• -Wirkstoff: Certolizumab pegol, aus gentechnisch veränderten Escherichia coli Bakterien hergestellt.
• -Hilfsstoffe: Natriumacetat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Fertigspritze oder jeder Fertigpen mit Cimzia enthält 200 mg Certolizumab pegol in 1 ml als Injektionslösung.
• -Eine Dosis zu 200 mg benötigt 1 subkutane Injektionslösung zu 1 ml.
• -Eine Dosis zu 400 mg benötigt 2 subkutane Injektionslösungen zu 1 ml.
• -
• +Wirkstoffe
• +Certolizumab pegol, aus gentechnisch veränderten Escherichia coli Bakterien hergestellt.
• +Hilfsstoffe
• +Natriumacetat (1.36 mg/ml), Natriumchlorid (7.31 mg/ml), Wasser für Injektionszwecke q.s ad solutionem pro 1 ml.
• +Maximaler Natriumgehalt pro ml: 3.3 mg.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Jede Fertigspritze oder jeder Fertigpen mit Cimzia enthält 200 mg Certolizumab pegol in 1 ml als Injektionslösung.
• -Cimzia ist indiziert zur Induktion eines klinischen Ansprechens sowie zur Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben.
• +Cimzia ist indiziert zur Induktion eines klinischen Ansprechens sowie zur Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei erwachsenen Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben.
• -Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten angezeigt, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDS]) einschliesslich MTX ungenügend war.
• -In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.
• +Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) angezeigt
• +für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschliesslich MTX ungenügend war,
• +für die Behandlung der schweren aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs.
• +In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.
• -Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARD) unzureichend angesprochen haben.
• -Cimzia verbessert die physische Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis Arthritis.
• +Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs [DMARDs]) unzureichend angesprochen haben.
• +Cimzia verbessert die physische Funktionsfähigkeit bei Patienten mit psoriatischer Arthritis.
• -Cimzia ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis und Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und durch erhöhtes CRP zeigen.
• +Cimzia ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis (axSpA) bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt) und Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (auch nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis genannt), die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und erhöhte-CRP-Werte zeigen.
• +Plaque-Psoriasis
• +Cimzia ist zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten indiziert, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie sind.
• -Anfangsdosis
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Eine Dosis zu 200 mg benötigt 1 subkutane Injektionslösung zu 1 ml.
• +Eine Dosis zu 400 mg benötigt 2 subkutane Injektionslösungen zu 1 ml.
• +Therapieeinleitung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten beträgt 400 mg (verabreicht in 2 subkutanen Injektionen zu je 200 mg) zu Beginn (Woche 0) und in den Wochen 2 und 4.
• -Erhaltungsdosis
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten beträgt 400 mg (verabreicht in 2 subkutanen Injektionen zu je 200 mg) zu Beginn (Woche 0) und in den Wochen 2 und 4.
• +Erhaltungstherapie
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn 400 mg alle 4 Wochen.
• +Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn 400 mg alle 4 Wochen.
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis 200 mg alle 2 Wochen in Form einer subkutanen Injektion. In Fällen, wo eine Dosis alle 2 Wochen nicht durchführbar ist, hat sich eine Dosis von 400 mg alle 4 Wochen als sicher und wirksam erwiesen (vgl. Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -
• +Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis 200 mg alle 2 Wochen in Form einer subkutanen Injektion. In Fällen, wo eine Dosis alle 2 Wochen nicht durchführbar ist, hat sich eine Dosis von 400 mg alle 4 Wochen als sicher und wirksam erwiesen (vgl. Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Bei Patienten ohne Methotrexat-Vorbehandlung wurde lediglich das Dosisregime von 200 mg alle 2 Wochen bis zu 1 Jahr untersucht.
• +
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit psoriatischer Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosierung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden.
• +Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit psoriatischer Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Bei klinischem Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosierung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden.
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen.
• -Die vorliegenden Daten lassen für die oben genannten Indikationen (rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis und axiale Spondyloarthritis) vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen innerhalb der ersten 12 Wochen Behandlung keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.
• -Kinder (0-17 Jahre):
• -Die Anwendung, Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• -Senioren (>65 Jahre):
• -Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten mit Morbus-Crohn und rheumatoider Arthritis liegen Daten in begrenztem Umfang vor; eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte allerdings keine Alterseffekte.
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.
• -Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Leberfunktionsstörungen:
• +Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen.
• +Nach einer mindestens einjährigen Behandlung mit Cimzia kann bei Patienten mit anhaltender Remission eine reduzierte Erhaltungsdosis von 200 mg alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (vgl. Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Die vorliegenden Daten lassen für die oben genannten Indikationen (rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis und axiale Spondyloarthritis) vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen innerhalb der ersten 12 Wochen Behandlung keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.
• +Plaque-Psoriasis
• +Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen kann eine Dosis von 400 mg alle 2 Wochen erwogen werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Die vorliegenden Daten für Erwachsene mit Plaque-Psoriasis lassen vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb der ersten 16 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken. Bei manchen Patienten mit anfänglichem teilweisen Ansprechen kann es bei fortgesetzter Behandlung über Woche 16 hinaus zu einer weiteren Verbesserung kommen.
• +Therapiedauer
• +Morbus Crohn:
• +Für eine Behandlung, die über 6 Monate hinausgeht, ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bisher nicht ausreichend belegt.
• +Rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia wurde bei diesen Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr gezeigt. Zur Erhaltung des Ansprechens über 1 Jahr hinaus liegen limitierte Daten vor (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Dauer der Behandlung bei Morbus Crohn:
• -Für eine Behandlung, die über 6 Monate hinausgeht, ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bisher nicht ausreichend belegt.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.
• +Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.
• +Ältere Patienten (>65 Jahre):
• +Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis liegen Daten in begrenztem Umfang vor; eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte allerdings keine Alterseffekte.
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche (0-17 Jahre):
• +Cimzia ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken "Eigenschaften/Wirkungen" und "Unerwünschte Wirkungen" beschrieben.
• -Mässige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV).
• +Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV).
• -Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven Infekten, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte keine Therapie mit Cimzia begonnen werden bis die Infektionen behandelt wurden.
• +Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven Infekten, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte keine Therapie mit Cimzia begonnen werden, bis die Infektionen behandelt wurden.
• -Vor Beginn einer Therapie mit Cimzia sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Diese Untersuchung sollte eine ausführliche Anamnese umfassen, die auf die persönliche Krankengeschichte in Bezug auf Tuberkulose oder eventuelle frühere Kontakte zu Patienten mit aktiver Tuberkulose sowie auf eine vorhergehende und/oder aktuelle immunsuppressive Therapie eingeht.
• -Bei allen Patienten sollten geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder andere biologische Tuberkulosetests sowie ein Röntgenthorax, durchgeführt werden. Die verschreibenden Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse beim Tuberkulin-Hauttest oder bei anderen biologischen Tuberkulosetests hingewiesen, welche insbesondere bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Immunschwäche auftreten können.
• +Vor Beginn einer Therapie mit Cimzia sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Diese Untersuchung sollte eine ausführliche Anamnese umfassen, die auf die persönliche Krankengeschichte in Bezug auf Tuberkulose oder eventuelle frühere Kontakte zu Patienten mit aktiver Tuberkulose, sowie auf eine vorhergehende und/oder aktuelle immunsuppressive Therapie eingeht.
• +Bei allen Patienten sollten geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder andere biologische Tuberkulosetests sowie ein Röntgen-Thorax, durchgeführt werden. Die verschreibenden Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse beim Tuberkulin-Hauttest oder bei anderen biologischen Tuberkulose-Tests hingewiesen, welche insbesondere bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Immunschwäche auftreten können.
• -Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cimzia biologische Tuberkulose-Screeningtests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.
• +Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cimzia biologische Tuberkulose-Screening-Tests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.
• -Bei der Diagnose oder Verdacht einer latenten Tuberkulose oder Vorliegen erheblicher Risikofaktoren ist 1 Monat vor Beginn der Behandlung mit Cimzia eine geeignete Tuberkulose-Prophylaxe einzuleiten. Dabei sollte das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Cimzia sehr sorgfältig abgewogen werden. Die Entscheidung für eine antituberkulöse Therapie beim individuellen Patienten sollte unter Einbezug eines bezüglich Tuberkulose erfahrenen Spezialisten erfolgen.
• +Bei der Diagnose oder Verdacht einer latenten Tuberkulose oder Vorliegen erheblicher Risikofaktoren ist 1 Monat vor Beginn der Behandlung mit Cimzia eine geeignete Tuberkulose-Prophylaxe einzuleiten. Dabei sollte das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Cimzia sehr sorgfältig abgewogen werden. Die Entscheidung für eine antituberkulöse Therapie beim individuellen Patienten sollte unter Einbezug eines bezüglich Tuberkulose erfahrenen Spezialisten erfolgen.
• -Die Reaktivierung von HBV wurde bei chronischen Trägern dieses Virus beobachtet (d.h. Oberflächen-Antigen positiv), die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Cimzia sollten Patienten auf eine vorhandene HBV-Infektion untersucht werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, wird empfohlen, einen in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arzt, bzw. Ärztin zu Rate zu ziehen.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von HBV-Trägern mit TNF-Antagonisten in Verbindung mit einer virustatischen Therapie vor, die belegen, dass eine HBV-Reaktivierung verhindert wird. HBV-Träger, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sind während der Behandlung und noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf klinische und laborchemische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen, vor allem wenn der Patient gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wird.
• -Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, ist Cimzia abzusetzen und eine wirksame virustatische Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung einzuleiten. Die Sicherheit der Wiederaufnahme einer Therapie mit TNF-Antagonisten, nachdem die HBV-Reaktivierung unter Kontrolle ist, ist nicht bekannt.
• +Die Reaktivierung von HBV wurde bei chronischen Trägern dieses Virus (d.h. Oberflächen-Antigen positiv) beobachtet, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Cimzia sollten Patienten auf eine vorhandene HBV-Infektion untersucht werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, wird empfohlen, einen in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arzt bzw. Ärztin zu Rate zu ziehen.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von HBV-Trägern mit TNF-Antagonisten in Verbindung mit einer antiviralen Therapie vor, die belegen, dass eine HBV-Reaktivierung verhindert wird. HBV-Träger, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sind während der Behandlung und noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf klinische und laborchemische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen, vor allem wenn der Patient gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wird.
• +Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, ist Cimzia abzusetzen und eine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung einzuleiten. Die Sicherheit der Wiederaufnahme einer Therapie mit TNF-Antagonisten, nachdem die HBV-Reaktivierung unter Kontrolle ist, ist nicht bekannt.
• -Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von Anti-TNF-Präparaten bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2 mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten.
• -Bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre), die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurde maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen und solche, die normalerweise nicht bei Kindern und Jugendlichen auftreten.
• -Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie (Bereich von 1 bis 84 Monate) auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Meldungen.
• +Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von Anti-TNF-Präparaten bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2 mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf, als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten.
• +Bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre), die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen und solche, die normalerweise nicht bei Kindern und Jugendlichen auftreten.
• +Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie (Bereich von 1 bis 84 Monate) auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Meldungen.
• -Bei Patienten, mehrheitlich Jugendlichen und jungen Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und eine Komedication von TNF-Antagonisten mit Azathioprin oder 6-Mercapturin, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-cell Lymphoma (HSTCl), einem seltenen Typ von T-cell Lymphoma mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Melanom und Merkelzellkarzinoma
• -Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
• +Bei Patienten, mehrheitlich Jugendlichen und jungen Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und eine Komedikation von TNF-Antagonisten mit Azathioprin oder 6-Mercapturin, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCL), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Melanom und Merkelzellkarzinom
• +Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, berichtet worden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
• +Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• +In einer explorativen klinischen Studie zur Anwendung eines anderen TNF-Antagonisten, Infliximab, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) wurden mehr Karzinome, vor allem in Lunge oder Kopf und Hals, bei mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten beobachtet. Hier lag in allen Fällen starkes Rauchen in der Anamnese vor. Daher ist bei der Anwendung eines TNF-Antagonisten bei COPD-Patienten und auch bei Patienten mit erhöhtem Malignomrisiko aufgrund starken Rauchens Vorsicht geboten.
• +
• -In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonist wurde von einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und erhöhter Mortalität durch kongestive Herzinsuffizienz berichtet.
• -Fälle von Verschlechterung von kongestiver Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten, die Cimzia erhielten, beobachtet. Cimzia sollte bei Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Fällen mit mässiger bis schwerer Herzinsuffizienz ist Cimzia kontraindiziert. Die Behandlung mit Cimzia muss abgebrochen werden bei Patienten, die neu eine Herzinsuffizienz entwickeln oder deren Symptome von Herzinsuffizienz sich verschlimmern.
• +In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurde von einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und erhöhter Mortalität durch kongestive Herzinsuffizienz berichtet.
• +Fälle von Verschlechterung von kongestiver Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten, die Cimzia erhielten, beobachtet. Cimzia sollte bei Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Fällen mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz ist Cimzia kontraindiziert. Die Behandlung mit Cimzia muss abgebrochen werden bei Patienten, die neu eine Herzinsuffizienz entwickeln oder deren Symptome von Herzinsuffizienz sich verschlimmern.
• -In Zusammenhang mit Anti-TNF-Präparaten wurden seltene Fälle von Panzytopenien, wie z.B. aplastische Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse, die das hämatologische System betreffen, wie z.B. eine medizinisch signifikante Zytopenie (u.a. Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie) wurden in Zusammenhang mit Cimzia selten berichtet. Bei Patienten mit signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten in der Krankengeschichte oder zum aktuellen Zeitpunkt ist in Bezug auf eine Behandlung mit Cimzia Vorsicht geboten. Alle Patienten sind dazu anzuhalten, bei Auftreten von Anzeichen bzw. Symptomen, die auf eine mögliche Blutkrankheit oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Bei Patienten mit nachgewiesenen signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten sollte ein Absetzen der Behandlung mit Cimzia erwogen werden.
• +In Zusammenhang mit Anti-TNF-Präparaten wurden seltene Fälle von Panzytopenien, wie z.B. aplastische Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse, die das hämatologische System betreffen, wie z.B. eine medizinisch signifikante Zytopenie (u.a. Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie) wurden in Zusammenhang mit Cimzia selten berichtet. Bei Patienten mit signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten in der Krankengeschichte oder zum aktuellen Zeitpunkt ist im Bezug auf eine Behandlung mit Cimzia Vorsicht geboten. Alle Patienten sind dazu anzuhalten, bei Auftreten von Anzeichen bzw. Symptomen, die auf eine mögliche Blutkrankheit oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Bei Patienten mit nachgewiesenen signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten sollte ein Absetzen der Behandlung mit Cimzia erwogen werden.
