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in einer Linie mit der Peristaltikpumpe steht.
• +7. Ein angemessenes Volumen der Lutathera/Lutathera CA-Lösung über einen Zeitraum von 30±10 Minuten als Infusion verabreichen, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.
• +8. Sobald die gewünschte Lutathera/Lutathera CA-Radioaktivität abgegeben wurde, die Peristaltikpumpe stoppen und dann die Position des Dreiwegehahns ändern, sodass die Peristaltikpumpe mit der 0,9%igen sterilen Natriumchloridlösung in Verbindung steht. Die Peristaltikpumpe wieder starten und dem Patienten eine intravenöse Spülung mit 25 ml 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung über den Venenkatheter zuführen.
• -1.Ein angemessenes Volumen der Lutathera/Lutathera CA-Lösung aufziehen, um die gewünschte Radioaktivität zu verabreichen, dafür eine Einwegspritze mit einem Spritzenschutz und einer sterilen 9 cm langen 18-Gauge-Einwegnadel (Langnadel) verwenden. Zur Erleichterung der Entnahme der Lösung kann eine gefilterte 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) verwendet werden, um den Widerstand der unter Druck stehenden Durchstechflasche zu verringern. Darauf achten, dass die kurze Nadel die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt.
• -2.Die Spritze in die abgeschirmte Pumpe einsetzen und einen Dreiwegehahn zwischen der Spritze und einem intravenösen Katheter einsetzen, der mit 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung gefüllt ist und für die Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA an den Patienten verwendet wird.
• -3.Ein angemessenes Volumen der Lutathera/Lutathera CA-Lösung über einen Zeitraum von 30±10 Minuten als Infusion verabreichen, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.
• -4.Sobald die gewünschte Lutathera/Lutathera CA-Radioaktivität abgegeben wurde, die Spritzenpumpe stoppen und dann die Position des Dreiwegehahns ändern, um die Spritze mit 25 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung zu spülen. Die Spritzenpumpe erneut starten.
• -5.Nachdem die Spülung der Spritze abgeschlossen ist, eine intravenöse Spülung mit 25 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung durch den intravenösen Katheter zum Patienten durchführen.
• -Abbildung 2 Überblick über die Verabreichungsmethoden
• +1. Ein angemessenes Volumen der Lutathera/Lutathera CA-Lösung aufziehen, um die gewünschte Radioaktivität zu verabreichen, dafür eine Einwegspritze mit einem Spritzenschutz und einer sterilen 9 cm langen 18-Gauge-Einwegnadel (Langnadel) verwenden. Zur Erleichterung der Entnahme der Lösung kann eine gefilterte 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) verwendet werden, um den Widerstand der unter Druck stehenden Durchstechflasche zu verringern. Darauf achten, dass die kurze Nadel die Lutathera/Lutathera CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt.
• +2. Die Spritze in die abgeschirmte Pumpe einsetzen und einen Dreiwegehahn zwischen der Spritze und einem intravenösen Katheter einsetzen, der mit 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung gefüllt ist und für die Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA an den Patienten verwendet wird.
• +3. Ein angemessenes Volumen der Lutathera/Lutathera CA-Lösung über einen Zeitraum von 30±10 Minuten als Infusion verabreichen, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.
• +4. Sobald die gewünschte Lutathera/Lutathera CA-Radioaktivität abgegeben wurde, die Spritzenpumpe stoppen und dann die Position des Dreiwegehahns ändern, um die Spritze mit 25 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung zu spülen. Die Spritzenpumpe erneut starten.
• +5. Nachdem die Spülung der Spritze abgeschlossen ist, eine intravenöse Spülung mit 25 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung durch den intravenösen Katheter zum Patienten durchführen.
• +Abbildung 2 Überblick über die Verabreichungsmethoden
• -·Das kritische Organ ist das Knochenmark. Allerdings wurden mit der empfohlenen kumulativen Dosis von 29'600 MBq (4 Gaben von je 7'400 MBq) weder in der Erasmus-Studie der Phase I/II noch in der NETTER-1-Studie der Phase III eine Korrelation zwischen der Hämatotoxizität und der insgesamt verabreichten Radioaktivität oder vom Knochenmark absorbierten Dosis beobachtet.
• -·Die Niere ist kein kritisches Organ, wenn eine begleitende Infusion einer adäquaten Aminosäurenlösung durchgeführt wird.
• -Insgesamt stimmen die Ergebnisse der in der NETTER-1- Studie der Phase III und der Erasmus-Studie der Phase I/II durchgeführten dosimetrischen Analysen überein und weisen darauf hin, dass das Dosisregime von Lutathera/Lutathera CA (4 Gaben von 7'400 MBq) sicher ist.
• -Tabelle 5 Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aus der NETTER-1- Studie der Phase III (Olinda-Output)
• -Organ Vom Organ absorbierte Dosis (mGy/MBq) (n = 20)
• - Mittelwert SD
• -Nebennieren 0.037 0.016
• -Gehirn 0.027 0.016
• -Brust** 0.027 0.015
• -Gallenblasenwand 0.042 0.019
• -Wand des unteren Dickdarms 0.029 0.016
• -Dünndarm 0.031 0.015
• -Magenwand 0.031 0.015
• -Wand des oberen Dickdarms 0.032 0.015
• -Herzwand 0.032 0.015
• -Nieren 0.654 0.295
• -Leber* 0.199 0.226
• -Lunge 0.031 0.015
• -Muskel 0.029 0.015
• -Ovarien*** 0.031 0.013
• -Pankreas 0.038 0.016
• -Rotes Knochenmark 0.035 0.029
• -Osteogene Zellen 0.151 0.268
• -Haut 0.027 0.015
• -Milz 0.846 0.804
• -Testikel** 0.026 0.018
• -Thymus 0.028 0.015
• -Schilddrüse 0.027 0.016
• -Blasenwand 0.437 0.176
• -Gebärmutter*** 0.032 0.013
• -Gesamter Organismus 0.052 0.027
• +-Das kritische Organ ist das Knochenmark. Allerdings wurden mit der empfohlenen kumulativen Dosis von 29'600 MBq (4 Gaben von je 7'400 MBq) weder in der Erasmus-Studie der Phase I/II noch in der NETTER-1-Studie der Phase III eine Korrelation zwischen der Hämatotoxizität und der insgesamt verabreichten Radioaktivität oder vom Knochenmark absorbierten Dosis beobachtet.
• +-Die Niere ist kein kritisches Organ, wenn eine begleitende Infusion einer adäquaten Aminosäurenlösung durchgeführt wird.
• +Insgesamt stimmen die Ergebnisse der in der NETTER-1- Studie der Phase III und der Erasmus-Studie der Phase I/II durchgeführten dosimetrischen Analysen überein und weisen darauf hin, dass das Dosisregime von Lutathera/Lutathera CA (4 Gaben von 7'400 MBq) sicher ist.
• +Tabelle 5 Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aus der NETTER-1- Studie der Phase III (Olinda-Output)
• +Organ Vom Organ absorbierte Dosis (mGy/MBq)(n = 20)
• + Mittelwert SD
• +Nebennieren 0.037 0.016
• +Gehirn 0.027 0.016
• +Brust 0.027 0.015
• +Gallenblasenwand 0.042 0.019
• +Wand des unteren Dickdarms 0.029 0.016
• +Dünndarm 0.031 0.015
• +Magenwand 0.031 0.015
• +Wand des oberen Dickdarms 0.032 0.015
• +Herzwand 0.032 0.015
• +Nieren 0.654 0.295
• +Leber* 0.199 0.226
• +Lunge 0.031 0.015
• +Muskel 0.029 0.015
• +Ovarien** 0.031 0.013
• +Pankreas 0.038 0.016
• +Rotes Knochenmark*** 0.035 0.029
• +Osteogene Zellen 0.151 0.268
• +Haut 0.027 0.015
• +Milz 0.846 0.804
• +Testikel**** 0.026 0.018
• +Thymus 0.028 0.015
• +Schilddrüse 0.027 0.016
• +Blasenwand 0.437 0.176
• +Gebärmutter** 0.032 0.013
• +Gesamter Organismus 0.052 0.027
• + 
• +
• -**n=11 (nur männliche Patienten)
• -***n=9 (nur weibliche Patienten)
• +** n=9 (nur weibliche Patienten)
• +*** Die Schätzungen der Dosimetrie des roten Knochenmarks wurden anhand der Radioaktivität im Blut ermittelt
• +**** n=11 (nur männliche Patienten)
• +Die Dosimetrie von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Jugendlichen wurde bei insgesamt 10 Patienten, darunter 4 Patienten mit GEP-NET (Altersspanne: 13 bis 17 Jahre) untersucht, die an der NETTER-P-Studie der Phase II teilnahmen. Es wurden Dosimetriedaten erhoben, um die Extrapolation der Dosimetriedaten von Erwachsenen zu validieren, das pharmakokinetische Profil von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid zu bestimmen sowie die Ganzkörper- und Organstrahlendosimetrie zu berechnen, wobei der Schwerpunkt auf der Strahlendosis lag, die von kritischen Organen (z.B. Nieren und Knochenmark) absorbiert wird.