• -Der Einsatz von Anti-TNF-Präparaten wurde in seltenen Fällen mit einer Verschlimmerung der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung einschliesslich Multipler Sklerose, und mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom, in Verbindung gebracht. Bei der Erwägung einer eventuellen Anwendung von Cimzia bei Patienten mit vorbestehenden oder vor kurzem aufgetretenen demyelinisierenden zentralen oder peripheren Nervensystem-Erkrankungen sollten die verschreibenden Ärzte Vorsicht walten lassen. Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurden seltene Fälle von neurologischen Störungen wie z.B. Anfallsleiden, Optikusneuritis, periphere Neuropathie und Querschnittmyelitis berichtet.
• +Der Einsatz von Anti-TNF-Präparaten wurde in seltenen Fällen mit einer Verschlimmerung der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung einschliesslich Multipler Sklerose, und mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom, in Verbindung gebracht. Bei der Erwägung einer eventuellen Anwendung von Cimzia bei Patienten mit vorbestehenden oder vor kurzem aufgetretenen demyelinisierenden zentralen oder peripheren Nervensystem-Erkrankungen sollte der verschreibende Arzt Vorsicht walten lassen. Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurden seltene Fälle von neurologischen Störungen wie z.B. Anfallsleiden, Optikusneuritis, periphere Neuropathie und Querschnittsmyelitis berichtet.
• +Latex-Überempfindlichkeit
• +Der Nadelschutz in der abziehbaren Kappe der Cimzia Fertigspritze und des Cimzia Fertigpens enthält 7 % eines Naturkautschuk-Derivates. Der Nadelschutz kommt nicht in direkten Kontakt mit dem Patienten oder der Person, die die Injektion verabreicht. Dennoch kann ein potenzielles Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• +
• -Die Erfahrung in Bezug auf die Unbedenklichkeit bei operativen Eingriffen bei Patienten unter Cimzia-Behandlung ist begrenzt. Bei der Planung eines operativen Eingriffs sollte die Halbwertszeit von 14 Tagen von Certolizumab pegol berücksichtigt werden. Wenn eine Operation geplant ist, während ein Patient mit Cimzia behandelt wird, muss er engmaschig auf Infektionen überwacht werden, und es sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• +Die Erfahrung in Bezug auf die Unbedenklichkeit bei operativen Eingriffen bei Patienten unter Cimzia-Behandlung ist begrenzt. Bei der Planung eines operativen Eingriffs sollte die Halbwertszeit von 14 Tagen von Certolizumab pegol berücksichtigt werden. Wenn eine Operation geplant ist, während ein Patient mit Cimzia behandelt wird, muss er engmaschig auf Infektionen überwacht werden, und es sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• -Es wurden Interferenzen mit bestimmten Koagulationstests, die bei mit Cimzia behandelten Patienten durchgeführt wurden, beobachtet. Cimzia kann bei Patienten ohne Koagulationsstörungen zu falsch erhöhten aPTT-Testergebnissen führen. Es gibt aber keinen Hinweis auf eine Wirkung von Cimzia auf die in-vivo-Koagulation. Bei einer Behandlung mit Cimzia sollten auffällige Ergebnisse von Koagulationstests kritisch betrachtet werden. Es wurden keine Interferenzen mit Tests zur Thrombinzeit (TT) und zur Prothrombinzeit (Patient) beobachtet.
• +Es wurden Interferenzen mit bestimmten Koagulationstests, die bei mit Cimzia behandelten Patienten durchgeführt wurden, beobachtet. Cimzia kann bei Patienten ohne Koagulationsstörungen zu falsch erhöhten aPTT-Testergebnissen führen. Es gibt aber keinen Hinweis auf eine Wirkung von Cimzia auf die In-vivo-Koagulation. Bei einer Behandlung mit Cimzia sollten auffällige Ergebnisse von Koagulationstests kritisch betrachtet werden. Es wurden keine Interferenzen mit Tests zur Thrombinzeit (TT) und zur Prothrombinzeit (Patient) beobachtet.
• -Dünndarmobstruktion
• +Dünndarmobstruktion bei Morbus Crohn Patienten
• -Bei der Behandlung über 60-jähriger Patienten ist Vorsicht geboten, insbesondere bezüglich Auftretens von Infektionen.
• +Bei der Behandlung über 60-jähriger Patienten ist Vorsicht geboten, insbesondere bezüglich des Auftretens von Infektionen.
• -In klinischen Tests zur Bestimmung der Auswirkungen einer Einzeldosis von Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas (Spermamenge, Spermienanzahl und -konzentration, progressive Motilität, Gesamtmotilität in Prozent, Vitalität und Morphologie) wurden 20 gesunde Männer randomisiert, denen eine einzelne subkutane Dosis von 400 mg Certolizumab pegol oder ein Placebo verabreicht wurde. Beim 14-wöchigen Follow-up konnten im Vergleich zum Placebo keine Auswirkungen der Behandlung mit Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas beobachtet werden.
• +In klinischen Tests zur Bestimmung der Auswirkungen einer Einzeldosis von Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas (Spermamenge, Spermienanzahl und -konzentration, progressive Motilität, Gesamtmotilität in Prozent, Vitalität und Morphologie) wurden 20 gesunde Männer randomisiert, denen eine einzelne subkutane Dosis von 400 mg Certolizumab pegol oder ein Placebo verabreicht wurde. Beim 14-wöchigen Follow-up konnten im Vergleich zum Placebo keine Auswirkungen der Behandlung mit Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas beobachtet werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit (200 mg), d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +
• -Die Kombination von Cimzia mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde ebenfalls in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die Methotrexat in stabiler Dosierung (zwischen 5 und 17,5 mg pro Woche) erhielten.
• +Die Kombination von Cimzia mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde ebenfalls in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die Methotrexat in stabiler Dosierung (zwischen 5 und 17.5 mg pro Woche) erhielten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten von bis zu 100 mg/kg eines pegylierten Fab Fragmentes eines von Nagern stammenden anti-murinen Antikörpers (cTN3 PF) ähnlich Certolizumab pegol wurden keine Anzeichen von maternaler Toxizität oder Teratogenität beobachtet. In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten bei 20 mg/kg spontane Missbildungen der Niere auf, die in den historischen Kontrollen beobachtet wurden, aber nicht Dosis-abhängig waren. Allerdings sind diese Studien zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität beim Menschen unzureichend (vgl. Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Der aktive Plazentatransfer von IgGs wird durch den Fc-Anteil eines Antikörpers bewirkt, der an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) ankoppelt. Certolizumab pegol besteht lediglich aus dem Fab-Anteil eines Antikörpers, der Fc-Anteil fehlt. In Reproduktionsstudien bei Ratten trat cTN3 γ1 (vollständiger Ersatzantikörper für Certolizumab mit Fc-Anteil) während der Trächtigkeit auf den Fötus über. Dagegen wurde kein – oder kein messbarer – Übertritt von cTN3 PF (Ersatz-Fab-Fragment für Certolizumab ohne Fc-Anteil) auf den Fötus im Vergleich zu Plasmakonzentrationen bei der Mutter festgestellt, was die Bedeutung von Fc für den Plazentatransfer verdeutlicht.
• -Daten, die diese Erkenntnis stützen, wurden auch aus einem In-vitro Human-Plazentatransfer-Modell im geschlossenen Kreislauf gewonnen. Die Certolizumab-Konzentrationen im fötalen Kreislauf lagen unterhalb oder nahe an der Nachweisgrenze (0.41 µg/ml).
• -Bei 10 Schwangeren mit Morbus Crohn, unter Cimzia Behandlung lagen die Konzentrationen im Nabelschnurblut bei <0.41-1.66 µg/ml im kindlichen Blut am Tag der Geburt bei <0.41-1.58 µg/ml sowie im Mutterblut bei 1.87-59.57 µg/ml.
• -Nichtklinische Studien und klinische Daten legen zwar das Fehlen eines aktiven FcRn-abhängigen Plazentatransfers von Certolizumab pegol nahe, dennoch sollte Cimzia mangels geeigneter und gut kontrollierter Studien für Cimzia bei schwangeren Frauen, ausser bei eindeutiger Indikation, nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
• -Aufgrund der Inhibition von TNFα könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Kleinkind niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Die Vor- und Nachteile der Anwendung von Lebend-Impfstoffen in den ersten 12 Lebenswochen sollten mit einem Kinderarzt abgeklärt werden. Hingegen unterdrückt Cimzia die humorale Immunantwort auf tote Impfstoffe bei Erwachsenen nicht.
• +Tierexperimentelle Studien mit einem Nagetier-Anti-Ratte-TNFα ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Die Studien zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität beim Menschen sind unzureichend (siehe "Präklinische Daten" ). Nicht-klinische Studien lassen einen niedrigen oder vernachlässigbaren Plazentatransfer eines homologen Fab Fragmentes von Certolizumab pegol (keine Fc-Region) vermuten (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1500 Schwangerschaften, in denen Cimzia während des ersten Trimesters angewendet wurde) aus prospektiv gesammelten Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang deuten nicht auf ein deutlich erhöhtes Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Eine fortlaufende Datenerfassung erfolgt durch die Meldung von Pharmakovigilanzfällen und ein Schwangerschaftsregister.
• +In einem Schwangerschaftsregister (Studie OTIS) betrug der Anteil von schweren Geburtsfehlern bei Lebendgeburten 15/132 (11,4 %) bei Frauen, die mindestens im ersten Trimester mit Cimzia behandelt wurden, und 8/126 (6,3 %) bei Frauen mit den gleichen indikationsgerechten Erkrankungen, die aber nicht mit Cimzia behandelt wurden (relatives Risiko 1,85; 95-%-KI 0,74 bis 4,60). Eine ähnliche Assoziation zeigte sich, wenn mit Cimzia behandelte Frauen mit Frauen verglichen wurden, die keine der Erkrankungen hatten, für deren Behandlung Cimzia zugelassen ist (Anteil 10/126 [7,9 %] und relatives Risiko 1,65; 95-%-KI 0,75 bis 3,64). Es wurde kein Muster für schwere oder leichte Fehlbildungen festgestellt.
• +In der Gruppe mit Cimzia wurden keine Totgeburten oder Schwangerschaftsabbrüche gemeldet, während es in der Gruppe mit Erkrankung und ohne Behandlung 2 Totgeburten und 3 Schwangerschaftsabbrüche gab. Es gab keinen deutlichen Unterschied in der Rate von Spontanaborten zwischen beiden Gruppen. Bei Kindern, die bis zu einem Alter von 5 Jahren nachbeobachtet wurden, zeigten sich zwischen der mit Cimzia behandelten Gruppe und den beiden Vergleichsgruppen keine deutlichen Unterschiede bezüglich schwerwiegender oder opportunistischer Infektionen, Hospitalisierungen und unerwünschter Impfreaktionen. Die Interpretation dieser Daten kann beeinträchtigt sein, weil die Studie methodologische Einschränkungen wie kleine Fallzahl und keine Randomisierung aufweist.
• +In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab pegol (200 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche) behandelt. Die bei 14 Säuglingen zum Zeitpunkt der Geburt ermittelten Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol lagen bei 13 Proben unterhalb der Bestimmungsgrenze (Below the Limit of Quantification – BLQ); bei einer Probe wurde bei der Geburt ein Wert von 0,042 µg/ml mit einem Verhältnis Säuglings-/Mutterplasma von 0,09% bestimmt. In den Wochen 4 und 8 waren sämtliche Plasmakonzentrationen bei den Säuglingen unterhalb der Bestimmungsgrenze.
• +In einer klinischen Studie mit 21 Frauen, die während der Schwangerschaft mit Cimzia behandelt wurden, lagen die Plasmakonzentrationen von Certolizumab Pegol innerhalb des Konzentrationsbereichs, der bei nicht schwangeren erwachsenen Patienten beobachtet wurde (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass das Risiko eines negativen Schwangerschaftsausgangs bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, ankylosisierender Spondylitis oder Morbus Crohn mit der Aktivität der mütterlichen Krankheit korreliert, wobei eine aktive Krankheit das Risiko eines negativen Schwangerschaftsausgangs erhöht. Dazu zählen Fehlgeburten, Frühgeburten (vor der 37. Schwangerschaftswoche), geringes Geburtsgewicht (<2500 g) und eine gemessen am Gestationsalter geringe Körpergrösse bei der Geburt.
• +Bei eindeutiger Indikation für eine Behandlung mit TNF-Blockern kann Cimzia bei der Planung einer Schwangerschaft oder während einer bestehenden Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Aufgrund der Inhibition von TNF-α könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Säugling niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Es wird empfohlen, mindestens 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia bei der Mutter während der Schwangerschaft zu warten, bevor Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe beim Säugling verabreicht werden (z.B. BCG-Impfstoffe), ausser wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risiko einer Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiegt.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten einer Schwangerschaft durch geeignete empfängnisverhütende Massnahmen vorbeugen und diese nach Ende der Behandlung mit Cimzia noch mindestens 4 Monate lang anwenden.
• +Die Verwendung von geeigneten Verhütungsmethoden ist bei Frauen im gebärfähigen Alter in Erwägung zu ziehen. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, ist die klinische Notwendigkeit einer weiteren Behandlung mit Cimzia zu überprüfen. Wenn entschieden wird, Cimzia vor der Empfängnis aus dem Körper zu eliminieren, ist die Empfängnisverhütung für 5 Monate nach der letzten Cimzia-Dosis fortzusetzen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -In Tierstudien wurde ein Transfer von cTN3 PF in die Muttermilch von Ratten mit einer Milch-Plasma Ratio von ca. 10% gemessen. Es ist nicht bekannt, ob Certolizumab pegol über die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Es wird daher empfohlen, Cimzia während der Stillzeit nicht anzuwenden.
• +In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde ein minimaler Transfer von Certolizumab pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Der prozentuale Anteil der mütterlichen Certolizumab pegol-Dosis, der innerhalb von 24 Stunden auf den Säugling übertragen wird, wurde auf 0,04 % bis 0,30 % geschätzt. Da Certolizumab pegol ein Protein ist, das nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, ist die zu erwartende absolute Bioverfügbarkeit sehr niedrig.
• +Die Vorteile des Stillens für den Säugling bez. Entwicklung und Gesundheit sollten zusammen mit der klinischen Notwendigkeit der Cimizia-Therapie für die Mutter und den möglichen schädlichen Effekten für den gestillten Säugling, wegen Cimzia oder wegen der mütterlichen Grunderkrankung, erwogen werden.
• -Insgesamt 1'350 Probanden mit Morbus Crohn sowie 4'049 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Cimzia behandelt. Insgesamt 426 Probanden mit Morbus Crohn und 1'137 Probanden mit rheumatoider Arthritis erhielten ein Placebo.
• +Insgesamt 1'350 Probanden mit Morbus Crohn sowie 4'049 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Cimzia behandelt. Insgesamt 426 Probanden mit Morbus Crohn und 1'137 Probanden mit rheumatoider Arthritis erhielten ein Placebo.
• -Von den 1'350 Morbus-Crohn-Patienten wurden 498 über einen Zeitraum von 6 Monaten und 122 über einen Zeitraum von 12 Monate behandelt.
• -In den placebokontrollierten Studien, war die Expositionsdauer bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Cimzia-Gruppe etwa viermal höher als in der Placebogruppe. Dieser Unterschied liegt vor allem daran, dass Patienten aus der Placebogruppe die Studien eher vorzeitig abbrachen. Darüber hinaus wurde in den Studien RA-I und RA-II obligatorisch ein Studienabbruch in Woche 16 wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie beobachtet. Die Mehrheit dieser Abbrüche betraf die Placebogruppe.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden in den kontrollierten Studien bei 40.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 34.0% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie bei 38.7% der Patienten mit Morbus Crohn und 24.9% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die kontrollierten Studien auf Grund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 8.2% der Patienten mit Morbus Crohn und 4.4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimziagruppe, sowie 6.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 2.7% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe.
• -Bei den Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis waren die schwersten unerwünschten Reaktionen Infektionen und maligne Tumore (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von den 1'350 Morbus-Crohn-Patienten wurden 498 über einen Zeitraum von 6 Monaten und 122 über einen Zeitraum von 12 Monate behandelt.
• +In den placebokontrollierten Studien war die Expositionsdauer bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Cimzia-Gruppe etwa viermal höher als in der Placebogruppe. Dieser Unterschied liegt vor allem daran, dass Patienten aus der Placebogruppe die Studien eher vorzeitig abbrachen. Darüber hinaus wurde in den Studien RA-I und RA-II obligatorisch ein Studienabbruch in Woche 16 wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie beobachtet. Die Mehrheit dieser Abbrüche betraf die Placebogruppe.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden in den kontrollierten Studien bei 40.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 34.0% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie bei 38.7% der Patienten mit Morbus Crohn und 24.9% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die kontrollierten Studien auf Grund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 8.2% der Patienten mit Morbus Crohn und 4.4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie 6.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 2.7% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe.
• +Bei den Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis waren die schwersten unerwünschten Reaktionen Infektionen und maligne Tumore (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Infektionen und Infestationen bei 14.4% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 8.0% der Patienten aus der Placebogruppe, allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Probleme an der Injektionsstelle bei 8.8% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 7.4% der Patienten aus der Placebogruppe, sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei 7.0% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 2.4% der Patienten aus der Placebogruppe.
• +In Placebo-kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Infektionen und Infestationen bei 14.4% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 8.0% der Patienten aus der Placebogruppe, allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Probleme an der Injektionsstelle bei 8.8% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 7.4% der Patienten aus der Placebogruppe, sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei 7.0% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 2.4% der Patienten aus der Placebogruppe.
• +Pädiatrische Patienten mit Morbus Crohn
• +Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. CIMZIA wurde für die Behandlung pädiatrischer Patienten mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn untersucht. Die Studie wurde aufgrund einer hohen Zahl von Patienten, die die Behandlung abbrachen, vorzeitig beendet – hauptsächlich aufgrund einer Verschlimmerung der Grunderkrankung.
• +In einer placebo- und MTX-kontrollierten klinischen Studie (C-EARLY) wurde Cimzia in Kombination mit MTX gegen Placebo/MTX bei 879 vorgängig nicht mit DMARDs behandelten Patienten mit RA über bis zu 104 Wochen untersucht. Das Sicherheitsprofil bei den mit Cimzia behandelten RA-Patienten ohne DMARD-Vorbehandlung war im Einklang mit dem in anderen Studien bei RA beobachteten Sicherheitsprofil.
• +
• -Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten mit aktiver psoriatischer Arthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.
• +Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten mit aktiver psoriatischer Arthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.
• -Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (AS001) an 325 Patienten mit axialer Spondyloarthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind nachstehend aufgeführt.
• -Nachstehend sind innerhalb der Organsystemklassen die unerwünschten Wirkungen, bei denen ein ursächlicher Zusammenhang mit Cimzia zumindest «möglich» ist, mit deren Häufigkeit aufgeführt (d.h. Anzahl der Patienten, bei denen diese Reaktion zu erwarten ist) unter Verwendung der folgenden Kategorien:
• -sehr häufig: >10%; häufig: >1-10%; gelegentlich: >0.1-1%; selten: >0.01-0.1%; sehr selten; <0.01%). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• +Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (AS001) initial an 325 Patienten mit axialer Spondyloarthritis (einschliesslich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) untersucht. Zusätzlich wurde Cimzia bei 317 Patienten mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis in einer placebo-kontrollierten Studie über 52 Wochen (AS0006) untersucht.
• +Cimzia wurde auch bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (einschliesslich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) in einer klinischen Studie über bis zu 96 Wochen untersucht. Diese umfasste eine 48-wöchige open-label Run-in-Phase (N=736), gefolgt von einer 48-wöchigen placebo-kontrollierten Phase (N=313) für Patienten in anhaltender Remission (C-OPTIMISE).
• +In allen drei Studien stimmte das Sicherheitsprofil dieser Patienten mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und den vorhergegangenen Erfahrungen mit Cimzia überein.
• +Plaque-Psoriasis
• +Cimzia wurde in kontrollierten und offenen "open-label" (Phase II und Phase III) Studien bei 1'112 Patienten mit Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren untersucht. Das Phase-III-Programm beinhaltete eine 16-wöchige placebo-kontrollierte Phase, einschliesslich einer 12-wöchigen aktivkontrollierten Phase, in einer der 3-Jahres-Studien, gefolgt von einer 32-wöchigen dosisverblindeten Periode und einer 96-wöchigen offenen Behandlungsphase. Das Langzeitsicherheitsprofil von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen und von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen war im Allgemeinen ähnlich und stimmte mit früheren Beobachtungen für Cimzia überein.
• +Bei kontrollierten klinischen Phase II und Phase III Studien bis einschliesslich Woche 16 lag der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 3.5% für Cimzia und bei 3.7% für Placebo.
• +Der Anteil der Patienten, die die Behandlung in den kontrollierten klinischen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug bei mit Cimzia behandelten Patienten 1.5% und bei mit Placebo behandelten Patienten 1.4%.
• +Die bis einschliesslich Woche 16 am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen betrafen die Systemorganklassen "Infektionen" und "parasitäre Erkrankungen" , berichtet bei 6.1 % der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 7 % der Patienten aus der Placebogruppe. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, berichtet bei 4.1% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 2.3% der Patienten aus der Placebogruppe, und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, berichtet bei 3.5% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe 2.8% der Patienten aus der Placebogruppe.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (auf Erfahrungen aus klinischen Studien und Fällen nach Markteinführung basierend), die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind nachstehend aufgeführt.
• +Nachstehend sind innerhalb der Organsystemklassen die unerwünschten Wirkungen, bei denen ein ursächlicher Zusammenhang mit Cimzia zumindest "möglich" ist, mit deren Häufigkeit aufgeführt (d.h. Anzahl der Patienten, bei denen diese Reaktion zu erwarten ist) unter Verwendung der folgenden Kategorien:
• +"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Häufig: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose (auch miliare, disseminierte und extrapulmonale) und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Influenza).
• +Häufig: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose [auch miliare, disseminierte und extrapulmonale] und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Influenza).
• -Neoplasmen (gut-, bösartige und unspezifische (einschliesslich Cysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Solide Organtumore, gastrointestinale Tumore (inkl. Rektalkrebs, Dünndarmkrebs), benigne Tumore und Zysten (einschliesslich Hautpapillome).
• -Selten: Präkanzeröse Läsionen (einschliesslich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), Hämatologische und Lymphsystem-Malignome, nicht-Melanom-Hautkrebs (incl. Basalzellkarzinom), Melanome.
• -Unbekannt: Merkelzellkarzinom, hepatosplenischen T-Zell-Lymphome.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Solide Organtumore, gastrointestinale Tumore (einschliesslich Rektalkrebs, Dünndarmkrebs), benigne Tumore und Zysten (einschliesslich Hautpapillome), Hämatologische und Lymphsystem-Malignome (einschliesslich Lymphom und Leukämie).
• +Selten: Präkanzeröse Läsionen (einschliesslich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), nicht-Melanom-Hautkrebs (einschliesslich Basalzellkarzinom), Melanome.
• +Nicht bekannt: Merkelzellkarzinom, hepatosplenische T-Zell-Lymphome.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukozytosen, Lymphadenopathie (incl. Lymphadenitis), Thrombozytosen.
• -Selten: Panzytopenie, Splenomegalie, anormale weisse Blutzellenmorphologie.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschliesslich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, allergische Störungen (einschl. multiple Allergien), Autoantikörper-Positivität.
• -Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, Raynaud-Syndrom, angioneurotisches Ödem, Panniculitis (inkl. Erythema nodosum).
• -Endokrine Störungen
• +Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukozytosen, Lymphadenopathie (einschliesslich Lymphadenitis), Thrombozytosen.
• +Selten: Panzytopenie, anormale weisse Blutzellenmorphologie, Splenomegalie, Erythrozytose.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, allergische Störungen (einschliesslich multiple Allergien), Autoantikörper-Positivität.
• +Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, angioneurotisches Ödem, Panniculitis (einschliesslich Erythema nodosum), Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis*.
• +Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Elektrolytstörungen (inklusive Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypernatriämie), Dyslipidämie, Appetitanomalien (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen.
• +Gelegentlich: Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypernatriämie), Dyslipidämie, Appetitanomalien (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Suizidversuch, Delirium, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen.
• +Selten: Suizidversuch, Delirium, mentale Beeinträchtigung, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen.
• -Häufig: Sensorische Störungen (inkl. Parästhesie), Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).
• +Häufig: Sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesie), Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).
• -Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, mentale Beeinträchtigung, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.
• -Augen
• -Gelegentlich: Sehstörung (einschl. Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), Entzündungen der Augen und der Augenlider, Konjunktivitis, Augen-Pruritus.
• +Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, Multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Sehstörung (einschliesslich Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), Entzündungen der Augen und der Augenlider (Konjunktivitis), Augen-Pruritus.
• -Erkrankungen des Ohrs und Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Ischämische Koronararterienerkrankung (einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris), Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern), Tachykardie, Palpitationen.
• -Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschl. Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.
• +Gelegentlich: ischämische Koronararterienerkrankung (einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris), Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern), Tachykardie, Palpitationen.
• +Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschliesslich Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.
• -Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulabilität (einschliesslich Lungenembolie, Thromophlebitis), Synkope (einschliesslich Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschliesslich peripher, fazial), Ekchymose (einschliesslich Hämatome, Petechien).
• -Selten: venöse Fehlbildung, Arteriosklerose, Phlebitis, Schock, Schlaganfall, Apoplexie, Livedo reticularis, Teleangiektasie.
• +Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulabilität (einschliesslich Lungenembolie, Thrombophlebitis), Synkope (einschliesslich Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschliesslich peripher, fazial), Ekchymose (einschliesslich Hämatome, Petechien).
• +Selten: venöse Fehlbildung, Arteriosklerose, Phlebitis, Schock, Raynaud-Syndrom, Schlaganfall, Apoplexie, Livedo reticularis, Teleangiektasie.
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (inkl. Pneumonitis), nasale Ulcera.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis), nasale Ulcera.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Anzeichen und Symptome (einschliesslich Stenose) von Morbus Crohn, Gastrointestinale Ulzeration und Perforation, (aphtöse) Stomatitis, Blähungen, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstraktes (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit.
• -Selten: Ascites, Darmverschluss, orale Parästhesie, Hypermotilität, Hämorrhoiden, Analfissuren, Schluckschmerzen.
• +Gelegentlich: Anzeichen und Symptome (einschliesslich Stenose) von Morbus Crohn, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, (aphtöse) Stomatitis, Blähungen, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstraktes (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit.
• +Selten: Aszites, Darmverschluss, orale Parästhesie, Hypermotilität, Hämorrhoiden, Analfissuren, Schluckschmerzen.
• -Häufig: Hepatitis (Erhöhte Leberenzymwerte).
• -Gelegentlich: erhöhte Blut-Bilirubinwerte, Hepatopathien (einschliesslich Zirrhose), Cholestase.
• -Selten: Gallenblasenerkrankungen (einschl. Cholelithiasis, Cholezystitis).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hepatitis (erhöhte Leberenzymwerte).
• +Gelegentlich: erhöhte Blutwerte der alkalischen Phosphatase, erhöhte Blut-Bilirubinwerte, Hepatopathien (einschliesslich Zirrhose), Cholestase.
• +Selten: Gallenblasenerkrankungen (einschliesslich Cholelithiasis, Cholezystitis).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Haarausfall, Dermatitis und Ekzem (auch generalisierte), Schweissdrüsenerkrankungen, trockene Haut, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Photosensitivität, Nagel und Nagelbettanomalien.
• -Selten: Abschuppung/Abschilferung der Haut, bullöse Erkrankungen, Hautulcera, Pityriasis rosea, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, Akute febrile neutrophile Dermatose, Rosacea.
• -Haarstrukturanomalien Skelettmuskulatur-, Bindegewebe- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparats, Anzeichen und Symptome von Rheumatoide Arthritis.
• +Gelegentlich: Haarausfall, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschliesslich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, Dermatitis und Ekzem (auch generalisiert), Schweissdrüsenerkrankungen, trockene Haut, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Photosensitivität, Nagel und Nagelbettanomalien.