• +Der Mittelwert und die Standardabweichung (SD) der geschätzten vom Körper aufgenommenen Strahlendosen bei Jugendlichen, die Lutathera erhielten, sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +Tabelle 6 Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Jugendlichen in der NETTER-P-Studie
• +Organ Vom Organ aufgenommene Strahlendosis (mGy/MBq)(n = 10)
• + Mittelwert SD
• +Nebennieren 0.045 0.011
• +Gehirn 0.020 0.006
• +Brusta 0.018 0.005
• +Gallenblasenwand 0.030 0.010
• +Dünndarm 0.045 0.011
• +Magenwand 0.026 0.006
• +Herzwand 0.023 0.006
• +Nieren 0.778 0.280
• +Leber 0.210 0.205
• +Lunge 0.023 0.006
• +Ovarienb 0.026 0.007
• +Pankreas 0.027 0.006
• +Rotes Knochenmark (Blut)c 0.026 0.005
• +Rotes Knochenmark (Bildgebung)c 0.057 0.027
• +Osteogene Zellen 0.045 0.017
• +Milz 0.742 0.275
• +Testikeld 0.020 0.005
• +Thymus 0.022 0.006
• +Schilddrüse 0.027 0.017
• +Blasenwand 0.552 0.089
• +Gebärmutterb 0.030 0.008
• +Gesamter Organismus 0.040 0.010
• +Hypophysee 1.114 0.425
• +Rektum 0.277 0.076
• +Linkes Kolon 0.273 0.074
• +Rechtes Kolon 0.156 0.041
• +Speicheldrüsen 0.033 0.017
• +Prostatad 0.025 0.006
• +Speiseröhre 0.023 0.006
• +Augen 0.020 0.006
• +
• + 
• +an = 5 (nur weibliche Patienten)
• +bn = 6 (nur weibliche Patienten)
• +c Die Schätzungen der Dosimetrie des roten Knochenmarks wurden entweder anhand der Radioaktivität im Blut oder durch Bildgebung und Skalierung eines repräsentativen Bereichs der Lendenwirbelsäule ermittelt.
• +dn = 4 (nur männliche Patienten)
• +en = 9 (3 GEP-NET). Schätzungen der Hypophysendosimetrie wurden nur durchgeführt, wenn die Aufnahme in der Hypophyse auf den planaren Bildern deutlich zu erkennen war. Aufgrund der geringen Grösse der Hypophyse, der ausschliesslich planaren Bildgebung für die Quantifizierung und der Überlagerung durch die Aktivität in der Nasenschleimhaut sind die Schätzungen nur eingeschränkt zuverlässig.
• +
• -·Hinweis auf Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Rubrik «Zusammensetzung».
• -·Festgestellte oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min.
• +-Hinweis auf Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Rubrik "Zusammensetzung" .
• +-Festgestellte oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min.
• -Lutathera/Lutathera CA trägt langfristig zur kumulierten Gesamtstrahlenexposition des Patienten mit ionisierenden Strahlen bei. Die langfristige kumulierte Strahlenexposition kann mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden.
• +Lutathera/Lutathera CA trägt langfristig zur kumulierten Gesamtstrahlenexposition des Patienten mit ionisierenden Strahlen bei. Die langfristige kumulierte Strahlenexposition kann mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden. Die mit Lutathera/Lutathera CA verbundenen Risiken einer Strahlenexposition können bei Jugendlichen aufgrund der längeren Lebenserwartung grösser sein als bei Erwachsenen. Zur Beurteilung der Langzeitwirkungen wird eine fortlaufende Nachbeobachtung empfohlen.
• -In der NETTER-1-Studie wurden Fälle von Myelosuppression bei Patienten, die Lutathera/Lutathera CA zusammen mit Octreotid LAR erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Octreotid LAR in hoher Dosierung erhielten (alle Grade/Grad 3 oder 4): Anämie (81 %/0) versus (54 %/1 %); Thrombozytopenie (53 %/1 %) versus (17 %/0); und Neutropenie (26 %/3 %) versus (11 %/0). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der niedrigsten Thrombozytenkonzentration (Thrombozyten-Nadir) betrug in der NETTER-1- Studie 5.1 Monate nach der ersten Dosis. Unter den 59 Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, erholte sich die Thrombozytenzahl bei 68 % der Betroffenen auf den Ausgangswert oder den Normalwert. Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl betrug 2 Monate. Fünfzehn der neunzehn Patienten, für die keine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wiesen einen Thrombozytenwert nach dem Thrombozyten-Nadir auf. Von diesen 15 Patienten erreichten 5 eine Erholung auf Grad 1, 9 eine solche auf Grad 2 und 1 auf Grad 3.
• -Für Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion sowie Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine perkutane Strahlentherapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für hämatotoxische Wirkungen einer Lutathera/Lutathera CA-Behandlung. Bei Patienten, die bereits vor und während der Anwendung von Lutathera/Lutathera CA eine schwere Beeinträchtigung der hämatologischen Funktionen aufweisen, wird die Einleitung der Behandlung nicht empfohlen (z.B. bei Hb < 4.9 mmol/l bzw. 8 g/dl, Thrombozytenzahl < 75 G/l, oder Leukozyten < 2 G/l) es sei denn, sie sind ausschliesslich auf eine Lymphopenie zurückzuführen.
• -Eine Überwachung des Blutbildes zu Beginn der Behandlung sowie vor jeder Dosis Lutathera/Lutathera CA ist erforderlich. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• +In der NETTER-1-Studie wurden Fälle von Myelosuppression bei Patienten, die Lutathera/Lutathera CA zusammen mit Octreotid LAR erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Octreotid LAR in hoher Dosierung erhielten (alle Grade/Grad 3 oder 4): Anämie (81 %/0) versus (54 %/1 %); Thrombozytopenie (53 %/1 %) versus (17 %/0); und Neutropenie (26 %/3 %) versus (11 %/0). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der niedrigsten Thrombozytenkonzentration (Thrombozyten-Nadir) betrug in der NETTER-1- Studie 5.1 Monate nach der ersten Dosis. Unter den 59 Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, erholte sich die Thrombozytenzahl bei 68 % der Betroffenen auf den Ausgangswert oder den Normalwert. Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl betrug 2 Monate. Fünfzehn der neunzehn Patienten, für die keine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wiesen einen Thrombozytenwert nach dem Thrombozyten-Nadir auf. Von diesen 15 Patienten erreichten 5 eine Erholung auf Grad 1, 9 eine solche auf Grad 2 und 1 auf Grad 3.
• +Für Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion sowie Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine perkutane Strahlentherapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für hämatotoxische Wirkungen einer Lutathera/Lutathera CA-Behandlung. Bei Patienten, die bereits vor und während der Anwendung von Lutathera/Lutathera CA eine schwere Beeinträchtigung der hämatologischen Funktionen aufweisen, wird die Einleitung der Behandlung nicht empfohlen (z.B. bei Hb < 4.9 mmol/l bzw. 8 g/dl, Thrombozytenzahl < 75 x 109/L , oder Leukozyten < 2 x 109/L ) es sei denn, sie sind ausschliesslich auf eine Lymphopenie zurückzuführen.
• +Eine Überwachung des Blutbildes zu Beginn der Behandlung sowie vor jeder Dosis Lutathera/Lutathera CA ist erforderlich. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe Rubrik: "Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung" ).
• -Nach der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA wurden verzögert auftretende myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute Leukämien (AL) beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der NETTER-1- Studie wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten in der Hauptstudie bei 3 Patienten (2 Patienten aus der Hauptstudie und 1 Patient aus der Dosimetrie-Teilstudie; 2.3 %), die Lutathera/Lutathera CA und Octreotid LAR erhalten hatten, Fälle eines myelodysplastischen Syndroms berichtet, nicht aber bei den Patienten, die Octreotid LAR in hohen Dosen erhalten hatten. In der Erasmus-Studie entwickelten 16 Patienten (2.0 %) ein MDS und 4 Patienten (0.5 %) eine akute Leukämie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Monate (9 bis 45 Monate) für das MDS, und 55 Monate (32 bis 125 Monate) für die AL. Die Ätiologie dieser therapiebedingten sekundären myeloiden Neoplasien ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, vorbestehende Zytopenien, die Anzahl der vorangehenden Behandlungen, eine frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika (insbesondere Alkylanzien) und eine frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.
• +Nach der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA wurden verzögert auftretende myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute Leukämien (AL) beobachtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). In der NETTER-1- Studie wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten in der Hauptstudie bei 3 Patienten (2 Patienten aus der Hauptstudie und 1 Patient aus der Dosimetrie-Teilstudie; 2.3 %), die Lutathera/Lutathera CA erhalten hatten, Fälle eines myelodysplastischen Syndroms berichtet, nicht aber bei den Patienten, die Octreotid LAR in hohen Dosen erhalten hatten. In der Erasmus-Studie entwickelten 16 Patienten (2.0 %) ein MDS und 4 Patienten (0.5 %) eine akute Leukämie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Monate (9 bis 45 Monate) für das MDS, und 55 Monate (32 bis 125 Monate) für die AL. Die Ätiologie dieser therapiebedingten sekundären myeloiden Neoplasien ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, vorbestehende Zytopenien, die Anzahl der vorangehenden Behandlungen, eine frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika (insbesondere Alkylanzien) und eine frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.
• -In der Erasmus-Studie entwickelten 8 Patienten (< 1 %) 3 bis 36 Monate nach der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA eine Niereninsuffizienz. Zwei dieser Patienten hatten eine zugrundeliegende Niereninsuffizienz oder Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz (insbesondere Diabetes oder Hypertonie) und waren dialysepflichtig.
• -Die Aminosäurenlösung muss vor, während und nach der Anwendung von Lutathera/Lutathera CA (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Aminosäurenlösung») verabreicht werden, um die Rückresorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli und damit die Strahlenbelastung für die Nieren zu verringern. Der Patient sollte aufgefordert werden, hydriert zu bleiben und seine Blase vor, am Tag der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA und am Tag danach so oft wie möglich zu entleeren. Serumkreatinin und die berechnete Kreatinin-Clearance sind zu überwachen.
• -Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• +In der Erasmus-Studie entwickelten 8 Patienten (< 1 %) 3 bis 36 Monate nach der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA eine Niereninsuffizienz. Zwei dieser Patienten hatten eine zugrundeliegende Niereninsuffizienz oder Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz (insbesondere Diabetes oder Hypertonie) und waren dialysepflichtig.
• +Die Aminosäurenlösung muss vor, während und nach der Anwendung von Lutathera/Lutathera CA (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung: Aminosäurenlösung" ) verabreicht werden, um die Rückresorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli und damit die Strahlenbelastung für die Nieren zu verringern. Der Patient sollte aufgefordert werden, hydriert zu bleiben und seine Blase vor, am Tag der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA und am Tag danach so oft wie möglich zu entleeren. Serumkreatinin und die berechnete Kreatinin-Clearance sind zu überwachen.