• +Selten: Abschuppung/Abschilferung der Haut, bullöse Erkrankungen, Hautulcera, Pityriasis rosea, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, akute febrile neutrophile Dermatose, Rosacea, Haarstrukturanomalien, Steven Johnson Syndrom*, Erythema multiforme*, lichenoide Reaktionen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis (einschliesslich Arthritis und Sehnenerkrankung).
• -Selten: Geringe Knochenmasse, Osteochondrose, Dupuytren'sche Kontraktur.
• -Nieren und Harnwegserkrankungen
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nephrolithiasis, Hämaturie, Harnblasen- und Harnröhrensymptome, Abweichende Urinanalysewerte (ausgenommen Hämaturie).
• -Selten: Nephropathie (einschl. Nephritis).
• +Selten: geringe Knochenmasse, Osteochondrose, Dupuytren'sche Kontraktur.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nephrolithiasis, Hämaturie, Harnblasen- und Harnröhrensymptome, abweichende Urinanalysewerte (einschliesslich Chromurie und Uringeruch anormal).
• +Selten: Nephropathie (einschliesslich Nephritis).
• -Selten: Spontanabort, sexuelle Funktionsstörung (einschl. verminderte Libido), Azoospermie, Balanitis, vaginaler Ausfluss.
• +Selten: Spontanabort, sexuelle Funktionsstörung (einschliesslich verminderte Libido), Azoospermie, Balanitis, vaginaler Ausfluss.
• -Häufig: Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschl. Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung.
• -Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle), veränderte Temperaturwahrnehmung (inkl. Kältegefühl).
• +Häufig: Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung.
• +Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle), veränderte Temperaturwahrnehmung (einschliesslich Kältegefühl).
• -Gelegentlich: Erhöhte Blutwerte der alkalischen Phosphatase, Verlängerte Gerinnungszeit.
• +Gelegentlich: verlängerte Gerinnungszeit (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• +* Die kausale Beziehung mit Cimzia ist nicht erwiesen, aber diese Ereignisse sind als Klasseneffekt von TNF-Antagonisten bekannt.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35.8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30.5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo), Harnwegsinfekte (4.8% Cimzia, 5.2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4.0% Cimzia, 2.3% Placebo) und Influenza (3.1% Cimzia, 4.5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3.8% und bei Placebo 1.2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1'053 pro Patientenjahr und bei den Patienten aus der Pacebogruppe 1'065 pro Patientenjahr.
• +Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35.8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30.5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo), Harnwegsinfekte (4.8% Cimzia, 5.2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4.0% Cimzia, 2.3% Placebo) und Influenza (3.1% Cimzia, 4.5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3.8% und bei Placebo 1.2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1'053 pro Patientenjahr und bei den Patienten aus der Placebogruppe 1'065 pro Patientenjahr.
• -Der Anteil der schweren Infektionen betrug 0.07 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 200 mg alle 2 Wochen und 0.05 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 400 mg alle 4 Wochen.
• -Zu den am häufigsten auftretenden schweren Infektionen zählten Pneumonien und Tuberkulose. Ausserdem waren auch invasive opportunistische Infektionen (d.h. Pneumocystis, Nocardia, Histoplasmose und disseminierter Herpes zoster) gehäuft. Es gibt keinen Hinweis auf ein erhöhtes Infektionsrisiko bei kontinuierlicher Exposition über längere Zeit (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Der Anteil der schweren Infektionen betrug 0.07 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 200 mg alle 2 Wochen und 0.05 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 400 mg alle 4 Wochen.
• +Zu den am häufigsten auftretenden schweren Infektionen zählten Pneumonien und Tuberkulose. Ausserdem waren auch invasive opportunistische Infektionen (d.h. Pneumocystis, Nocardia, Histoplasmose und disseminierter Herpes zoster) gehäuft. Es gibt keinen Hinweis auf ein erhöhtes Infektionsrisiko bei kontinuierlicher Exposition über längere Zeit (vgl. Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Inzidenzrate neuer Fälle von Infektionen in placebokontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis betrug 1.37 pro Patientenjahr für sämtliche mit Cimzia behandelten Patienten und 1.59 pro Patientenjahr für sämtliche Patienten aus der Placebogruppe. Die Infektionen umfassten in erster Linie
• +Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen (einschliesslich Herpes-Infektionen). Die Inzidenz schwerer Infektionen betrug 0.02 pro Patientenjahr bei mit Cimzia behandelten Patienten. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet. Es liegen keine Hinweise für ein erhöhtes Infektionsrisiko bei fortgesetzter Exposition im Verlauf der Zeit vor.
• +
• -In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller Malignen Tumore bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0.5% und bei den Patienten aus der Placebogruppe 0.5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller Malignen Tumore einschliesslich Lymphome (jeweils pro 10'000 Patiententage) in der Population, an der die Sicherheit bei Morbus Crohn untersucht wurde, betrug 0.54 für Placebo (N=426) gegenüber 0.24 für Cimzia 400 mg (N=1'350) und 0.22 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=1'564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.
• -Die Inzidenzrate für das erste Auftreten (jeweils pro 10'000 Patiententage) aller Ereignisse der Organsystemklasse «Neoplasmen, gut- und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 0.26 für Placebo (N=323) gegenüber 0.76 für Cimzia 400 mg (N=337) und 1.24 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=605).
• -Zu den in den placebokontrollierten und offenen Studien zur rheumatoiden Arthritis beobachteten malignen Tumoren zählten Mamma-Carcinom und Ovarialcarcinom, Basaliom und Lymphom. In den Studien zur rheumatoiden Arthritis traten in der Cimzia-Gruppe Fälle von Lymphomen mit einer Inzidenzrate von 0.05 pro 100 Patientenjahre auf und Fälle von Melanomen mit einer Inzidenzrate von 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Anzahl der angegebenen Fälle ist zu gering, um eine Auswirkung der Behandlung zu erkennen (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller malignen Tumore bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0.5% und bei den Patienten aus der Placebogruppe 0.5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller malignen Tumore einschliesslich Lymphome (jeweils pro 100 Patientenjahre) in der Population, an der die Sicherheit bei Morbus Crohn untersucht wurde, betrug 1.97 für Placebo (N=426) gegenüber 0.88 für Cimzia 400 mg (N=1'350) und 0.80 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=1'564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.
• +Die Inzidenzrate (jeweils pro 100 Patientenjahre) aller Ereignisse der Organsystemklasse "Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)" in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 2.63 für Placebo (N=1'759) gegenüber 2.77 für Cimzia 200 mg (N=2'871) und 1.48 für Cimzia 400 mg (N=347) und 2.65 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=4'248).
• +Zu den in den placebokontrollierten und offenen Studien zur rheumatoiden Arthritis beobachteten malignen Tumoren zählten Mammakarzinom und Ovarialkarzinom, Basaliom und Lymphom. In den Studien zur rheumatoiden Arthritis traten in der Cimzia-Gruppe Fälle von Lymphomen mit einer Inzidenzrate von 0.05 pro 100 Patientenjahre auf und Fälle von Melanomen mit einer Inzidenzrate von 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Anzahl der angegebenen Fälle ist zu gering, um eine Auswirkung der Behandlung zu erkennen (vgl. Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In den klinischen Studien mit Cimzia zu Psoriasis mit insgesamt 1'112 behandelten Patienten, entsprechend 2'300 Patientenjahren, wurden – exklusive der nicht-Melanom-Hautkarzinome – 11 Malignome darunter ein Lymphom-Fall beobachtet.
• +
• -Bei Patienten, die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-cell Lymphoma (HSTCl), einem seltenen Typ von T-cell Lymphoma mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet. Die Mehrheit der gemeldeten TNF-Antagonisten-Fälle traten in Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf. Fast alle Patienten sind vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose mit den Immunosuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusammen mit einem TNF-Antagonist behandelt worden.
• +Bei Patienten, die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCL), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet. Die Mehrheit der gemeldeten TNF-Antagonisten-Fälle traten in Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf. Fast alle Patienten sind vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose mit den Immunosuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusammen mit einem TNF-Antagonist behandelt worden.
• -Über neun Fällen von dekompensierter Herzinsuffizienz unter Cimzia (0.1 pro 100 Patientenjahren) wurden in placebokontrollierten- und «open-label» klinischen Studie in Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet.
• +Über neun Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz unter Cimzia (0.1 pro 100 Patientenjahren) wurde in placebokontrollierten- und "open-label" klinischen Studien in Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet.
• +In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia wurde ein Fall von kongestiver Herzinsuffizienz beobachtet.
• +
• -In klinischen Studien wurden bei rund 4-14% der Patienten Antikörper gegen Cimzia detektiert, einschliesslich neutralisierender Antikörper. Antikörper gegen Cimzia sind mit niedrigeren Wirkstoff-Plasmakonzentrationen assoziiert. Bei einem Teil der Antikörper-positiven Patienten ist die Wirksamkeit entsprechend geringer.
• -Der Gesamtanteil antikörperpositiver Patienten aus den Morbus-Crohn-Studien war gering (7.9% bei Patienten mit ständiger Exposition gegenüber Cimzia und ca. 6%, bei denen in vitro eine Neutralisation zu erkennen war). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva erhielten (3.3% im Vergleich zu 11.1%).
• -Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in mindestens einem Fall in placebokontrollierten RA-Studien gefunden wurden, war gering (9.6%; etwa ein Drittel der antikörperpositiven Patienten hatten Antikörper, die in vitro neutralisierend wirkten). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva einnahmen.
• -Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nachgewiesen wurden, betrug 11.7%. Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis stieg der Anteil der Patienten, die positiv mit Antikörpern auf Cimzia reagierten, zwischen Woche 24 und Woche 48 von 11.7% auf 13.6%.
• -Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis nachgewiesen wurden, betrug 4.4%.
• -In klinischen Studien zu Morbus Crohn und RA wiesen Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol geringere Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol als Patienten ohne Antikörper auf und bei einigen RA-Patienten eine verringerte Wirksamkeit. Bei Studien zu Morbus Crohn wurde über Antikörper-positive Patienten (N=100) berichtet, dass bei ihnen folgende unerwünschte Ereignisse um mindestens 3% häufiger als bei Antikörper-negativen Patienten (N=1'242) auftraten: Schmerzen im Unterbauch, Gelenkschmerzen, peripheres Ödem, Erythema nodosum, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gliederschmerzen und Infektionen der unteren Atemwege.
• -In der klinischen Studie zu PsA und AxSpA war die Zahl der Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia zu gering für eine zuverlässige Bewertung der Auswirkung auf die Wirksamkeit.
• +Wie unten beschrieben, wurden in klinischen Studien Antikörper, einschliesslich neutralisierender Antikörper, gegen Cimzia detektiert. Antikörper gegen Cimzia können mit niedrigeren Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs assoziiert sein.
• +Bei einem Teil der Antikörper-positiven Patienten ist die Wirksamkeit entsprechend geringer.
• +Die nachstehenden Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, die in einem ELISA-Test und später mit einer empfindlicheren Methode positiv auf Antikörper gegen Certolizumab Pegol getestet wurden, und sind stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig.
• +Die beobachtete Inzidenz von Antikörpern (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Assay hängt in hohem Masse von mehreren Faktoren ab, darunter die Sensitivität und Spezifität des Assays, die Assay-Methodik, die Probenhandhabung, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Certolizumab Pegol in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Produkten möglicherweise irreführend.
• +Morbus Crohn
• +Der Gesamtanteil Antikörper-positiver Patienten aus den Morbus-Crohn-Studien war gering (7.9% bei Patienten mit ständiger Exposition gegenüber Cimzia und ca. 6%, bei denen in vitro eine Neutralisation zu erkennen war). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva erhielten (3.3% im Vergleich zu 11.1%).
• +Rheumatoide Arthritis
• +Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in mindestens einem Fall in placebokontrollierten RA-Studien gefunden wurden, war gering (9.6%; etwa ein Drittel der Antikörper-positiven Patienten hatten Antikörper, die in vitro neutralisierend wirkten). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva einnahmen.
• +Psoriatische Arthritis
• +Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit psoriatischer Arthritis nachgewiesen wurden, betrug 11.7%. Bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stieg der Anteil der Patienten, die positiv mit Antikörpern auf Cimzia reagierten, zwischen Woche 24 und Woche 48 von 11.7% auf 13.6%.
• +Plaque-Psoriasis
• +In den placebo- und aktiv kontrollierten Phase III-Studien betrug der Prozentsatz der Patienten, die mindestens einmal während der Behandlung bis Woche 48 auf Antikörper gegen Certolizumab pegol positiv getestet wurden, 8.3% (22/265) bzw. 19.2% (54/281) für Certolizumab pegol 400 mg alle 2 Wochen bzw. Certolizumab pegol 200 mg alle 2 Wochen. In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren sechzig Patienten Antikörper-positiv; 27 dieser Patienten waren in Bezug auf neutralisierende Antikörper auswertbar und positiv getestet worden. Antikörper-Positivität war mit einer erniedrigten Arzneimittelplasmakonzentration und bei einigen Patienten mit einer reduzierten Wirksamkeit assoziiert.
• +Axiale Spondyloarthritis
• +AS001
• +Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol, die bei mindestens einer Untersuchung bis Woche 24 nachgewiesen wurden, betrug 4.4% in der placebokontrollierten Phase III-Studie AS001 an Patienten mit axialer Spondyloarthritis (Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis).
• +Die Antikörperbildung war mit einer verringerten Arzneimittelplasmakonzentration verbunden.
• +Die Anzahl der Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol war in dieser Studie zu gering, um eine gültige Bewertung bezüglich des Einflusses der Antikörperbildung auf die Wirksamkeit vorzunehmen.
• +In klinischen Studien zu Morbus Crohn und RA wiesen Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol geringere Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol als Patienten ohne Antikörper auf und bei einigen RA-Patienten eine verringerte Wirksamkeit. Bei Studien zu Morbus Crohn wurde über Antikörper-positive Patienten (N=100) berichtet, dass bei ihnen folgende unerwünschte Ereignisse um mindestens 3% häufiger als bei Antikörper-negativen Patienten (N=1242) auftraten: Schmerzen im Unterbauch, Gelenkschmerzen, peripheres Ödem, Erythema nodosum, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gliederschmerzen und Infektionen der unteren Atemwege.
• +In den klinischen Studien zu Psoriatischer arthritis (PsA) und axialer Spondyloarthritis (AxSpA) war die Zahl der Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia zu gering für eine zuverlässige Bewertung der Auswirkung auf die Wirksamkeit.
• +AS0006 and C-OPTIMISE
• +In der AS0006-Studie (und später auch in der C-OPTIMISE-Studie) zeigte ein neuer empfindlicherer und medikamententoleranterer Assay eine höhere Inzidenz an Patienten, die als Antikörperpositiv eingestuft wurden.
• +In der AS0006, betrug nach bis zu 52-wöchiger Behandlung, die Gesamtinzidenz von Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol 97 % (248/255 Patienten) und in der C-OPTIMISE-Studie 98.7% (304/308 Patienten).
• +Nur hohe Antikörper-Titer waren mit reduzierten Certolizumab pegol Plasmakonzentration assoziiert, doch wurde bei Patienten mit hohen Antikörpertitern keine Beeinträchtigung der klinischen Wirksamkeit beobachtet.
• +Etwa 22 % (54/248) der Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol wiesen zu irgendeinem Zeitpunkt Antikörper auf, die als neutralisierend eingestuft wurden.
• +Ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Antikörper gegen Certolizumab pegol wurden in C-OPTIMISE beobachtet. Die Ergebnisse aus C-OPTIMISE zeigten zudem, dass sich die Ergebnisse der Immunogenität bei einer Reduktion der Dosis von Certolizumab pegol auf 200 mg alle 4 Wochen nicht veränderten.
• +
• -Von den Teilnehmern in der Zulassungsstudie (pivotal study) zur rheumatoiden Arthritis mit negativem ANA bei Ausgangslage entwickelten 16.7% der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12.0% der Teilnehmer in der Placebogruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper negativ waren, traten bei 2.2% der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1.0% bei den Placebopatienten auf. Sowohl in den plazebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des lupusähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.
• +Von den Teilnehmern in der Zulassungsstudie (pivotal study) zur rheumatoiden Arthritis mit negativem ANA bei Ausgangslage entwickelten 16.7% der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12.0% der Teilnehmer in der Placebogruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper-negativ waren, traten bei 2.2% der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1.0% bei den Placebopatienten auf. Sowohl in den placebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des Lupus ähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.
• -In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis kam es bei 5.8% der mit Cimzia behandelten Patienten zu Reaktionen an der Injektionstelle (Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung oder blaue Flecken) im Vergleich zu 4.8% der Patienten in der Placebogruppe. Über Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in den Placebo-kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bei 1.5% der mit Cimzia behandelten Patienten berichtet, ohne dass dies zu einem Studienabbruch geführt hätte.
• +In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis kam es bei 5.8% der mit Cimzia behandelten Patienten zu Reaktionen an der Injektionstelle (Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung oder blaue Flecken) im Vergleich zu 4.8% der Patienten in der Placebogruppe. Über Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bei 1.5% der mit Cimzia behandelten Patienten berichtet, ohne dass dies zu einem Studienabbruch geführt hätte.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Es wurde kein Fall von Überdosierung bekannt.
• -Die maximale verträgliche Dosis von Certolizumab pegol wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Dabei wurden mehrfache Dosen von bis zu 800 mg (s.c.) bzw. 20 mg/kg (i.v.) verabreicht und gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung der Patienten auf eventuelle unerwünschte Reaktionen oder Wirkungen, sowie die sofortige Einleitung einer entsprechenden symptomatischen Behandlung.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Die maximale verträgliche Dosis von Certolizumab pegol wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Dabei wurden mehrfache Dosen von bis zu 800 mg (s.c.) bzw. 20 mg/kg (i.v.) verabreicht und gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung der Patienten auf eventuelle unerwünschte Reaktionen oder Wirkungen, sowie die sofortige Einleitung einer entsprechenden symptomatischen Behandlung.
• -ATC-Code: L04AB05
• +ATC-Code
• +L04AB05
• -Wirkungsmechanismus:
• -Certolizumab pegol besitzt eine hohe Affinität zu humanem TNF-α mit einem KD-Wert von 90 pM. TNF-α ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt. Certolizumab pegol besitzt eine selektive neutralisierende Wirkung auf TNF-α (IC90 von 4 ng/ml bei der Hemmung des humanen TNF-α in einem in vitro L929 murinen Fibrosarcoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber Lymphotoxin-α (TNF-β) nicht.
• +Wirkungsmechanismus
• +Certolizumab pegol besitzt eine hohe Affinität zu humanem TNF-α mit einem KD-Wert von 90 pM. TNF-α ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt. Certolizumab pegol besitzt eine selektive neutralisierende Wirkung auf TNF-α (IC90 von 4 ng/ml bei der Hemmung des humanen TNF-α in einem in vitro L929 murinen Fibrosarcoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber Lymphotoxin-α (TNF-β) nicht.
• -Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region («fragment crystallizable»), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in-vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.
• -Klinische Wirksamkeit:
• +Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region ( "fragment crystallizable" ), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.
• +Pharmakodynamik
• +Nicht zutreffend.
• +Klinische Wirksamkeit
• -Die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia erfolgte im Rahmen zweier randomisierter, placebokontrollierter Doppelblind-Studien an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit aktivem, mässigem bis schwerem Morbus Crohn, d.h. mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220-450 (jeweils einschliesslich). Cimzia wurde in beiden Studien bei einer Dosierung von 400 mg subkutan verabreicht. Dabei war eine stabile Begleitmedikation gegen Morbus Crohn erlaubt.
• +Die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia erfolgte im Rahmen zweier randomisierter, placebokontrollierter Doppelblind-Studien an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit aktivem, mässigem bis schwerem Morbus Crohn, d.h. mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220-450 (jeweils einschliesslich). Cimzia wurde in beiden Studien bei einer Dosierung von 400 mg subkutan verabreicht. Dabei war eine stabile Begleitmedikation gegen Morbus Crohn erlaubt.
• -Bei der Studie I (PRECiSE 1) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an 662 Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Cimzia bzw. Placebo wurde in den Wochen 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen bis zur Woche 24 verabreicht. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Drei Patienten wurden von der Intent-to-treat- (ITT-) Analyse ausgeschlossen; bei zwei für Cimzia randomisierten Patienten erfolgte keine Dosierung; ein für Placebo randomisierter Patient wurde ausgeschlossen.
• +Bei der Studie I (PRECiSE 1) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an 662 Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Cimzia bzw. Placebo wurde in den Wochen 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen bis zur Woche 24 verabreicht. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Drei Patienten wurden von der Intent-to-treat- (ITT-) Analyse ausgeschlossen; bei zwei für Cimzia randomisierten Patienten erfolgte keine Dosierung; ein für Placebo randomisierter Patient wurde ausgeschlossen.
• -Zeitpunkt Anzahl (%) der Responder 95%CI
• -Placebo (N=328) Cimzia 400 mg (N=331)
• +Zeitpunkt Anzahl (%) der Responder95% CI
• +Placebo(N=328) Cimzia 400 mg(N=331)
• -N 326 328
• -Responder 46 (14.1%) 82 (25.0%)§
• -95%CI 10.3%, 17.9% 20.3%, 29.7%
• +N 326 328
• +Responder 46 (14.1%) 82 (25.0%)§
• +95%CI 10.3%, 17.9% 20.3%, 29.7%
• -N 325 327
• -Responder 87 (26.8%) 115 (35.2%)*
• -95%CI 22.0%, 31.6% 30.0%, 40.3%
• +N 325 327
• +Responder 87 (26.8%) 115 (35.2%)*
• +95%CI 22.0%, 31.6% 30.0%, 40.3%
• -N 327 328
• -Responder 87 (26.6%) 122 (37.2%)*
• -95%CI 21.8%, 31.4% 32.0%, 42.4%
• -Wochen 6&26 (anhaltendes Ansprechen)
• -N 325 325
• -Responder 52 (16.0%) 75 (23.1%)*
• -95%CI 12.0%, 20.0% 18.5%, 27.7%
• +N 327 328
• +Responder 87 (26.6%) 122 (37.2%)*
• +95% CI 21.8%, 31.4% 32.0%, 42.4%
• +Wochen 6 & 26 (anhaltendes Ansprechen)
• +N 325 325
• +Responder 52 (16.0%) 75 (23.1%)*
• +95% CI 12.0%, 20.0% 18.5%, 27.7%
• + 
• +
• -* p-value <0.05 logistischer Regressionstest
• -Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).
• -Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
• -Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 6, 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
• -Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 6, bzw. in den Wochen 6 und 26, im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf.
• +* p-Wert <0.05 logistischer Regressionstest
• +Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs. 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs. 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).
• +Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs. 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
• +Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 6, 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
• +Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 6, bzw. in den Wochen 6 und 26, im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf.
• -Bei der Studie II (PRECiSE 2) handelte es sich um eine randomisierte Studie zum Behandlungsabbruch, die an 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn durchgeführt wurde. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4; die Bewertung des klinischen Ansprechens erfolgte in Woche 6. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Die Responder wurden zu einer Erhaltungstherapie mit Cimzia 400 mg oder Placebo alle 4 Wochen (beginnend mit Woche 8) bis zur Woche 24 randomisiert.
• +Bei der Studie II (PRECiSE 2) handelte es sich um eine randomisierte Studie zum Behandlungsabbruch, die an 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn durchgeführt wurde. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4; die Bewertung des klinischen Ansprechens erfolgte in Woche 6. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Die Responder wurden zu einer Erhaltungstherapie mit Cimzia 400 mg oder Placebo alle 4 Wochen (beginnend mit Woche 8) bis zur Woche 24 randomisiert.
• -Insgesamt 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn erhielten Cimzia 400 mg als Induktionstherapie nach dem Open-label-Prinzip.
• -Davon sprachen 428 (64.1%) auf die Behandlung an und wurden in Woche 6 für Placebo (212; ITT 210) bzw. Cimzia 400 mg (216; ITT 215) randomisiert; sie erhielten mindestens eine doppelblinde Injektion. Ein Wirkungseintritt zeigte sich in Woche 2.
• +Insgesamt 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn erhielten Cimzia 400 mg als Induktionstherapie nach dem Open-Label-Prinzip.
• +Davon sprachen 428 (64.1%) auf die Behandlung an und wurden in Woche 6 für Placebo (212; ITT 210) bzw. Cimzia 400 mg (216; ITT 215) randomisiert; sie erhielten mindestens eine doppelblinde Injektion. Ein Wirkungseintritt zeigte sich in Woche 2.
• -Zeitpunkt Klinisches Ansprechen (Response) Anzahl (%) Klinische Remission Anzahl (%)
• - Cimzia 400 mg × 3 + Placebo* N=210 Cimzia 400 mg N=215 Cimzia 400 mg × 3 + Placebo* N=210 Cimzia 400 mg N=215
• -Woche 26 Anhaltendes Ansprechen
• -N 210 215 210 215
• -Responder 76 (36.2%) 135 (62.8%) 60 (28.6%) 103 (47.9%)
• -95% CI 29.7%, 42.7% 56.3%, 69.3% 22.5%, 34.7% 41.2%, 54.6%
• -p-Wert <0.001 <0.001
• +Zeitpunkt Klinisches Anspreche Klinische RemissionA
• + n (Response)Anzahl nzahl (%)
• + (%)
• + Cimzia 400 mg × 3 + Cimzia 400 mgN=215 Cimzia 400 mg × 3 + Cimzia 400 mgN=215
• + Placebo*N=210 Placebo*N=210
• +Woche 26Anhaltendes
• +Ansprechen
• +N 210 215 210 215
• +Responder 76 (36.2%) 135 (62.8%) 60 (28.6%) 103 (47.9%)
• +95% CI 29.7%, 42.7% 56.3%, 69.3% 22.5%, 34.7% 41.2%, 54.6%
• +p-Wert <0.001 <0.001
• + 
• +
• -Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
• -Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 26 im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf. Die Ergebnisse in Bezug auf die «körperliche Rollenerfüllung» im Fragebogen waren bei Cimzia besser als bei Placebo; sie waren jedoch nicht statistisch signifikant (p >0.05).
• +Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
• +Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 26 im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf. Die Ergebnisse in Bezug auf die "körperliche Rollenerfüllung" im Fragebogen waren bei Cimzia besser als bei Placebo; sie waren jedoch nicht statistisch signifikant (p >0.05).
• +Cimzia wurde für die Behandlung pädiatrischer Patienten mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn untersucht (Studie C87035 und deren Langzeit-Follow-Up CR0012). Die Wirksamkeit von Cimzia wurde in einer offenen, randomisierten, parallelen Gruppenstudie mit Mehrfachgabe über einen Zeitraum von bis zu 62 Wochen bei 99 Probanden im Alter von 6 bis 17 Jahren nicht nachgewiesen (C87035). Die Studie wurde aufgrund einer hohen Abbruchrate vorzeitig beendet.
• +
• -RA-I, RA-II, RA-III, RA-IV Studien
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.
• +RA-I, RA-II, Studien
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.
• +C-EARLY Studie
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie (C-EARLY) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (3.5%) bis schwerer (96.5%) aktiver RA ohne DMARD-Vorbehandlung untersucht. In der Studie C-EARLY waren die Patienten mindestens 18 Jahre alt und hatten je mindestens 4 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und die Diagnosestellung musste innerhalb eines Jahres erfolgt sein (definiert nach den Klassifizierungskriterien der ACR/European League Against Rheumatism [EULAR] aus dem Jahr 2010). Der DAS28 bei Baseline musste >3.2 sein (mittlere bis hohe Krankheitsaktivität) und CRP war ≥10 mg/l bzw. die ESR ≥28 mm/Std. Bei Studienbeginn lag die Diagnose bei den Patienten im Mittel 2.9 Monate zurück und die Patienten hatten vorgängig keine Behandlung mit DMARDs (einschliesslich MTX) erhalten. 96.5% der Studienpatienten wiesen eine schwere RA auf. Patienten erhielten eine Anfangsdosis (Wochen 0, 2 und 4) von 400 mg oder Placebo und dann eine Erhaltungsdosis von 200 mg Cimzia oder Placebo alle 2 Wochen während 52 Wochen. Sowohl im Cimzia- als auch im Placeboarm wurde mit der Anwendung von MTX in Woche 0 begonnen (10 mg/Woche), bis Woche 8 wurde es auf eine maximal verträgliche Dosis erhöht (es waren mindestens 15 mg/Woche und höchstens 25 mg/Woche zulässig) und diese wurde dann während der Studie beibehalten (die MTX-Dosis nach Woche 8 betrug in der Placebogruppe im Durchschnitt 22.3 mg/Woche und in der Cimzia-Gruppe im Durchschnitt 21.1 mg/Woche).