• +Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen (siehe Rubrik: "Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung" ).
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist zudem das erhöhte Risiko für passagere Hyperkaliämien zu berücksichtigen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zur gleichzeitig verabreichten nephroprotektiven Aminosäurenlösung).
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist zudem das erhöhte Risiko für passagere Hyperkaliämien zu berücksichtigen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zur gleichzeitig verabreichten nephroprotektiven Aminosäurenlösung).
• -In der Erasmus-Studie wurden bei 2 Patienten (0.25 %) tumorale Leberblutungen, ein Ödem oder eine Nekrose beobachtet, und einer von ihnen (0.12 %) entwickelte eine Stauung und intrahepatische Cholestase. Da Lutathera/Lutathera CA bei vielen Patienten mit Lebermetastasen indiziert ist, weisen viele dieser Patienten eine veränderte Grundfunktion der Leber auf. Ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität kann bei Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen bei diesen Patienten beobachtet werden.
• -Die Konzentration der Transaminasen, von Bilirubin und Serumalbumin muss während der Behandlung überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen, (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• +In der Erasmus-Studie wurden bei 2 Patienten (0.25 %) tumorale Leberblutungen, ein Ödem oder eine Nekrose beobachtet, und einer von ihnen (0.12 %) entwickelte eine Stauung und intrahepatische Cholestase. Da Lutathera/Lutathera CA bei vielen Patienten mit Lebermetastasen indiziert ist, weisen viele dieser Patienten eine veränderte Grundfunktion der Leber auf. Ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität kann bei Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen bei diesen Patienten beobachtet werden.
• +Die Konzentration der Transaminasen, von Bilirubin und Serumalbumin muss während der Behandlung überwacht werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen, (siehe Rubrik: "Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung" ).
• -Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich isolierter Angioödeme) wurden in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Lutathera/Lutathera CA behandelt wurden (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA sofort abgebrochen werden. Geeignete Arzneimittel und Ausrüstung zur Behandlung solcher Reaktionen sollten zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen.
• +Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich isolierter Angioödeme) wurden in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Lutathera/Lutathera CA behandelt wurden (s. Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Beim Auftreten schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA sofort abgebrochen werden. Geeignete Arzneimittel und Ausrüstung zur Behandlung solcher Reaktionen sollten zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen.
• -Neuroendokrine hormonelle Krisen aufgrund der übermässigen Sekretion von Hormonen oder von bioaktiven Substanzen, die sich durch Hitzewallungen, Durchfall, Bronchospasmus und Hypotonie äussern, traten bei 2 Patienten (0.25 %) in der Erasmus-Studie typischerweise während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA oder in den 24 Stunden nach dessen Verabreichung auf. Bei 2 Patienten (0.25 %) wurden ausserdem Fälle einer Hyperkalzämie berichtet. Deshalb muss in gewissen Fällen (z.B. Patienten mit einer schwachen pharmakologischen Kontrolle der Symptome) eine Hospitalisierung über Nacht zur Beobachtung der Patienten in Betracht gezogen werden.
• +Neuroendokrine hormonelle Krisen aufgrund der übermässigen Sekretion von Hormonen oder von bioaktiven Substanzen, die sich durch Hitzewallungen, Durchfall, Bronchospasmus und Hypotonie äussern, traten bei 2 Patienten (0.25 %) in der Erasmus-Studie typischerweise während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA oder in den 24 Stunden nach dessen Verabreichung auf. Bei 2 Patienten (0.25 %) wurden ausserdem Fälle einer Hyperkalzämie berichtet. Deshalb muss in gewissen Fällen (z.B. Patienten mit einer schwachen pharmakologischen Kontrolle der Symptome) eine Hospitalisierung über Nacht zur Beobachtung der Patienten in Betracht gezogen werden.
• -Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Behandlung müssen mit ausreichender Vorlaufzeit vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung Antiemetika intravenös verabreicht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Behandlung müssen mit ausreichender Vorlaufzeit vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung Antiemetika intravenös verabreicht werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Eine gleichzeitige Anwendung von kalten Somatostatinanaloga kann zur Symptomkontrolle der Erkrankung erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine gleichzeitige Anwendung von kalten Somatostatinanaloga kann zur Symptomkontrolle der Erkrankung erforderlich sein (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patienten müssen instruiert werden, am Tag vor der Infusion, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu trinken (z.B. mindestens 1 Glas Wasser pro Stunde), um die Ausscheidung über den Urin zu fördern. Der Patient muss ebenfalls angehalten werden, täglich Stuhlgang zu haben und gegebenenfalls ein Abführmittel zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäss den nationalen Vorgaben beseitigt werden (Verordnungen und Wegleitungen).
• +Patienten müssen instruiert werden, am Tag vor der Infusion, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu trinken (z.B. mindestens 1 Glas Wasser pro Stunde), um die Ausscheidung über den Urin zu fördern. Der Patient muss ebenfalls angehalten werden, täglich Stuhlgang zu haben und gegebenenfalls ein Abführmittel zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäss den nationalen Vorgaben beseitigt werden (Verordnungen und Wegleitungen).
• -·Der nähere Kontakt (näher als 1 Meter) mit anderen Personen ist während 7 Tagen einzuschränken.
• -·Für Kinder und/oder schwangere Frauen istenger Kontakt (näher als 1 Meter) 7 Tage lang auf unter 15 Minuten täglich zu beschränken.
• -·Patienten müssen während 7 Tagen getrennt von anderen Personen in einem separaten Schlafzimmer schlafen; sie sollten während 15 Tagen getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einem separaten Schlafzimmer schlafen.
• -Die Radioaktivität kann im Urin bis zu 30 Tage nach der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA nachgewiesen werden.
• +-Der nähere Kontakt (näher als 1 Meter) mit anderen Personen ist während 7 Tagen einzuschränken.
• +-Für Kinder und/oder schwangere Frauen ist enger Kontakt (näher als 1 Meter) 7 Tage lang auf unter 15 Minuten täglich zu beschränken.
• +-Patienten müssen während 7 Tagen getrennt von anderen Personen in einem separaten Schlafzimmer schlafen; sie sollten während 15 Tagen getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einem separaten Schlafzimmer schlafen.
• +Die Radioaktivität kann im Urin bis zu 30 Tage nach der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA nachgewiesen werden.
• -Zur Beschleunigung der Dispersion des Arzneimittels und zur Verhinderung der Stockung im Gewebe sollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die Aspiration des Paravasats, eine Spülinjektion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) oder die Anwendung warmer Kompressen oder eines Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogen werden, um die Vasodilatation zu beschleunigen.
• +Zur Beschleunigung der Dispersion des Arzneimittels und zur Verhinderung der Stockung im Gewebe sollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die Aspiration des Paravasats, eine Spülinjektion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) oder die Anwendung warmer Kompressen oder eines Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogen werden, um die Vasodilatation zu beschleunigen.
• -Für zu treffende Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit Umweltrisiken, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Für zu treffende Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit Umweltrisiken, siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" .
• -·Knochenmetastasen;
• -·Vorausgegangene onkologische radiometabolische Behandlungen mit 131I markierten Radiopharmaka oder andere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;
• -·Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore, es sei denn, der Patient befindet sich seit mindestens 5 Jahren in Remission.
• +-Knochenmetastasen;
• +-Vorausgegangene onkologische radiometabolische Behandlungen mit 131I markierten Radiopharmaka oder andere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;
• +-Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore, es sei denn, der Patient befindet sich seit mindestens 5 Jahren in Remission.
• -Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann der Kaliumspiegel vorübergehend ansteigen, kehrt jedoch in der Regel innerhalb von 24 Stunden ab dem Beginn der Infusion mit der Aminosäurenlösung wieder in den Normalbereich zurück. Bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance kann ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende Hyperkaliämie bestehen (s. Rubrik «Nierentoxizität»).
• +Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann der Kaliumspiegel vorübergehend ansteigen, kehrt jedoch in der Regel innerhalb von 24 Stunden ab dem Beginn der Infusion mit der Aminosäurenlösung wieder in den Normalbereich zurück. Bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance kann ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende Hyperkaliämie bestehen (s. Rubrik "Nierentoxizität" ).
• -Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind während der Infusion die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten sollten angehalten werden, am Tag vor der Infusion, am Infusionstag selbst und am Folgetag viel zu trinken (d.h. mindestens 1 Glas Wasser stündlich), um ausreichend hydriert zu sein und die Ausscheidung von überschüssigem Kalium aus dem Serum zu unterstützen.
• +Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind während der Infusion die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten sollten angehalten werden, am Tag vor der Infusion, am Infusionstag selbst und am Folgetag viel zu trinken (d.h. mindestens 1 Glas Wasser stündlich), um ausreichend hydriert zu sein und die Ausscheidung von überschüssigem Kalium aus dem Serum zu unterstützen.
• -Da das Risiko klinischer Komplikationen durch eine Volumenüberlastung besteht, ist bei der Anwendung von Arginin und Lysin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV nach der Klassifikation der New York Heart Association [NYHA]) besondere Vorsicht erforderlich. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) dürfen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung von Volumen und Osmolalität der Aminosäurenlösung behandelt werden.
• +Da das Risiko klinischer Komplikationen durch eine Volumenüberlastung besteht, ist bei der Anwendung von Arginin und Lysin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV nach der Klassifikation der New York Heart Association [NYHA]) besondere Vorsicht erforderlich. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) dürfen nur nach einer sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung von Volumen und Osmolalität der Aminosäurenlösung behandelt werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mmol (81,1 mg) Natrium pro Dosis, entsprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mmol (81,1 mg) Natrium pro Dosis, entsprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und können die Wirksamkeit von Lutathera/Lutathera CA beeinträchtigen. Die Behandlung mit lang wirksamen Somatostatinanaloga muss infolgedessen 4 bis 6 Wochen vor der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA unterbrochen werden. Nötigenfalls können Patienten bis zu 24 Stunden vor der Infusion von Lutathera/Lutathera CA mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.