• +Im weiteren Verlauf wurde im zweiten Jahr die Erhaltung der Antwort untersucht. Dazu wurden die Patienten mit anhaltender niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 [ESR] < 3.2 in Woche 40 und Woche 52) unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, in Woche 52, nach Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, Cimzia 200 mg alle 4 Wochen + MTX, oder Placebo + MTX re-randomisiert (im Verhältnis 2:3:2). Die Endpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +
• -Studien-Nr. Patientenanzahl Dosisregime Studienziele
• -RA-I (52 Wochen) 982 400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung von Strukturschäden
• -200 mg oder 400 mg alle 2 Wochen mit MTX Gleichzeitige primäre Endpunkte: ACR 20 nach 24 Wochen und Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen beim mTSS
• -RA-II (24 Wochen) 619 400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung von Strukturschäden
• -200 ​mg oder 400 ​mg alle 2 Wochen mit MTX Primärer Endpunkt: ACR 20 nach 24 Wochen.
• +Studien-Nr. Patienten-anzahl Dosisregime Studienziele
• +RA-I(52 Wochen) 982 400 mg (0, 2, 4 Beurteilung in Bezug auf die
• + Wochen) mit MTX Behandlung der Anzeichen und
• + Symptome und Hemmung von
• + Strukturschäden
• +200 mg oder 400 mg Gleichzeitige
• +alle 2 Wochen mit primäre Endpunkte:
• +MTX ACR 20 nach 24
• + Wochen und Änderunge
• + n gegenüber dem
• + Ausgangswert nach
• + 52 Wochen beim mTSS
• +RA-II(24 Wochen) 619 400 mg (0, 2, 4 Beurteilung in Bezug auf die
• + Wochen) mit MTX Behandlung der Anzeichen und
• + Symptome und Hemmung von
• + Strukturschäden
• +200 mg oder 400 mg Primärer Endpunkt:
• +alle 2 Wochen mit ACR 20 nach 24
• +MTX Wochen
• +C-EARLY(bis 104 879 400 mg (0, 2, 4 Beurteilung in Bezug auf die
• +Wochen) Wochen) mit MTX200 Behandlung der Anzeichen und
• + mg alle 2 Wochen Symptome und Hemmung des
• + mit MTX200 mg alle Fortschreitens von Strukturschäden
• + 4 Wochen mit MTX(Rer bei Patienten ohne DMARD-Vorbehan
• + andomisierung nach dlungPrimärer Endpunkt in Woche
• + 52 Wochen) 52:Anteil der Teilnehmer in
• + anhaltender Remission*Primärer
• + Endpunkt in Woche 104: Erhaltung
• + der niedrigen Krankheitsaktivität*
• + *
• + 
• +* Anhaltende Remission in Woche 52 ist definiert als DAS28 (ESR) <2.6 in Woche 40 und in Woche 52.
• +** Anhaltende niedrige Krankheitsaktivität in Woche 104 definiert als DAS28 (ESR) <3.2 in Woche 52 und Woche 104 ohne Krankheitsschub (=DAS28 (ESR)-Anstieg >=0.6 und DAS28 (ESR) >3.2)
• -Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.
• +Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.
• - Studie RA-I Methotrexat-Kombination (24 und 52 Wochen) Studie RA-II Methotrexat-Kombination (24 Wochen)
• -Ansprechen Placebo + MTX N=199 Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen N=393 Placebo + MTX N=127 Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen N=246
• + Studie RA-IMethotrex Studie RA-IIMethotre
• + at-Kombination(24 xat-Kombination(24
• + und 52 Wochen) Wochen)
• +Ansprechen Placebo+ MTXN=199 Cimzia 200 mg+ MTX Placebo+ MTXN=127 Cimzia 200 mg+ MTX
• + alle 2 WochenN=393 alle 2 WochenN=246
• -Woche 24 14% 59%** 9% 57%**
• -Woche 52 13% 53%** k. A. k. A.
• +Woche 24 14% 59%** 9% 57%**
• +Woche 52 13% 53%** k. A. k. A.
• -Woche 24 8% 37%** 3% 33%**
• -Woche 52 8% 38%** k. A. k. A.
• +Woche 24 8% 37%** 3% 33%**
• +Woche 52 8% 38%** k. A. k. A.
• -Woche 24 3% 21%** 1% 16%*
• -Woche 52 4% 21%** k. A. k. A.
• -Wesentliches klinisches Ansprechena 1% 13%**
• +Woche 24 3% 21%** 1% 16%*
• +Woche 52 4% 21%** k. A. k. A.
• +Wesentliches klinisc 1% 13%**
• +hes Ansprechena
• + 
• -a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten
• +a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten.
• +Die Studie C-EARLY erreichte ihren primären und ihren wichtigsten sekundären Endpunkt. Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 angegeben.
• +Tabelle 5: C-EARLY-Studie: Prozentanteil der Patienten in anhaltender Remission und mit anhaltend niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52
• +Ansprechen Placebo + MTXN=213 Cimzia 200 mg +
• + MTXN=655
• +Anhaltende Remission*(DAS28 [ESR] <2.6 in Woche 40 und 15.0% 28.9%**
• +in Woche 52)
• +Anhaltend niedrige Krankheitsaktivität(DAS28 [ESR] ≤3.2 28.6% 43.8%**
• +in Woche 40 und in Woche 52)
• +
• + 
• +* Primärer Endpunkt der Studie C-EARLY (bis Woche 52)
• +Gesamtgruppe (Full Analysis Set), Non-Responder-Imputation bei fehlenden Werten.
• +** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX: p<0.001
• +Der p-Wert wurde ausgehend von einem logistischen Regressionsmodell mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren geschätzt.
• +Bei den Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe verminderte sich der DAS28 (ESR) stärker gegenüber Studienbeginn als in der Gruppe, die Placebo + MTX erhielt, was bereits in Woche 2 der Fall war und sich bis Woche 52 fortsetzte (p<0.001 bei jedem Besuch). Die Beurteilung der Remission (DAS28[ESR] <2,6), des niedrigen Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28[ESR] ≤3,2), ACR 50 und ACR 70 je Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Cimzia + MTX zu einem schnelleren und stärkeren Ansprechen führte als die Behandlung mit Placebo + MTX. Diese Ergebnisse hielten während der 52-wöchigen Behandlungsdauer bei DMARD-naiven Studienteilnehmern an.
• +In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bei Fortführung der Cimzia + MTX Kombinationstherapie bis Woche 104 gegenüber den Patienten, bei denen Cimzia abgesetzt wurde, die Antwort nummerisch häufiger erhalten (41/84, 48.8%, gegen 31/79, 39,2%, p=0.112).
• -In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 5). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.
• -Tabelle 5: Änderungen über 12 Monate in RA-I
• - Placebo + MTX N=199 Mittelwert (SD) Cimzia 200 mg + MTX N=393 Mittelwert (SD) Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX mittlerer Unterschied
• +In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS (modified Total Sharp Score) und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 6). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.
• +Tabelle 6: Änderungen über 12 Monate in RA-I
• + Placebo + MTXN=199Mitt Cimzia 200 mg + MTXN=393Mi Cimzia 200 mg + MTX –
• + elwert (SD) ttelwert (SD) Placebo + MTXmittlerer
• + Unterschied
• -Woche 52 2.8 (7.8) 0.4 (5.7) -2.4
• +Woche 52 2.8 (7.8) 0.4 (5.7) -2.4
• -Woche 52 1.5 (4.3) 0.1 (2.5) -1.4
• +Woche 52 1.5 (4.3) 0.1 (2.5) -1.4
• -Woche 52 1.4 (5.0) 0.4 (4.2) -1.0
• +Woche 52 1.4 (5.0) 0.4 (4.2) -1.0
• +
• + 
• +Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate angepasst.
• +Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der Placebo-kontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.
• +In der Studie C-EARLY hatte Cimzia + MTX in Woche 52 die radiologische Progression im Vergleich zu Placebo + MTX gehemmt (siehe Tabelle 7). In der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe wiesen 49.7% der Patienten in Woche 52 keine radiologische Progression auf (Veränderung des mTSS ≤0.5), verglichen mit 70.3% in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe (p<0.001).
• +Tabelle 7: Radiologische Veränderung in Woche 52 in der C-EARLY-Studie
• + Placebo + MTXN=163Mitt Cimzia 200 mg + MTXN=528Mi Cimzia 200 mg + MTX –
• + elwert (SD) ttelwert (SD) Placebo + MTXDifferenz*
• +mTSSWoche 52 1.8 (4.3) 0.2 (3.2)** -0.978 (-1.005, -0.500)
• +Erosion ScoreWoche 1.1 (3.0) 0.1 (2.1)** -0.500 (-0.508, -0336)
• +52
• +JSN ScoreWoche 52 0.7 (2.3) 0.1 (1.7)** 0.000 (0.000, 0.000)
• +
• -Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate
• -Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.
• + 
• +Radiologischer Datensatz mit linearer Extrapolation.
• +* Hodges-Lehmann-Punktschätzung der Verschiebung und asymptotisches 95%-Konfidenzintervall (Moses)
• +** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX p<0.001. Der p-Wert wurde geschätzt ausgehend von einem ANCOVA-Modell der Ränge mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren und dem Rang bei Studienbeginn als Kovariable.
• +In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bis Woche 104 nur wenige Patienten mit einer Progression der strukturellen Schäden beobachtet (7/72, 10% der Patienten unter Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen; 18/113 und 15/75, 20% der Patienten unter Placebo + MTX). Die Daten erlauben keine vergleichenden Rückschlüsse zwischen den Dosisregimes.
• -In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index» (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale» (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 «Physical and Mental Component Summaries» und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im «Work Productivity Survey» statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.
• -Axiale Spondyloarthritis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) untersucht. Sie umfasste 325 Patienten ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter einsetzender, aktiver axialer Spondyloarthritis seit mindestens drei Monaten, gemäss den Klassifizierungskriterien für axiale Spondyloarthritis der Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). Axiale Spondyloarthritis bezeichnet eine Spondyloarthritis mit vorrangig axialer Beteiligung und umfasst die Krankheitssubgruppe ankylosierende Spondylitis sowie die Krankheitssubgruppe mit keinem definitiven Nachweis einer Sakroiliitis in Röntgenleeraufnahmen, bezeichnet als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis. Die Studienpopulation mit axialer Spondyloarthritis umfasste sowohl Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis als auch mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis. Die Patienten zeigten eine aktive Erkrankung, welche definiert wurde durch einen Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, Schmerzen der Wirbelsäule ≥4 auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 und erhöhtes CRP oder aktueller Nachweis einer Sakroiliitis mittels Magnetresonanztomographie (MRT). Ausserdem mussten sie gegen mindestens ein NSAID eine Intoleranz oder ein unzureichendes Ansprechen gezeigt haben.
• -Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche zwölf. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.
• +In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des "Health Assessment Questionnaire-Disability Index" (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der "Fatigue Assessment Scale" (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 "Physical and Mental Component Summaries" und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im "Work Productivity Survey" statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.
• +In der Studie C-EARLY gaben mit Cimzia + MTX behandelte Patienten in Woche 52 im Vergleich zu den mit Placebo + MTX behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktion bei Beurteilung mit dem HAQ-DI und der Arthritis-Schmerzen bei Beurteilung mit dem PtAAP ( "Patient Assessment of Arthritis Pain" ) an (p<0.001 bzw. p<0.05). In Woche 52 hatten 48.1% der Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe die normative körperliche Funktion (HAQ-DI Score ≤0.5) erreicht im Vergleich zu 35.7% in der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe (p<0.01).
• +Axiale Spondyloarthritis (Subpopulationen mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis und ankylosierender Spondylitis)
• +AS001
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) untersucht. Sie umfasste 325 Patienten ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter einsetzender, aktiver axialer Spondyloarthritis seit mindestens drei Monaten, gemäss den Klassifizierungskriterien für axiale Spondyloarthritis der Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). Axiale Spondyloarthritis bezeichnet eine Spondyloarthritis mit vorrangig axialer Beteiligung und umfasst die Krankheitssubgruppe ankylosierende Spondylitis sowie die Krankheitssubgruppe mit keinem definitiven Nachweis einer Sakroiliitis in Röntgenleeraufnahmen, bezeichnet als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis. Die Studienpopulation mit axialer Spondyloarthritis umfasste sowohl Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt) als auch mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis. Die Patienten zeigten eine aktive Erkrankung, welche definiert wurde durch einen Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, Schmerzen der Wirbelsäule ≥4 auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 und erhöhtes CRP oder aktueller Nachweis einer Sakroiliitis mittels Magnetresonanztomographie (MRT). Ausserdem mussten sie gegen mindestens ein NSAID eine Intoleranz oder ein unzureichendes Ansprechen gezeigt haben.
• +Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche 12. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.
• -In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche zwölf 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).
• -In der Gesamtpopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placepogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).
• -In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 6).
• -Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis [Schmerzen (Gesamtschmerzen der Wirbelsäule), Funktionsfähigkeit (BASFI), Entzündung (BASDAI Mittelwert aus Q5/6), Nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI].
• -Tabelle 6: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)
• -Parameter Ankylosierende Spondylitis Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritits
• - Placebo N=57 Cimzia - alle Dosisregime(a) N=121 Placebo N=50 Cimzia - alle Dosisregime(a) N=97
• -ASAS20(b,c)
• -Woche 12 37% 60%* 40% 61%*
• -Woche 24 33% 69%** 24% 68%**
• -ASAS40(c,d)
• -Woche 12 19% 45%** 16% 47%**
• -Woche 24 16% 53%** 14% 51%**
• -ASAS 5/6(c,d)
• -Woche 12 9% 42%** 8% 44%**
• -Woche 24 5% 40%** 4% 45%**
• -Partielle Rremission(c,d)
• -Woche 12 2% 20%** 6% 29%**
• -Woche 24 7% 28%** 10% 33%**
• -BASDAI 50 (c,d)
• -Woche 12 11% 41%** NA NA.
• -Woche 24 16% 49%** NA NA
• -
• -(a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
• -(b) Ergebnisse der randomisierten Gruppe
• -(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200-Placebo, Cimzia 400-Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.
• -(d) Full Analysis Set
• -NA = nicht verfügbar
• +In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche 12 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).
• +In der Gesampopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placebogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).
• +In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 8).
• +Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis (Schmerzen [Gesamtschmerzen der Wirbelsäule], Funktionsfähigkeit [BASFI], Entzündung [BASDAI Mittelwert aus Q5/6], nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI).
• +Tabelle 8: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)
• +Parameter Ankylosierende Nicht-röntgenologisc
• + Spondylitis he axiale Spondyloar
• + thritits
• + PlaceboN=57 Cimzia – alle PlaceboN=50 Cimzia – alle
• + Dosisregime(a)N=121 Dosisregime(a)N=97
• +ASAS20(b, c)
• +Woche 12 37% 60%* 40% 61%*
• +Woche 24 33% 69%** 24% 68%**
• +ASAS40(c, d)
• +Woche 12 19% 45%** 16% 47%**
• +Woche 24 16% 53%** 14% 51%**
• +ASAS 5/6(c, d)
• +Woche 12 9% 42%** 8% 44%**
• +Woche 24 5% 40%** 4% 45%**
• +Partielle Remission(
• +c, d)
• +Woche 12 2% 20%** 6% 29%**
• +Woche 24 7% 28%** 10% 33%**
• +BASDAI 50(c, d)
• +Woche 12 11% 41%** n.v. n.v.
• +Woche 24 16% 49%** n.v. n.v.
• +
• + 
• +a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
• +(b) Ergebnisse der randomisierten Gruppe
• +(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200 – Placebo, Cimzia 400 – Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.
• +(d) Full Analysis Set
• +n.v. = nicht verfügbar
• -** p<0.001, Cimzia vs Pacebo
• +** p<0.001, Cimzia vs Placebo
• -Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden. Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).
• +Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden.
• +Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).
• +C-OPTIMISE
• +Bei erwachsenen Patienten (18-45 Jahre) mit früher aktiver axSpA (Symptomdauer von weniger als 5 Jahren), einem ASDAS-Score ≥2,1 (und ähnlichen Krankheitseinschlusskriterien wie in der AS001-Studie) und mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens 2 NSAR oder einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für NSAR wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosisreduktion bzw. eines Behandlungsabbruchs bei Patienten in anhaltender Remission untersucht. Als Patienten waren sowohl die AS- als auch die nr-axSpA-Subpopulation von axSpA eingeschlossen. Sie wurden in eine 48-wöchige open-Label Run-in-Periode (Teil A) aufgenommen, in der alle Patienten drei Initialdosen von je 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 erhielten, gefolgt von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen von Woche 6 bis Woche 46.
• +Patienten, die eine anhaltende Remission erreichten (definiert als Patienten mit inaktiver Krankheit [ASDAS < 1,3] über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen) und bis Woche 48 in Remission blieben, wurden in Teil B randomisiert und erhielten 48 Wochen lang entweder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (N=104), Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (Dosisreduktion, N=105) oder Placebo (Behandlungsabbruch, N=104).
• +Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Prozentsatz an Patienten, bei denen während Teil B kein Schub auftrat.
• +Patienten, bei denen in Teil B ein Schub auftrat, d.h. ASDAS ≥2,1 an zwei aufeinanderfolgenden Besuchsterminen oder ASDAS > 3,5 an irgendeinem der Besuchstermine während Teil B, erhielten mindestens 12 Wochen lang alle 2 Wochen eine Escape-Behandlung mit Cimzia 200 mg (mit einer Initialdosis von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 bei mit Placebo behandelten Patienten).
• +Klinisches Ansprechen
• +Der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 48 in Teil A eine anhaltende Remission erreichten, betrug bei der gesamten axSpA-Population 43,9 %, mit ähnlichen Anteilen in den Subpopulationen nr-axSpA (45,3 %) und AS (42,8 %).
• +Unter den Patienten, die in Teil B randomisiert wurden (N=313), trat bei einem statistisch signifikant (p < 0,001, NRI) grösseren Anteil der Patienten kein Schub auf, wenn die Behandlung mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (83,7 %) bzw. Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (79,0 %) im Vergleich zum Behandlungsabbruch (20,2 %) fortgesetzt wurde.
• +Hinsichtlich der Zeit bis zum Schub war der Unterschied zwischen der Behandlungsabbruch-Gruppe und den beiden jeweiligen Cimzia-Behandlungsgruppen statistisch signifikant (p < 0,001 je Vergleich) und klinisch aussagekräftig. In der Placebogruppe begannen die Schübe etwa 8 Wochen nach dem Abbruch von Cimzia, wobei die meisten Schübe innerhalb von 24 Wochen nach dem Behandlungsabbruch auftraten (Abbildung 2).
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Schub
• +(image)
• +Es wurde die Non-Responder-Imputation (NRI) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.
• +Hinweis: Die Zeit bis zum Schub wurde definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Schubs. Bei Studienteilnehmern, bei denen kein Schub auftrat, wurde die Zeit bis zum Schub am Datum des Besuchstermins in Woche 96 zensiert.
• +Die Kaplan-Meier-Darstellung wurde auf 97 Wochen verkürzt, als noch < 5 % der Teilnehmer in der Studie verblieben waren.
• +Erneute Behandlung bei Patienten, bei denen ein Schub auftrat
• +In Teil B trat bei 70 % (73/104) der mit Placebo behandelten Patienten, 14 % (15/105) der alle 4 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten und 6,7 % (7/104) der alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten ein Schub auf. Anschliessend wurden diese Patienten alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelt.
• +In der Gruppe mit einem Behandlungsabbruch schlossen 71 der 73 Patienten, bei denen ein Schub auftrat, eine 12-wöchige Escape-Behandlung mit Cimzia ab und verfügten über ASDAS-Daten. Von diesen wiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open-Label-Behandlung 64 (90%) eine geringe oder inaktive ASDAS-Erkrankung auf (d.h. alle ASDAS < 2,1).
• +Die Anzahl der Patienten in beiden Cimzia-Gruppen die einen Schub aufwiesen, war zu gering, um eine gültige Bewertung der Auswirkungen einer erneuten Behandlung in diesen Fällen vorzunehmen.
• +Basierend auf den Ergebnissen aus C-OPTIMISE kann bei Patienten in anhaltender Remission nach einem Jahr der Behandlung mit Cimzia eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe  "Dosierung/Anwendung" ).
• +Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS0006) bei 317 Patienten ≥18 Jahre mit axialer Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter und mit Rückenschmerzen seit mindestens 12 Monaten untersucht. Die Patienten mussten objektive Anzeichen der Entzündung aufweisen, bestimmt durch Werte für C-reaktives Protein (CRP), die über der oberen Normgrenze liegen, und/oder Nachweis von Sakroiliitis in der Magnetresonanztomographie (MRT), was auf eine entzündliche Erkrankung hindeutet [positiver CRP (> ULN) und/oder positive MRT], aber keine definitive radiographische Evidenz einer strukturellen Schädigung der Iliosakralgelenke. Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als BASDAI ≥4, und Wirbelsäulenschmerzen ≥4 auf einer NRS von 0 bis 10. Bei den Patienten musste eine Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei NSAID vorliegen. Die Patienten wurden mit Placebo oder einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 sowie anschliessend mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen behandelt. Einsatz und Dosisanpassung von Standard-Therapien (wie z.B. NSAID, DMARD, Kortikosteroide und Schmerzmittel) waren jederzeit gestattet. Ebenso konnten Patienten jederzeit von der doppelblinden Studienbehandlung auf eine offene Behandlung mit Cimzia oder einem anderen Wirkstoff wechseln. Die primäre Wirksamkeitsvariable war das ASDAS-MI-Ansprechen (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement) in Woche 52. Das ASDAS-MI-Ansprechen war definiert als eine ASDAS-Reduktion (Verbesserung) ≥2,0 im Verhältnis zur Baseline oder das Erreichen des niedrigsten möglichen Wertes.
• +In der Cimzia-Gruppe bzw. Placebogruppe wiesen bei Baseline 37 % bzw. 41 % der Patienten eine hohe (ASDAS ≥2,1; ≤3,5) und 62 % bzw. 58 % der Patienten eine sehr hohe Krankheitsaktivität (ASDAS >3,5) auf.
• +Klinische Ansprechen
• +Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, erreichte, in Studie AS0006 in Woche 52, ein statistisch signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Cimzia behandelt wurden, die ASDAS-MI-Ansprechen. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten Verbesserungen in mehreren Komponenten der axialen Spondyloarthritis Krankheitsaktivität. Sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 war die ASAS 40-Ansprechen signifikant höher als mit Placebo. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 9 und 10 dargestellt.
• +Tabelle 9: ASDAS-MI- und ASAS-40-Ansprechen in AS0006 (Prozent der Patienten)
• +Parameter PlaceboN = 158 Cimziaa 200 mg alle 2 WochenN = 159
• +ASDAS-MIWoche 52 7 % 47 %*
• +ASAS 40Woche 12Woche 52 11 %16 % 48 %*57 %*
• +
• + 
• +a Cimzia, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Initialdosis von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +* p<0,001
• +Alle Prozentzahlen stehen für den Anteil von Patienten aus dem vollständigen Analysenset, die ein Ansprechen erreichten.
• +Tabelle 10: BASDAI und BASFI Ergebnisse in AS0006
• +Parameter PlaceboN = 158 Cimzia(a) 200 mg
• + alle 2 WochenN = 159
• + Baseline Woche 12 Woche 52 Baseline Woche 12 Woche 52
• +BASDAI(b) 6,79 (1,28) 5,71 (2,09) 5,47 (2,30) 6,88 (1,40) 3,93 (2,21) 3,26 (2,47)
• +BASFI(c) 5,44 (2,18) 4,95 (2,46) 4,71 (2,60) 5,41 (2,12) 3,20 (2,33) 2,68 (2,42)
• +
• + 
• +(a) Cimzia, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Initialdosis von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +(b) BASDAI ist der "Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity NRS Index" , wobei 0 = keine und 10 = sehr stark bedeutet
• +(c) BASFI ist der "Bath Ankylosing Spondylitis Functional NRS Index" , wobei 0 = einfach und 10 = unmöglich bedeutet
• +Es wurde ein vollständiges Analysenset mit Fortschreibung des letzten Wertes (last observation carried forward, LOCF) verwendet.
• +Zeichen der Entzündung wurden durch MRI in Woche 12 ermittelt und als Veränderung zur Baseline in SPARCC Punkten für Iliosakralgelenke dargestellt.
• +In Woche 12 und Woche 52, wurde bei mit Cimzia behandelten Patienten eine signifikante Hemmung der Entzündung der Iliosakralgelenke festgestellt (-4,3 bzw. -7,4) gegenüber bei mit Placebo behandelten Patienten (0,3 bzw. 2,3), verglichen mit Baseline.
• +
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter erstmals aufgetretener und seit mindestens 6 Monaten gemäss den Klassifizierungskriterien für psoriatische Arthritis (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR-Kriterien) aktiver psoriatischer Arthritis beurteilt. Die Patienten wiesen ≥3 geschwollene, schmerzempfindliche Gelenke sowie entweder erhöhte Werte der Akute-Phase-Reaktanten oder Erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥28 mm/Stunden auf. Ausserdem zeigten die Patienten aktive psoriatische Hautläsionen oder wiesen eine dokumentierte Psoriasis-Anamnese auf und hatten mindestens einen erfolglosen DMARD-Behandlungsversuch hinter sich. Die Vorbehandlung mit einem TNF-Antagonisten war zulässig; ungefähr 20% der Patienten wiesen eine vorausgegangene TNF-Antagonisten-Exposition auf. Die Patienten erhielten nach Initialdosen von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo entweder alle 2 Wochen 200 mg Cimzia bzw. alle 4 Wochen 400 mg Cimzia oder alle 2 Wochen Placebo. Ein Anteil von 72.6% oder 70.2% der Patienten erhielt gleichzeitig NSAIDs oder DMARDs. Die beiden primären Endpunkte bildeten der prozentuale Anteil der Patienten, die bis Woche 12 ein ACR-20-Ansprechen erreichten, sowie die Änderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (modified Total Sharp Score, mTSS) in Woche 24 gegenüber Baseline.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter erstmals aufgetretener und seit mindestens 6 Monaten gemäss den Klassifizierungskriterien für psoriatische Arthritis (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR-Kriterien) aktiver psoriatischer Arthritis beurteilt. Die Patienten wiesen ≥3 geschwollene, schmerzempfindliche Gelenke sowie entweder erhöhte Werte der Akute-Phase-Reaktanten oder Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ≥28 mm/Stunde auf. Ausserdem zeigten die Patienten aktive psoriatische Hautläsionen oder wiesen eine dokumentierte Psoriasis-Anamnese auf und hatten mindestens einen erfolglosen DMARD-Behandlungsversuch hinter sich. Die Vorbehandlung mit einem TNF-Antagonisten war zulässig; ungefähr 20% der Patienten wiesen eine vorausgegangene TNF-Antagonisten-Exposition auf. Die Patienten erhielten nach Initialdosen von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo entweder alle 2 Wochen 200 mg Cimzia bzw. alle 4 Wochen 400 mg Cimzia oder alle 2 Wochen Placebo. Ein Anteil von 72.6% oder 70.2% der Patienten erhielt gleichzeitig NSAIDs oder DMARDs. Die beiden primären Endpunkte bildeten der prozentuale Anteil der Patienten, die bis Woche 12 ein ACR-20-Ansprechen erreichten, sowie die Änderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (modified Total Sharp Score, mTSS) in Woche 24 gegenüber Baseline.
• -Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 7 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 8). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.
• -Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR20, ACR50 und ACR70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).
• -Tabelle 7: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)
• -Ansprechen Placebo N=136 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=138 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=135
• +Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 11 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 12). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.
• +Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR 20-, ACR 50- und ACR 70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).