• -Es gibt Hinweise darauf, dass Glukokortikoide eine Herabregulierung der Somatostatin-Rezeptoren vom Subtyp 2 (SSTR2) bewirken können. Daher sollte aus Vorsichtsgründen während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA auf die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Glukokortikoiden verzichtet werden. Bei Patienten, die über längere Zeit mit Glukokortikoiden behandelt wurden, sollte sorgfältig geprüft werden, ob eine ausreichende Expression von Somatostatinrezeptoren vorliegt. Es ist nicht bekannt, ob die intermittierende Anwendung von Glukokortikoiden zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen während der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA zu einer SSTR2-Herabregulierung führen könnte. Deshalb sind als Vorsichtsmassnahme Glukokortikosteroide als präventive antiemetische Behandlung zu vermeiden. Sollte sich die zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen vor der Infusion der Aminosäurelösung verabreichte Behandlung als unzureichend erweisen, kann eine einzelne Glukokortikoid-Dosis gegeben werden, sofern dies nicht vor oder innerhalb einer Stunde ab Ende der Lutathera/Lutathera CA-Infusion geschieht.
• +Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und können die Wirksamkeit von Lutathera/Lutathera CA beeinträchtigen. Die Behandlung mit lang wirksamen Somatostatinanaloga muss infolgedessen 4 bis 6 Wochen vor der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA unterbrochen werden. Nötigenfalls können Patienten bis zu 24 Stunden vor der Infusion von Lutathera/Lutathera CA mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass Glukokortikoide eine Herabregulierung der Somatostatin-Rezeptoren vom Subtyp 2 (SSTR2) bewirken können. Daher sollte aus Vorsichtsgründen während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA auf die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Glukokortikoiden verzichtet werden. Bei Patienten, die über längere Zeit mit Glukokortikoiden behandelt wurden, sollte sorgfältig geprüft werden, ob eine ausreichende Expression von Somatostatinrezeptoren vorliegt. Es ist nicht bekannt, ob die intermittierende Anwendung von Glukokortikoiden zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen während der Verabreichung von Lutathera/Lutathera CA zu einer SSTR2-Herabregulierung führen könnte. Deshalb sind als Vorsichtsmassnahme Glukokortikosteroide als präventive antiemetische Behandlung zu vermeiden. Sollte sich die zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen vor der Infusion der Aminosäurelösung verabreichte Behandlung als unzureichend erweisen, kann eine einzelne Glukokortikoid-Dosis gegeben werden, sofern dies nicht vor oder innerhalb einer Stunde ab Ende der Lutathera/Lutathera CA-Infusion geschieht.
• -Lutathera/Lutathera CA kann den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA und für mindestens 7 Monate ab Ende der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen zu verhindern, Während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA und für mindestens die folgenden 4 Monate nach Beendigung der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden.
• +Lutathera/Lutathera CA kann den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA und für mindestens 7 Monate ab Ende der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen zu verhindern, Während der Behandlung mit Lutathera/Lutathera CA und für mindestens die folgenden 4 Monate nach Beendigung der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden.
• -Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Bestrahlung des Fötus. Die Verwendung von Lutathera/Lutathera CA während einer bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft oder wenn eine solche nicht ausgeschlossen wurde, ist aufgrund des Risikos im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Schwangere Frauen sollten auf das Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• +Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Bestrahlung des Fötus. Die Verwendung von Lutathera/Lutathera CA während einer bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft oder wenn eine solche nicht ausgeschlossen wurde, ist aufgrund des Risikos im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Schwangere Frauen sollten auf das Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lutathera/Lutathera CA basiert auf gepoolten Daten von Patienten aus klinischen Studien (NETTER-1-Studie der Phase III und niederländischen Patienten aus der Erasmus-Studie der Phase I/II) und aus dem Härtefallprogramm («Compassionate Use Program»).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, denen Lutathera/Lutathera CA verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58.9 % bzw. bei 45.5 % der Patienten auf. Die Bestimmung der Kausalität von Übelkeit und Erbrechen wird durch die Übelkeit auslösenden Wirkungen der zeitgleichen Infusion von Aminosäurelösungen zum Schutz der Nieren erschwert.
• -Aufgrund der Knochenmarkstoxizität von Lutathera/Lutathera CA hingen die am häufigsten erwarteten unerwünschten Wirkungen mit der hämatologischen Toxizität zusammen: Thrombozytopenie (25 %), Lymphopenie (22.3 %), Anämie (13.4 %) und Panzytopenie (10.2 %).
• -Müdigkeit (27.7 %) und Appetitverlust (13.4 %) wurden als weitere sehr häufig auftretende unerwünschte Wirkungen berichtet.
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse der NETTER-1-Studie, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten in jedem Studienarm, blieb das Sicherheitsprofil konsistent mit dem zuvor berichteten.
• +Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lutathera/Lutathera CA basiert auf gepoolten Daten von Patienten aus klinischen Studien (NETTER-1-Studie der Phase III und niederländischen Patienten aus der Erasmus-Studie der Phase I/II) sowie auf Daten aus der NETTER-P-Studie der Phase II und aus dem Härtefallprogramm ( "Compassionate Use Program" ).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, denen Lutathera/Lutathera CA verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58.9 % bzw. bei 45.5 % der Patienten auf. Die Bestimmung der Kausalität von Übelkeit und Erbrechen wird durch die Übelkeit auslösenden Wirkungen der zeitgleichen Infusion von Aminosäurelösungen zum Schutz der Nieren erschwert.
• +Aufgrund der Knochenmarkstoxizität von Lutathera/Lutathera CA hingen die am häufigsten erwarteten unerwünschten Wirkungen mit der hämatologischen Toxizität zusammen: Thrombozytopenie (25 %), Lymphopenie (22.3 %), Anämie (13.4 %) und Panzytopenie (10.2 %).
• +Müdigkeit (27.7 %) und Appetitverlust (13.4 %) wurden als weitere sehr häufig auftretende unerwünschte Wirkungen berichtet.
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse der NETTER-1-Studie, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten in jedem Studienarm, blieb das Sicherheitsprofil konsistent mit dem zuvor berichteten.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 6 nach Häufigkeit und der Klassifikation der Organsysteme (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden gemäss der folgenden Konvention eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und unbestimmte Häufigkeit (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 6 Aus klinischen Studien und Nachbeobachtung nach Markteinführung berichtete Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen
• -Systemorganklassen gemäss MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Konjunktivitis Infektion der Atemwege Zystitis Pneumonie Herpes zoster Ophthalmischer Herpes zoster Grippe Staphylokokken-Infektionen Streptokokken-Bakteriämien
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (Myelodysplastisches Syndrom) Akute myeloide Leukämie Akute Leukämie Chronisch myelomonozytäre Leukämie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (25 %)2 Lymphopenie (22.3 %)3 Anämie (13.4 %)4 Panzytopenie (10.2 %) Leukopenie5 Neutropenie6 Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie Nephrogene Anämie Knochenmarkinsuffizienz Thrombozytopenische Purpura
• -Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität Angioödem12
• -Endokrine Erkrankungen Sekundäre Hypothyreose Hypothyreose Diabetes mellitus Karzinoide Krise Hyperparathyreose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (13,4 %) Hyperglykämie Dehydrierung Hypomagnesiämie Hyponatriämie Hypoglykämie Hypernatriämie Hypophosphatämie Tumorlyse-Syndrom Hyperkalzämie Hypokalzämie Hypoalbuminämie Metabolische Azidose
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen Angst Halluzinationen Desorientiertheit
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Dysgeusie Kopfschmerzen10 Lethargie Synkope Ameisenlaufen Hepatische Enzephalopathie Parästhesie Parosmie Somnolenz Rückenmarkskompression
• -Augenerkrankungen Augenerkrankungen
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo
• -Herzerkrankungen QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm Vorhofflimmern Palpitationen Myokardinfarkt Angina pectoris Kardiogener Schock
• -Gefässerkrankungen Hypertonie7 Erröten Hitzewallungen Hypotonie Vasodilatation Peripheres Kältegefühl Blässe Orthostatische Hypotonie Phlebitis
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Schmerzen im Oropharynx Pleuraerguss Vermehrtes Sputum Druckgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (58.9 %) Erbrechen (45.5 %) Aufgetriebener Bauch Diarrhö Abdominale Schmerzen Obstipation Oberbauchschmerzen Dyspepsie Gastritis Mundtrockenheit Flatulenz Aszites Gastrointestinale Schmerzen Stomatitis Hämatochezie Darmbeschwerden Intestinale Obstruktion Colitis Akute Pankreatitis Rektale Blutung Meläna Unterbauchschmerzen Hämatemesis Hämorrhagischer Aszites Ileus
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie9 Verminderte Pankreasenzyme Leberzellschädigung Cholestase Leberstauung Leberversagen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie Hautausschlag Trockene Haut Schwellung im Gesicht Hyperhidrose Generalisierter Pruritus
• -Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems8 Muskelspasmen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akute Nierenschädigung Hämaturie Nierenversagen Proteinurie Leukozyturie Harninkontinenz Verminderte glomeruläre Filtrationsrate Erkrankung der Niere Akutes prärenale Insuffizienz Nierenschädigung
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (27.7 %)1 Reaktion an der Injektionsstelle11 Peripheres Ödem Schmerzen an der Verabreichungsstelle Schüttelfrost Grippeähnliche Erkrankung Raumforderung an der Injektionsstelle Unwohlsein im Brustkorb Brustschmerzen Fieber Unwohlsein Schmerzen Tod Gefühlsstörung
• -Untersuchungen Erhöhung des Kreatinins im Blut [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung der GGT* [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALT** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der AST*** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALP**** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erniedrigtes Kalium im Serum [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung des Harnstoffs im Blut [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Erhöhung des glykosylierten Hämoglobins [Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen] Erniedrigter Hämatokrit [Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems] Proteinurie [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Gewichtsverlust [Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort] Konzentrationserhöhung der Kreatinin-Phosphokinase im Serum [Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen] Konzentrationserhöhung der Lactat-Dehydrogenase im Serum [Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen] Erhöhung der Blutkatecholamine [Hormonelle Erkrankungen] Erhöhung des C-reaktiven Proteins [Infektionen und parasitäre Erkrankungen]
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Fraktur des Schlüsselbeins
• -Chirurgische und medizinische Eingriffe Transfusion Drainage der Bauchhöhle Dialyse Einführung einer Magensonde Stentanlage Abszessdrainage Knochenmarksgewinnung Polypektomie
• -Soziale Umstände Körperliche Behinderung
• +Die unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 7 nach Häufigkeit und der Klassifikation der Organsysteme (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden gemäss der folgenden Konvention eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und unbestimmte Häufigkeit (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 7 Aus klinischen Studien und Nachbeobachtung nach Markteinführung berichtete Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen
• +Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlich Häufigkeit nicht
• +gemäss MedDRA bekannt
• +Infektionen und KonjunktivitisInfekt
• +parasitäre Erkrankun ion der AtemwegeZyst
• +gen itisPneumonieHerpes
• + zosterOphthalmischer
• + Herpes zosterGrippe
• + Staphylokokken-Infek
• + tionenStreptokokken-
• + Bakteriämien
• +Gutartige, bösartige Refraktäre Zytopenie Akute myeloide
• + und nicht spezifizi mit multilinearer LeukämieAkute
• +erte Neubildungen Dysplasie (Myelodysp LeukämieChronisch
• +(einschl. Zysten lastisches Syndrom) myelomonozytäre
• +und Polypen) Leukämie
• +Erkrankungen des Thrombozytopenie Leukopenie5Neutropen Refraktäre Zytopenie
• +Blutes und des (25 %)2Lymphopenie ie6 mit unilineärer
• +Lymphsystems (22.3 %)3Anämie DysplasieNephrogene
• + (13.4 %)4Panzytopeni AnämieKnochenmarkins
• + e (10.2 %) uffizienzThrombozyto
• + penische Purpura
• +Erkrankungen des Hypersensitivität Angioödem12
• +Immunsystems
• +Endokrine Erkrankung Sekundäre Hypothyreo HypothyreoseDiabetes
• +en se mellitusKarzinoide
• + KriseHyperparathyreo
• + se
• +Stoffwechsel- und Verminderter Appetit HyperglykämieDehydri HypoglykämieHypernat
• +Ernährungsstörungen (13,4 %) erungHypomagnesiämie riämieHypophosphatäm
• + Hyponatriämie ieTumorlyse-SyndromH
• + yperkalzämieHypokalz
• + ämieHypoalbuminämieM
• + etabolische Azidose
• +Psychiatrische Schlafstörungen AngstHalluzinationen
• +Erkrankungen Desorientiertheit
• +Erkrankungen des SchwindelDysgeusieKo AmeisenlaufenHepatis
• +Nervensystems pfschmerzen10Letharg che EnzephalopathieP
• + ieSynkope arästhesieParosmieSo
• + mnolenzRückenmarksko
• + mpression
• +Augenerkrankungen Augenerkrankungen
• +Erkrankungen des Vertigo
• +Ohrs und des Labyrin
• +ths
• +Herzerkrankungen QT-Verlängerung im VorhofflimmernPalpit
• + Elektrokardiogramm ationenMyokardinfark
• + tAngina pectorisKard
• + iogener Schock
• +Gefässerkrankungen Hypertonie7ErrötenHi VasodilatationPeriph
• + tzewallungenHypotoni eres KältegefühlBläs
• + e seOrthostatische
• + HypotoniePhlebitis
• +Erkrankungen der Dyspnoe Schmerzen im Orophar
• +Atemwege, des ynxPleuraergussVerme
• +Brustraums und hrtes SputumGefühl
• +Mediastinums des Erstickens
• +Erkrankungen des Übelkeit (58.9 Aufgetriebener MundtrockenheitFlatu
• +Gastrointestinaltrak %)Erbrechen (45.5 %) BauchDiarrhöAbdomina lenzAszitesGastroint
• +ts le SchmerzenObstipat estinale SchmerzenSt
• + ionOberbauchschmerze omatitisHämatochezie
• + nDyspepsieGastritis Abdominale Beschwerd
• + enIntestinale
• + ObstruktionColitisAk
• + ute PankreatitisRekt
• + ale BlutungMelänaUnt
• + erbauchschmerzenHäma
• + temesisHämorrhagisch
• + er AszitesIleus
• +Leber- und Gallenerk Hyperbilirubinämie9 Verminderte Pankreas
• +rankungen enzymeLeberzellschäd
• + igung CholestaseLebe
• + rstauungLeberversage
• + n
• +Erkrankungen der Alopezie AusschlagTrockene
• +Haut und des Unterha HautSchwellung im
• +utgewebes GesichtHyperhidroseG
• + eneralisierter
• + Pruritus
• +Skelettmuskulatur, Schmerzen des
• +Bindegewebs- und Muskel- und Skeletts
• +Knochenerkrankungen ystems8Muskelspasmen
• +Erkrankungen der Akute Nierenschädigu LeukozyturieHarninko
• +Nieren und Harnwege ngHämaturieNierenver ntinenzVerminderte
• + sagenProteinurie glomeruläre Filtrati
• + onsrateErkrankung
• + der NiereAkutes
• + prärenaleInsuffizien
• + zNierenfunktionsstör
• + ung
• +Allgemeine Erkrankun Müdigkeit (27.7 %)1 Reaktion an der Raumforderung an
• +gen und Beschwerden Injektionsstelle11Pe der Injektionsstelle
• +am Verabreichungsort ripheres ÖdemSchmerz Unwohlsein im
• + en an der Verabreich BrustkorbBrustschmer
• + ungsstelleSchüttelfr zenFieberUnwohlseinS
• + ostGrippeähnliche chmerzenTodGefühlsst
• + Erkrankung örung
• +Untersuchungen Erhöhtes Blutkreatin Vermindertes Kalium
• + in [Erkrankungen im Serum [Erkrankung
• + der Nieren und der en der Nieren und
• + Harnwege]Erhöhte der Harnwege]Erhöhte
• + GGT* [Leber- und r Harnstoff im Blut
• + Gallenerkrankungen]E [Erkrankungen der
• + rhöhte ALT** [Leber- Nieren und Harnwege]
• + und Gallenerkrankun Erhöhtes glykosylier
• + gen]Erhöhte AST*** tes Hämoglobin
• + [Leber- und Gallener [Stoffwechsel- und
• + krankungen]Erhöhte Ernährungsstörungen]
• + Blut-ALP**** [Leber- Verminderter Hämatok
• + und Gallenerkrankun rit [Erkrankungen
• + gen] des Blutes und des
• + Lymphsystems]Protein
• + urie [Erkrankungen
• + der Nieren und
• + Harnwege]Gewichtsver
• + lust [Allgemeine
• + Erkrankungen und
• + Beschwerden am
• + Verabreichungsort]Er
• + höhte Kreatinin-Phos
• + phokinase im Serum
• + [Skelettmuskulatur-,
• + Bindegewebs- und
• + Knochenerkrankungen]
• + Erhöhte Lactat-Dehyd
• + rogenase im Serum
• + [Muskuloskelettale
• + und systemische
• + Erkrankungen]Blutkat
• + echolamine [Hormonel
• + le Erkrankungen]Erhö
• + hung des C-reaktiven
• + Proteins [Infektion
• + en und parasitäre
• + Erkrankungen]
• +Verletzung, Vergiftu Fraktur des Schlüsse
• +ng und durch Eingrif lbeins
• +fe bedingte Komplika
• +tionen
• +Chirurgische und Transfusion Drainage der Bauchhö
• +medizinische Eingrif hleDialyseEinlage
• +fe einer gastrointestin
• + alen Sonde Stentanla
• + geAbszessdrainageKno
• + chenmarksgewinnungPo
• + lypektomie
• +Soziale Umstände Körperliche Behinder
• + ung
• -1 Inklusive Asthenie und Erschöpfung
• + 
• +1 Inklusive Asthenie und Müdigkeit
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden aus Erfahrungen mit Lutathera/Lutathera CA nach der Markteinführung durch spontane Fallberichte abgeleitet (siehe Tabelle 6). Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen, weshalb dieses als nicht bekannt eingestuft wird. Unerwünschte Wirkungen werden in MedDRA nach Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden aus Erfahrungen mit Lutathera/Lutathera CA nach der Markteinführung durch spontane Fallberichte abgeleitet (siehe Tabelle 7). Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen, weshalb dieses als nicht bekannt eingestuft wird. Unerwünschte Wirkungen werden in MedDRA nach Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
• -Angioödem.
• +Angioödem
• +Pädiatrische Population
• +Jugendliche (ab 12 Jahren)
• +Auf der Grundlage veröffentlichter Literatur und klinischer Daten von 11 Jugendlichen, die an der NETTER-P-Studie teilnahmen, inklusive 4 Patienten mit Somatostatinrezeptor-positivem GEP-NET, wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet.
• -Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera/Lutathera CA sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung sowie durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr während der ersten 48 Stunden nach der Infusion so weit wie möglich reduziert werden. Die verabreichte effektive Dosis ist abzuschätzen.
• -Es ist zu empfehlen, die folgenden Laboruntersuchungen während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchzuführen:
• -·Hämatologische Überwachung: weisses Blutbild, Plättchen und Hämoglobin;
• -·Überwachung der Blutchemie: Serumkreatinin und Glykämie.
• +Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera/Lutathera CA sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung sowie durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr während der ersten 48 Stunden nach der Infusion so weit wie möglich reduziert werden. Die verabreichte effektive Dosis ist abzuschätzen.
• +Es ist zu empfehlen, die folgenden Laboruntersuchungen während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchzuführen:
• +-Hämatologische Überwachung: weisses Blutbild, Plättchen und Hämoglobin;
• +-Überwachung der Blutchemie: Serumkreatinin und Glykämie.
• -Lutathera/Lutathera CA mit Lutetium (177Lu) zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium (177Hf) und emittiert hauptsächlich β—Strahlung —mit einer maximalen Energie von 0.498 MeV. Die durchschnittliche β-Energie beträgt 0.13 MeV. Es wird auch Photonen-Strahlung (γ) von 0.113 MeV (6.2 %) und 0.208 MeV (11 %) emittiert.
• -Lutathera CA wird unter Verwendung von 176Lu hergestellt, das eine kleine Menge des metastabilen Lutetium-Kernisomers (177mLu) enthält. Das Isomer 177mLu hat eine Halbwertszeit von 160.44 Tagen. Das Isomer 177mLu zerfällt teilweise (22.8 %) durch isomeren Übergang unter Emission von Gammastrahlung und Konversionselektronen zum Grundzustand von Lu-177, und teilweise (77.2 %) durch Abgabe von Betastrahlung (40.8 keV) zu metastabilem Hafnium-177 (177mHf), das durch mehrfache Gammaemission und Konversionselektronen sofort zu stabilem 177Hf zerfällt. Bezüglich allen aus der Verwendung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid entstehenden radioaktiven Abfällen muss für eine sachgerechte Entsorgung das Vorhandensein und die Menge dieses speziellen Isomers beachtet werden.
• +Lutathera/Lutathera CA mit Lutetium (177Lu) zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium (177Hf) und emittiert hauptsächlich β—Strahlung —mit einer maximalen Energie von 0.498 MeV. Die durchschnittliche β-Energie beträgt 0.13 MeV. Es wird auch Photonen-Strahlung (γ) von 0.113 MeV (6.2 %) und 0.208 MeV (11 %) emittiert.
• +Lutathera CA wird unter Verwendung von 176Lu hergestellt, das eine kleine Menge des metastabilen Lutetium-Kernisomers (177mLu) enthält. Das Isomer 177mLu hat eine Halbwertszeit von 160.44 Tagen. Das Isomer 177mLu zerfällt teilweise (22.8 %) durch isomeren Übergang unter Emission von Gammastrahlung und Konversionselektronen zum Grundzustand von Lu-177, und teilweise (77.2 %) durch Abgabe von Betastrahlung (40.8 keV) zu metastabilem Hafnium-177 (177mHf), das durch mehrfache Gammaemission und Konversionselektronen sofort zu stabilem 177Hf zerfällt. Bezüglich allen aus der Verwendung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid entstehenden radioaktiven Abfällen muss für eine sachgerechte Entsorgung das Vorhandensein und die Menge dieses speziellen Isomers beachtet werden.
• -Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid hat eine hohe Affinität zu Somatostatin-Subtyp-2-Rezeptoren (sst2). Es bindet spezifisch an maligne Zellen, die sst2-Rezeptoren überexprimieren.
• -Lutetium-177 ist ein β-minus emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im Gewebe von etwa 2.2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0.67 mm), das den Tod der anvisierten Tumorzellen herbeiführt bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.
• +Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid hat eine hohe Affinität zu Somatostatin-Subtyp-2-Rezeptoren (sst2). Es bindet spezifisch an maligne Zellen, die sst2-Rezeptoren überexprimieren.
• +Lutetium-177 ist ein β-minus emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im Gewebe von etwa 2.2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0.67 mm), das den Tod der anvisierten Tumorzellen herbeiführt bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.
• -Bei der verwendeten Konzentration (insgesamt ca. 10 µg/ml, sowohl für die freie als auch die radiomarkierte Form), übt das Peptid Oxodotreotid keine klinisch relevante pharmakodynamische Wirkung aus.
• +Bei der verwendeten Konzentration (insgesamt ca. 10 µg/ml, sowohl für die freie als auch die radiomarkierte Form), übt das Peptid Oxodotreotid keine klinisch relevante pharmakodynamische Wirkung aus.
• -Die NETTER-1-Studie der Phase III war eine randomisierte, multizentrische, offene aktiv-kontrollierte Vergleichsstudie, in der die Behandlung mit Lutathera CA (4 Dosen mit jeweils 7'400 MBq, eine Dosis alle 8 Wochen [±1 Woche]) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg nach jeder Lutathera CA-Dosis und alle 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Lutathera CA zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit verkürzter Wirkstoffabgabe in den 4 bis 6 Wochen vor der Verabreichung von Lutathera CA) mit hochdosiertem Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatostatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt anhand der RECIST-Kriterien (RECIST V.1.1) und basierend auf einer verblindeten unabhängigen radiologischen Beurteilung. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen die objektive Ansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), die Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) mit ein.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren 229 Patienten randomisiert und erhielten entweder Lutathera CA (n = 116) oder eine hohe Dosis von 60 mg Octreotid LAR (n = 113). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Score der Octreoscan®-Szintigraphie (Grad 2, 3 und 4) und der längsten Dauer der vom Patienten zuletzt vor der Randomisierung erhaltenen konstanten Octreotid-Dosis (d.h. ≤6 oder > 6 Monate). Demografische Kriterien sowie Patienten- und Krankheitscharakteristika waren zwischen den beiden Studienarmen ausgeglichen, mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82.1 % Patienten weisser Hautfarbe in der allgemeinen Population.
• -Die Ergebnisse der endgültigen Per-Protokoll-Analyse (Stichtag 24. Juli 2015) sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7 Beobachtetes PFS in der Phase-III-Studie NETTER 1 bei Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – (volles Analyseset [FAS], n = 229)
• - Behandlung
• - Lutathera CA und Octreotid LAR Hochdosiertes Octreotid LAR
• -N 116 113
• -Patienten mit Ereignissen 21 70
• -Ausgeschlossene Patienten 95 43
• -Median Monate (95 %-CI) Nicht erreicht 8.5 (5.8; 9.1)
• -p-Wert des Log-Rank-Tests < 0.0001
• -Hazard ratio (95 %-CI) 0.177 (0.108; 0.289)
• +Die NETTER-1-Studie der Phase III war eine randomisierte, multizentrische, offene aktiv-kontrollierte Vergleichsstudie, in der die Behandlung mit Lutathera CA (4 Dosen mit jeweils 7'400 MBq, eine Dosis alle 8 Wochen [±1 Woche]) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg nach jeder Lutathera CA-Dosis und alle 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Lutathera CA zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit verkürzter Wirkstoffabgabe in den 4 bis 6 Wochen vor der Verabreichung von Lutathera CA) mit hochdosiertem Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatostatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt anhand der RECIST-Kriterien (RECIST V.1.1) und basierend auf einer verblindeten unabhängigen radiologischen Beurteilung. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen die objektive Ansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), die Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) mit ein.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren 229 Patienten randomisiert und erhielten entweder Lutathera CA (n = 116) oder eine hohe Dosis von 60 mg Octreotid LAR (n = 113). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Score der Octreoscan®-Szintigraphie (Grad 2, 3 und 4) und der längsten Dauer der vom Patienten zuletzt vor der Randomisierung erhaltenen konstanten Octreotid-Dosis (d.h. ≤6 oder > 6 Monate). Demografische Kriterien sowie Patienten- und Krankheitscharakteristika waren zwischen den beiden Studienarmen ausgeglichen, mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82.1 % Patienten weisser Hautfarbe in der allgemeinen Population.
• +Die Ergebnisse der endgültigen Per-Protokoll-Analyse (Stichtag 24. Juli 2015) sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8 Beobachtetes PFS in der Phase-III-Studie NETTER 1 bei Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – (volles Analyseset [FAS], n = 229)
• + Behandlung
• + Lutathera CA und Octreotid LAR Hochdosiertes Octreotid LAR
• +N 116 113
• +Patienten mit Ereignissen 21 70
• +Ausgeschlossene Patienten 95 43
• +Median Monate (95 %-CI) Nicht erreicht 8.5 (5.8; 9.1)
• +p-Wert des Log-Rank-Tests < 0.0001
• +Hazard ratio (95 %-CI) 0.177 (0.108; 0.289)
• + 
• +
• -Die Kaplan-Meier-Grafik des PFS für das volle Analyseset (FAS) ist in Abbildung 3 dargestellt.
• -Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven des PFS für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – (NETTER-1- Studie der Phase III; FAS, n = 229)
• +Die Kaplan-Meier-Grafik des PFS für das volle Analyseset (FAS) ist in Abbildung 3 dargestellt.
• +Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven des PFS für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – (NETTER-1- Studie der Phase III; FAS, n = 229)
• -Die OS Ergebnisse der Zwischenanalyse (Stichtag 24. Juli 2015) und der endgültigen Analyse (Stichtag 18. Januar 2021) sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Die OS Ergebnisse der Zwischenanalyse (Stichtag 24. Juli 2015) und der endgültigen Analyse (Stichtag 18. Januar 2021) sind in Tabelle 9 dargestellt.
• -Im hochdosierten Octreotid-LAR-Arm erhielten 22.8 % der Patienten innerhalb von 24 Monaten nach der Randomisierung eine anschliessende Radioliganden-Therapie (einschliesslich Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid) und 36 % der Patienten bis zum endgültigen OS-Stichtag, was zusammen mit anderen Faktoren das OS in dieser Untergruppe von Patienten beeinflusst haben könnte.
• -Tabelle 8 Ergebnisse der NETTER-1-Phase-III-Studie zum Gesamtüberleben von Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren (FAS)
• - LUTATHERA CA und Octreotid LAR Hochdosiertes Octreotid LAR
• -Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (24. Juli 2015) - N=229*
• -Todesfälle (%) 17 (14.7 %) 31 (27.4 %)
• -Median in Monaten (95 % CI) NR (NE, NE) 27.4 (20.1, NE)
• -Hazard Ratioa,b (99,9915 % CI) 0.46 (0.14, 1.51)
• -Endgültige Analyse des Gesamtüberlebens (18. Januar 2021) - N=231**
• -Todesfälle (%) 73 (62.4 %) 69 (60.5 %)
• -Median in Monaten (95 % CI) 48.0 (37.4, 55.2) 36.3 (25.9, 51.7)
• -Hazard Ratioa,b,c (95 % CI) 0.84 (0.60, 1.17)
• -Endgültige Analyse des Gesamtüberlebens nach eingeschränkter mittlerer Überlebenszeit (RMST = Restricted Mean Survival Time) nach 60 Monaten (18. Januar 2021) – N=231**)
• -Todesfälle (%) 65 (55.6) 63 (55.3)
• -RMST (95% CI) 41.2 (37.6, 44.9) 36.1 (31.9, 40.4)
• -Differenz (95% CI) 5.1 (-0.5, 10.7)
• -a: Hazard Ratio basierend auf einem nicht-stratifizierten Cox-Modell b: Nach den vorgegebenen Signifikanzkriterien statistisch nicht signifikant c: HR auf der Grundlage nichtproportionaler Hazards *: Die Analyse wurde bei 116 Patienten in der Lutathera CA-Gruppe und 113 Patienten in der Gruppe mit hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt (N=229). **: Die Analyse wurde bei 117 Patienten in der Lutathera CA-Gruppe und 114 Patienten in der Gruppe mit hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt (N=231). NR=Nicht erreicht NE=Nicht schätzbar
• +Im hochdosierten Octreotid-LAR-Arm erhielten 22.8 % der Patienten innerhalb von 24 Monaten nach der Randomisierung eine anschliessende Radioliganden-Therapie (einschliesslich Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid) und 36 % der Patienten bis zum endgültigen OS-Stichtag, was zusammen mit anderen Faktoren das OS in dieser Untergruppe von Patienten beeinflusst haben könnte.
• +Tabelle 9 Ergebnisse der NETTER-1-Phase-III-Studie zum Gesamtüberleben von Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren (FAS)
• + LUTATHERA CA und Hochdosiertes
• + Octreotid LAR Octreotid LAR
• +Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (24. Juli 2015) -
• +N=229*
• +Todesfälle (%) 17 (14.7 %) 31 (27.4 %)
• +Median in Monaten (95 % CI) NR (NE, NE) 27.4 (20.1, NE)
• +Hazard Ratioa,b (99,9915 % CI) 0.46 (0.14, 1.51)
• +Endgültige Analyse des Gesamtüberlebens (18. Januar
• +2021) - N=231**
• +Todesfälle (%) 73 (62.4 %) 69 (60.5 %)
• +Median in Monaten (95 % CI) 48.0 (37.4, 55.2) 36.3 (25.9, 51.7)
• +Hazard Ratioa,b,c (95 % CI) 0.84 (0.60, 1.17)
• +Endgültige Analyse des Gesamtüberlebens nach
• +eingeschränkter mittlerer Überlebenszeit (RMST =
• +Restricted Mean Survival Time) nach 60 Monaten (18.
• +Januar 2021) – N=231**
• +Todesfälle (%) 65 (55.6) 63 (55.3)
• +RMST (95% CI) 41.2 (37.6, 44.9) 36.1 (31.9, 40.4)
• +Differenz (95% CI) 5.1 (-0.5, 10.7)
• +a: Hazard Ratio basierend auf einem
• +nicht-stratifizierten Cox-Modellb: Nach den
• +vorgegebenen Signifikanzkriterien statistisch nicht
• +signifikantc: HR auf der Grundlage nichtproportionaler
• +Hazards*: Die Analyse wurde bei 116 Patienten in der
• +Lutathera CA-Gruppe und 113 Patienten in der Gruppe mit
• +hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt (N=229).**:
• +Die Analyse wurde bei 117 Patienten in der Lutathera
• +CA-Gruppe und 114 Patienten in der Gruppe mit
• +hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt
• +(N=231).NR=Nicht erreichtNE=Nicht schätzbar
• -Das OS-Kaplan-Meier-Diagramm für den vollständigen Analysesatz (FAS) zum Stichtag 18. Januar 2021 ist in Abbildung 4 dargestellt.
• -Abbildung 4 OS-Kaplan-Meier-Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren - Stichtag 18. Januar 2021 (NETTER-1-Studie der Phase III; FAS, N=231)
• + 
• +Das OS-Kaplan-Meier-Diagramm für den vollständigen Analysesatz (FAS) zum Stichtag 18. Januar 2021 ist in Abbildung 4 dargestellt.
• +Abbildung 4 OS-Kaplan-Meier-Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren - Stichtag 18. Januar 2021 (NETTER-1-Studie der Phase III; FAS, N=231)
• -Bei Vorliegen nichtproportionaler Hazards wurde zum Zeitpunkt der endgültigen OS-Analyse eine zusätzliche Sensitivitätsanalyse (Restricted Mean Survival Time) durchgeführt, um den Behandlungseffekt weiter abzuschätzen (siehe Tabelle 8).
• +Bei Vorliegen nichtproportionaler Hazards wurde zum Zeitpunkt der endgültigen OS-Analyse eine zusätzliche Sensitivitätsanalyse (Restricted Mean Survival Time) durchgeführt, um den Behandlungseffekt weiter abzuschätzen (siehe Tabelle 9).
• -Die Ergebnisse weisen für Patienten im Lutathera CA-Behandlungsarm im Vergleich zum Behandlungsarm mit hochdosiertem Octreotid LAR auf eine Verbesserung der allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität bis Woche 84 hin.
• +Die Ergebnisse weisen für Patienten im Lutathera CA-Behandlungsarm im Vergleich zum Behandlungsarm mit hochdosiertem Octreotid LAR auf eine Verbesserung der allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität bis Woche 84 hin.
• -Die Wirksamkeit von Lutathera CA bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-exprimierenden gastroenteropankreatischen (GEP) und bronchialen neuroendokrinen Tumoren (NETs), wurde in der klinischen, monozentrischen, nicht vergleichenden, offenen Erasmus-Studie untersucht. Das Behandlungsprotokoll für Lutathera CA bestand hier aus vier intravenösen Verabreichungen von jeweils 7'400 MBq zusammen mit einer Aminosäurenlösung bestand. Lutathera CA wurde zunächst im Rahmen eines in einem einzigen Zentrum in den Niederlanden durchgeführten Härtefallprogramms («Compassionate Use Program») gemäss einem allgemeinen Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie-Protokoll verabreicht. Acht Jahre nach dem Beginn dieses Programms wurde dann ein konkret auf Lutathera CA bezogenes Protokoll erstellt, das eine retrospektive Datenerfassung ermöglichte, auch wenn die Gesamtzahl der Patienten und die geprüfte Hypothese nicht genau beschrieben sind. Insgesamt wurden 360 Patienten langfristig nachbeobachtet, die zu Beginn der Behandlung einen gastroenteropankreatischen und bronchialen neuroendokrinen Tumor aufwiesen (ein Tumor des Mitteldarms 183, Pankreas 133, Bronchien 19, Hinterdarm 13, Vorderdarm ohne Bronchien und Pankreas 12). Das mittlere Alter betrug 60 Jahre, 51 % waren Männer, 99.4 % wiesen beim Octreoscan einen Anreicherungsscore von ≥2 (5.6 % (2)/62.8 % (3)/31.1 % (4)) auf, 71.4 % hatten einen Karnofsky-Index ≥90 und 52 % eine Begleitmedikation mit Somatostatin-Analoga. Die durch den Prüfarzt bestimmte objektive Ansprechrate als Hauptkriterium der Wirksamkeit betrug 45 % (95 % CI: 40, 50). Der Median der Ansprechdauer lag bei 16.3 Monaten (95 % CI: 12.2, 17.8). Die höchste objektive Ansprechrate wurde bei Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren festgestellt (61 %, 95 % CI: 52, 69), die geringste Ansprechrate bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (33 %, 95 % CI: 27, 41).
• +Die Wirksamkeit von Lutathera CA bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-exprimierenden gastroenteropankreatischen (GEP) und bronchialen neuroendokrinen Tumoren (NETs), wurde in der klinischen, monozentrischen, nicht vergleichenden, offenen Erasmus-Studie untersucht. Das Behandlungsprotokoll für Lutathera CA bestand hier aus vier intravenösen Verabreichungen von jeweils 7'400 MBq zusammen mit einer Aminosäurenlösung bestand. Lutathera CA wurde zunächst im Rahmen eines in einem einzigen Zentrum in den Niederlanden durchgeführten Härtefallprogramms ( "Compassionate Use Program" ) gemäss einem allgemeinen Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie-Protokoll verabreicht. Acht Jahre nach dem Beginn dieses Programms wurde dann ein konkret auf Lutathera CA bezogenes Protokoll erstellt, das eine retrospektive Datenerfassung ermöglichte, auch wenn die Gesamtzahl der Patienten und die geprüfte Hypothese nicht genau beschrieben sind. Insgesamt wurden 360 Patienten langfristig nachbeobachtet, die zu Beginn der Behandlung einen gastroenteropankreatischen und bronchialen neuroendokrinen Tumor aufwiesen (ein Tumor des Mitteldarms 183, Pankreas 133, Bronchien 19, Hinterdarm 13, Vorderdarm ohne Bronchien und Pankreas 12). Das mittlere Alter betrug 60 Jahre, 51 % waren Männer, 99.4 % wiesen beim Octreoscan einen Anreicherungsscore von ≥2 (5.6 % (2)/62.8 % (3)/31.1 % (4)) auf, 71.4 % hatten einen Karnofsky-Index ≥90 und 52 % eine Begleitmedikation mit Somatostatin-Analoga. Die durch den Prüfarzt bestimmte objektive Ansprechrate als Hauptkriterium der Wirksamkeit betrug 45 % (95 % CI: 40, 50). Der Median der Ansprechdauer lag bei 16.3 Monaten (95 % CI: 12.2, 17.8). Die höchste objektive Ansprechrate wurde bei Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren festgestellt (61 %, 95 % CI: 52, 69), die geringste Ansprechrate bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (33 %, 95 % CI: 27, 41).
• +NETTER-P-Studie
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lutathera CA bei Jugendlichen ab 12 Jahren wurde auf der Grundlage einer Extrapolation der Daten von Erwachsenen ermittelt. Die empfohlene Dosierung basiert auf populationspharmakokinetischen und dosimetrischen Modellen und entspricht der Dosierung für Erwachsene. Die Extrapolationsmodelle wurden durch die Daten aus der NETTER-P-Studie bestätigt.
• +Die NETTER-P-Studie der Phase II war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Bewertung der Sicherheit und Dosimetrie von Lutathera CA bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Somatostatinrezeptor-positivem Tumoren, darunter 4 pädiatrische Patienten mit GEP-NET. Die Behandlung bestand aus 4 Lutathera CA-Dosen von jeweils 7'400 MBq (200 mCi), wobei alle 8 Wochen (±1 Woche) eine Dosis zusammen mit einer Aminosäurelösung aus 2.5 % Arginin und 2.5 % Lysin verabreicht wurde.
• +Zu den primären Endpunkten gehörten die Messung der vom Zielorgan absorbierten Strahlendosen und die Inzidenz an unerwünschten Ereignissen und Labortoxizitäten nach der ersten Dosis Lutathera CA bei den in der Studie behandelten Patienten (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Alle Wirksamkeitsendpunkte waren explorativ.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Stichtag 12. März 2024) waren 11 Patienten eingeschlossen, davon 4 mit Somatostatinrezeptor-positivem GEP-NET. Eine mittlere Anzahl von 4 Zyklen von Lutathera CA-Dosen von 7'400 MBq (200 mCi) wurde den 4 GEP-NET-Patienten verabreicht. Das mediane Alter dieser Patienten betrug 15,5 Jahre (Spanne: 15 bis 16 Jahre), 2 waren weiblich. Der mediane Karnofsky/Lansky-Performance-Score lag bei 100 (Spanne: 80 bis 100).
• +Von den 4 GEP-NET-Patienten hatten 2 Patienten Grad 1 Tumoren und 2 Patienten Grad 2 Tumoren. Alle GEP-NET-Patienten hatten Metastasen. Alle 4 Patienten mit GEP-NET wurden operiert und hatten zuvor mindestens eine Linie antineoplastischer Behandlungen erhalten.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Stichtag 12. März 2024) lagen für 3 GEP-NET-Patienten Daten zum Gesamtansprechen vor; als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) wurde eine stabile Erkrankung dokumentiert. Bei einem dieser GEP-NET-Patienten kam es 3 Monate nach Anwendung der letzten Dosis zu einer Progression der Erkrankung, woraufhin dieser aus der Studie herausgenommen wurde. Der Tumor des vierten GEP-NET-Patienten konnte nicht anhand von CT/MRT-Untersuchungen beurteilt werden. Drei der 4 GEP-NET-Patienten verblieben in der Studie, waren am Leben und zeigten keine Tumorprogression.
• +
• -Eine mit menschlichem Plasma zur Bestimmung des Ausmasses der Plasmaproteinbindung der nicht-radioaktiven Verbindung (Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) durchgeführte Analyse zeigte, dass ungefähr 50 % der Verbindung an Plasmaproteine gebunden wird.
• -Es konnte keine Transchelatierung von Lutetium aus Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid auf Serumproteine beobachtet werden.
• +Eine mit menschlichem Plasma zur Bestimmung des Ausmasses der Plasmaproteinbindung der nicht-radioaktiven Verbindung (Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) durchgeführte Analyse zeigte, dass ungefähr 50 % der Verbindung an Plasmaproteine gebunden wird.
• +Es konnte keine Transchelatierung von Lutetium aus Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid auf Serumproteine beobachtet werden.
• -Innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung einer Aminosäurenlösung verringert die Aufnahme in die Niere und begünstigt damit die Eliminierung des radioaktiven Produkts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Biodistributionsstudien zeigen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus der Blutzirkulation eliminiert wird.
• +Innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung einer Aminosäurenlösung verringert die Aufnahme in die Niere und begünstigt damit die Eliminierung des radioaktiven Produkts (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Biodistributionsstudien zeigen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus der Blutzirkulation eliminiert wird.
• -In der Analyse von Urinproben von 20 Patienten aus der Substudie zu Dosimetrie, Pharmakokinetik und EKG der NETTER-1-Studie der Phase III wurde nachgewiesen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid schwach metabolisiert und im Wesentlichen in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden wird.
• -An bis zu 48 Stunden nach Infusion gewonnenen Urinproben durchgeführte HPLC-Analysen zeigten unverändertes Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten analysierten Proben (mit einem Tiefstwert grösser als 92 %), was darauf hinweist, dass das Produkt grösstenteils in unveränderter Form im Urin ausgeschieden wird.
• -Diese Ergebnisse bestätigen die in der vorgängigen Erasmus-Studie der Phase I/II gewonnenen Erkenntnisse, in der die HPLC-Analyse von 1 Stunde nach Verabreichung von 1.85 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von einem Patienten entnommenen Urinproben nachwies, dass der Hauptanteil (91 %) unverändert ausgeschieden wurde.
• +In der Analyse von Urinproben von 20 Patienten aus der Substudie zu Dosimetrie, Pharmakokinetik und EKG der NETTER-1-Studie der Phase III wurde nachgewiesen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid schwach metabolisiert und im Wesentlichen in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden wird.
• +An bis zu 48 Stunden nach Infusion gewonnenen Urinproben durchgeführte HPLC-Analysen zeigten unverändertes Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten analysierten Proben (mit einem Tiefstwert grösser als 92 %), was darauf hinweist, dass das Produkt grösstenteils in unveränderter Form im Urin ausgeschieden wird.
• +Diese Ergebnisse bestätigen die in der vorgängigen Erasmus-Studie der Phase I/II gewonnenen Erkenntnisse, in der die HPLC-Analyse von 1 Stunde nach Verabreichung von 1.85 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von einem Patienten entnommenen Urinproben nachwies, dass der Hauptanteil (91 %) unverändert ausgeschieden wurde.
• -Basierend auf den während der Erasmus-Studie der Phase I/II und der NETTER-1-Studie der Phase III erhobenen Daten wird Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid primär durch die Niere ausgeschieden: In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung wird ungefähr 60 %, in den ersten 48 Stunden ungefähr 65 % des Arzneimittels über den Urin eliminiert.
• +Basierend auf den während der Erasmus-Studie der Phase I/II und der NETTER-1-Studie der Phase III erhobenen Daten wird Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid primär durch die Niere ausgeschieden: In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung wird ungefähr 60 %, in den ersten 48 Stunden ungefähr 65 % des Arzneimittels über den Urin eliminiert.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Jugendliche (ab 12 Jahren)
• +Pharmakokinetische Daten wurden von 11 Jugendlichen mit Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, darunter 4 mit GEP-NET erhoben, die an der NETTER-P-Studie teilnahmen und die Dosierung für Erwachsene erhielten. Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei diesen pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten.
• +
• -Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu 4'550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20'000 µg/kg (Ratten) und 3'200 µg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu) Oxodotreotid) bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei der wiederholten Verabreichung von vier Dosen der nicht-radioaktiven Verbindung alle zwei Wochen (1'250 µg/kg bei der Ratte und 80 µg/kg beim Hund) wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmässigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.
• +Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu 4'550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20'000 µg/kg (Ratten) und 3'200 µg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu) Oxodotreotid) bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei der wiederholten Verabreichung von vier Dosen der nicht-radioaktiven Verbindung alle zwei Wochen (1'250 µg/kg bei der Ratte und 80 µg/kg beim Hund) wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmässigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Rubrik «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter Rubrik "Dosierung/Anwendung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Dieses Arzneimittel darf ab dem Zeitpunkt der Kalibrierung höchstens während 72 Stunden gelagert werden.
• +Dieses Arzneimittel darf ab dem Zeitpunkt der Kalibrierung höchstens während 72 Stunden gelagert werden.
• -Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
• +Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein. Die Strahlenschutzanforderungen müssen dementsprechend zwingend befolgt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um jegliche Kontaminierung zu verhindern.
• +Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein. Die Strahlenschutzanforderungen müssen dementsprechend zwingend befolgt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um jegliche Kontamination und Inkorporation zu verhindern.
• -Lutetium-177 für Lutathera wird unter Verwendung des stabilen Isotops Ytterbium-176 («non-carrier added») hergestellt.
• +Lutetium-177 für Lutathera wird unter Verwendung des stabilen Isotops Ytterbium-176 ( "non-carrier added" ) hergestellt.
• -Lutetium-177 für Lutathera CA wird unter Verwendung des stabilen Isotops Lutetium-176 («carrier added») hergestellt und erfordert aufgrund des Vorhandenseins von metastabilem Lutetium-177 (177mLu) besondere Aufmerksamkeit bei der Abfallentsorgung.
• +Lutetium-177 für Lutathera CA wird unter Verwendung des stabilen Isotops Lutetium-176 ( "carrier added" ) hergestellt und erfordert aufgrund des Vorhandenseins von metastabilem Lutetium-177 (177mLu) besondere Aufmerksamkeit bei der Abfallentsorgung.
• -Jede Durchstechflasche enthält ein variierendes Volumen von 20.5 bis 25.0 ml Lösung, entsprechend einer Aktivität von 7'400 MBq am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion.
• +Jede Durchstechflasche enthält ein variierendes Volumen von 20.5 bis 25.0 ml Lösung, entsprechend einer Aktivität von 7'400 MBq am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion.
• -Juni 2024
• +September 2025