• +Tabelle 11: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)
• +Ansprechen PlaceboN=136 Cimzia(a) 200 mgQ2WN=138 Cimzia(b) 400 mgQ4WN=135
• -Woche 12 24% 58%** 52%**
• -Woche 24 24% 64%** 56%**
• +Woche 12 24% 58%** 52%**
• +Woche 24 24% 64%** 56%**
• -Woche 12 11% 36%** 33%**
• -Woche 24 13% 44%** 40%**
• +Woche 12 11% 36%** 33%**
• +Woche 24 13% 44%** 40%**
• -Woche 12 3% 25%** 13%*
• -Woche 24 4% 28%** 24%**
• +Woche 12 3% 25%** 13%*
• +Woche 24 4% 28%** 24%**
• -(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• + 
• +(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt, unter Verwendung der NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
• -Tabelle 8: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001
• -Parameter Placebo N=136 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=138 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=135
• - Baseline Woche 12 Woche 24 Baseline Woche 12 Woche 24 Baseline Woche 12 Woche 24
• -Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (0–68)(c) 19,9 16,5 17,0 21,5 11,2* 8,5* 19,6 11,2* 9,4*
• -Anzahl geschwollener Gelenke (0–66)(c) 10,4 8,7 9,9 11,0 4,0* 3,1* 10,5 4,7* 3,0*
• -Ärztl. Gesamtbeurteilung(c, d) 58,7 44,1 42,2 56,8 24,8* 19,6* 58,2 28,7* 21,1*
• -Patienten-Gesamtbeurteilung(c, d) 57,0 50,2 49,0 60,2 32,6* 31,1* 60,2 39,6* 32,5*
• -Schmerz(c, e) 60,0 50,2 48,8 59,7 32,8* 31,1* 61,1 38,6* 32,7*
• -Disability-Index (HAQ)(c, f) 1,30 1,15 1,13 1,33 0,87* 0,81* 1,29 0,90* 0,86*
• -CRP (mg/l) 18,56 14,75 14,66 15,36 5,67* 4,58* 13,71 6,34* 7,37*
• +Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt, unter Verwendung der NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
• +Tabelle 12: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001
• +Parameter PlaceboN=136 Cimzia(a)200 mg Cimzia(b)400 mg
• + Q2WN=138 Q4WN=135
• + Baseline Woche 12 Woche 24 Baseline Woche 12 Woche 24 Baseline Woche 12 Woche 24
• +Anzahlschmerzempfind 19,9 16,5 17,0 21,5 11,2* 8,5* 19,6 11,2* 9,4*
• +licher Gelenke(0–68)
• +(c)
• +Anzahlgeschwollener 10,4 8,7 9,9 11,0 4,0* 3,1* 10,5 4,7* 3,0*
• +Gelenke(0–66)(c)
• +Ärztl. Gesamtbeurtei 58,7 44,1 42,2 56,8 24,8* 19,6* 58,2 28,7* 21,1*
• +lung(c, d)
• +Patienten-Gesamtbeur 57,0 50,2 49,0 60,2 32,6* 31,1* 60,2 39,6* 32,5*
• +teilung(c, d)
• +Schmerz(c, e) 60,0 50,2 48,8 59,7 32,8* 31,1* 61,1 38,6* 32,7*
• +Disability-Index 1,30 1,15 1,13 1,33 0,87* 0,81* 1,29 0,90* 0,86*
• +(HAQ)(c, f)
• +CRP (mg/l) 18,56 14,75 14,66 15,36 5,67* 4,58* 13,71 6,34* 7,37*
• -(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• + 
• +(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten bzw. den Arzt), VAS-Skala mit 0 = sehr gut und 100 = sehr schlecht
• -(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, VAS-Skala mit 0 = keine Schmerzen und 100 = sehr starke Schmerzen
• -(f) HAQ-DI, 4-Punkte-Skala von 0 = keine Behinderung bis 3 = hohe Behinderung
• +(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten bzw. den Arzt), VAS-Skala mit 0 = sehr gut und 100 = sehr schlecht
• +(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, VAS-Skala mit 0 = keine Schmerzen und 100 = sehr starke Schmerzen
• +(f) HAQ-DI, 4-Punkte-Skala von 0 = keine Behinderung bis 3 = hohe Behinderung
• -Der Anteil der ACR-20-Responder war klinisch relevant und lag in den Behandlungsgruppen mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Cimzia 400 mg alle 4 Wochen bei allen Studienvisiten nach Behandlungsbeginn bis Woche 24 signifikant höher als in der Placebogruppe (p ≤0.001 bei allen Visiten).
• +Der Anteil der ACR-20-Responder war klinisch relevant und lag in den Behandlungsgruppen mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Cimzia 400 mg alle 4 Wochen bei allen Studienvisiten nach Behandlungsbeginn bis Woche 24 signifikant höher als in der Placebogruppe (p ≤0.001 bei allen Visiten).
• -Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 9 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42%, gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).
• -Tabelle 9: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001
• -Ansprech-Rate Placebo N=86 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=90 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=76 Cimzia (alle Dosierungsregime)(c) N=166
• - Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24
• -PASI 75 14% 15% 47% ** 62% ** 47% ** 61% ** 47% ** 61% **
• -PASI 90 5% 6% 22% ** 47% ** 20%* 36% ** 21% ** 42% **
• -
• -a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(b) Cimzia alle 4 Woche, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(c) Cimzia (alle Dosierungsregime) = Daten für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4 plus Daten für Cimzia 400 mg alle 4 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 13 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42% gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).
• +Tabelle 13: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001
• +Ansprech-Rate PlaceboN=86 Cimzia(a)200 mg Cimzia(b)400 mg Cimzia (alle Dosieru
• + Q2WN=90 Q4WN=76 ngsregime)(c)N=166
• + Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24
• +PASI 75 14% 15% 47% ** 62% ** 47% ** 61% ** 47% ** 61% **
• +PASI 90 5% 6% 22% ** 47% ** 20%* 36% ** 21% ** 42% **
• +
• + 
• +(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +(b) Cimzia alle 4 Woche, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +(c) Cimzia (alle Dosierungsregime) = Daten für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4 plus Daten für Cimzia 400 mg alle 4 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt. Hinweis: Verwendet wird die NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
• -Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
• -Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in KW 12.
• +Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt. Hinweis: Verwendet wird die NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
• +Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
• +Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in Woche 12.
• -In der klinischen Studie PsA001 wurde die Progredienz des strukturellen Gelenkschadens von Baseline bis Woche 24 im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, im Erosion Score (ES) und im Gelenkspaltverschmälerung-Score (JSN, von Joint Space Narrowing) angegeben. Der mTSS-Score wurde durch Ergänzung um die distalen Interphalangealgelenke für psoriatische Arthritis modifiziert. Mit einer Post-hoc Imputation zeigte es nun folgende Behandlungswirkung: Die Behandlung mit Cimzia hemmte gegenüber der Placebobehandlung in Woche 24 die radiologische Progredienz in Bezug auf die Änderung des mTSS gegenüber Baseline (der LS-Mittelwert [± SE] des Scores betrug 0.28 [± 0.07] in der Placebogruppe, gegenüber 0.06 [± 0.06] in der Cimzia-Gesamtgruppe; p=0.007). Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo wurde in der CZP 200 mg Q2W Gruppe beobachtet (p=0.004), nicht aber der CZP 400 mg Q4W Gruppe (p=0.072).
• +In der klinischen Studie PsA001 wurde die Progredienz des strukturellen Gelenkschadens von Baseline bis Woche 24 im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, im Erosion Score (ES) und im Gelenkspaltverschmälerung-Score (JSN, von Joint Space Narrowing) angegeben. Der mTSS-Score wurde durch Ergänzung um die distalen Interphalangealgelenke für psoriatische Arthritis modifiziert. Mit einer Post-hoc Imputation zeigte es nun folgende Behandlungswirkung: Die Behandlung mit Cimzia hemmte gegenüber der Placebobehandlung in Woche 24 die radiologische Progredienz in Bezug auf die Änderung des mTSS gegenüber Baseline (der LS-Mittelwert [± Standardfehler, SF] des Scores betrug 0.28 [± 0.07] in der Placebogruppe, gegenüber 0.06 [± 0.06] in der Cimzia-Gesamtgruppe; p=0.007). Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo wurde in der CZP 200 mg Q2W Gruppe beobachtet (p=0.004), nicht aber der CZP 400 mg Q4W Gruppe (p=0.072).
• -In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]») sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]» (siehe Tabelle 8). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale (FASCA)» von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
• -Patienten unter Cimzia verzeichneten im Fragebogen zur Psoriasis-Arthritis-bezogenen Lebensqualität (PsAQoL) ab Woche 2 sowie bei allen «Scores» der körperlichen und der psychischen Summenskala des SF-36-Fragbogens von Woche 4 bis Woche 24 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
• -Mit Cimzia behandelte Patienten erfuhren auf Basis des «Work Productivity Survey» gegenüber Patienten unter Placebo von Woche 4 bis Woche 24 Verbesserungen der durch psoriatische Arthritis bedingten Produktivitätseinschränkungen am Arbeitsplatz und zu Hause.
• +In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des "Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]" ) sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des "Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]" (siehe Tabelle 12). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der "Fatigue Assessment Scale (FASCA)" von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo
• +Patienten unter Cimzia verzeichneten im Fragebogen zur psoriatische Arthritis-bezogenen Lebensqualität (PsAQoL) ab Woche 2 sowie bei allen "Scores" der körperlichen und der psychischen Summenskala des SF-36-Fragbogens von Woche 4 bis Woche 24 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
• +Mit Cimzia behandelte Patienten erfuhren auf Basis des "Work Productivity Survey" gegenüber Patienten unter Placebo von Woche 4 bis Woche 24 Verbesserungen der durch psoriatische Arthritis bedingten Produktivitätseinschränkungen am Arbeitsplatz und zu Hause.
• +Plaque-Psoriasis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei placebokontrollierten Studien (CIMPASI-1 und CIMPASI-2) und einer placebo- und aktiv-kontrollierten Studie (CIMPACT) bei Patienten im Alter ≥18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten untersucht. Die Patienten wiesen einen Psoriasis Area and Severity Index-Score (PASI) ≥12, eine Beteiligung der betroffenen Körperoberfläche (body surface area involvement, BSA) ≥10%, ein Physician Global Assessment (Globale Beurteilung durch den Arzt, PGA) ≥3 auf und waren Kandidaten für eine systemische Therapie und/oder eine Phototherapie und/oder eine Chemophototherapie. Patienten, die bei einer beliebigen früheren biologischen Therapie "primäre" Non-Responder waren (definiert als kein Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen), wurden aus den Phase III-Studien (CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT) ausgeschlossen. In der CIMPACT-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia im Vergleich zu Etanercept beurteilt.
• +In den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Anteil der Patienten, die in Woche 16 PASI 75 und PGA "klar" oder "fast klar" (mit einer Reduktion von mindestens 2 Punkten seit Baseline) erzielten. In der CIMPACT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 erzielten. PASI 75 und PGA in Woche 16 waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. PASI 90 in Woche 16 war einer der wichtigsten sekundären Endpunkte in allen drei Studien.
• +In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 wurden 234 Patienten bzw. 227 Patienten ausgewertet. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen. In Woche 16 erhielten in die Behandlung mit Cimzia randomisierte Patienten, die ein PASI 50-Ansprechen erzielten, Cimzia in der gleichen Randomisierungsdosis weiter bis Woche 48. Patienten, die ursprünglich in die Placebobehandlung randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 50-Ansprechen, aber kein PASI 75-Ansprechen erzielten, erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (mit einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 16, 18 und 20). Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 (PASI 50-Non-Responder) waren für die unverblindete Verabreichung von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen geeignet für maximal 128 Wochen.
• +In der CIMPACT-Studie wurden 559 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 oder Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich bis Woche 12. Patienten, die ursprünglich in die Behandlung mit Cimzia randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden basierend auf ihrem ursprünglichen Dosierungsschema erneut randomisiert. Patienten, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo. Patienten, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo. Die Patienten wurden doppelblind und placebo-kontrolliert bis einschliesslich Woche 48 ausgewertet. Alle Studienteilnehmer, die in Woche 16 kein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten unverblindet Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen.
• +In allen drei Studien folgte nach einer verblindeten 48-wöchigen Erhaltungsphase eine 96-wöchige offene Behandlungsphase für Patienten, die in Woche 48 ein PASI 50 Ansprechen zeigten. Alle Patienten in verblindeter Behandlung begannen die Open-Label-Periode mit Cimzia 200 mg alle zwei Wochen. Während der Open-Label-Behandlungsphase waren Dosisänderungen zwischen Cimzia 200 mg alle zwei Wochen und Cimzia 400 mg alle zwei Wochen aufgrund des Ausbleibens eines PASI 50-Ansprechens oder nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt. Die maximale Dauer der Studien betrug insgesamt 144 Wochen.
• +Von den 850 in die Behandlung mit Placebo oder Cimzia randomisierten Patienten in diesen placebokontrollierten Studien hatten 29% zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. 47% hatten bereits zuvor eine Phototherapie oder Chemophototherapie erhalten und 30% hatten bereits zuvor eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den 850 Patienten hatten 14% mindestens einen TNF-Antagonisten erhalten, 13% hatten ein Anti-IL-17 erhalten und 5 % hatten ein Anti-IL 12/23 erhalten. 18% der Patienten berichteten bei Baseline von einer psoriatischen Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere PASI-Score bei Baseline betrug 20 und reichte von 12 bis 69. Der Baseline-PGA-Score reichte von mittelschwer (70%) bis schwer (30%). Die mittlere Baseline-BSA betrug 25% und reichte von 10% bis 96%.
• +Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien sind in Tabelle 14 dargestellt.
• +Tabelle 14: Klinisches Ansprechen in den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 in Woche 16 und Woche 48
• + Woche 16 Woche 48
• +CIMPASI-1
• + PlaceboN=51 Cimzia 200 mg Q2W Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg
• + a)N=95 Q2WN=88 Q2WN=95 Q2WN=88
• +PGA klar oder fast 4.2% 47.0%* 57.9%* 52.7% 69.5%
• +klarb)
• +PASI 75 6.5 % 66.5%* 75.8%* 67.2% 87.1%
• +PASI 90 0.4% 35.8%* 43.6%* 42.8% 60.2%
• +CIMPASI-2
• + PlaceboN=49 Cimzia 200 mg Q2W Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg
• + a)N=91 Q2WN=87 Q2WN=91 Q2WN=87
• +PGA klar oder fast 2.0% 66.8%* 71.6%* 72.6% 66.6%
• +klarb)
• +PASI 75 11.6% 81.4%* 82.6%* 78.7% 81.3%
• +PASI 90 4.5% 52.6%* 55.4%* 59.6% 62.0%
• +
• + 
• +a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.
• +b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von "klar" (0) oder "fast klar" (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.
• +* p<0.0001, Cimzia vs Placebo
• +Die Ansprechraten und p-Werte für PASI und PGA wurden basierend auf einem logistischen Regressionsmodell geschätzt, in dem eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Grundlage des MCMC-Verfahrens erfolgte. Patienten, die in den Escape-Arm übergingen oder die die Studie abbrachen (basierend auf dem Nichterreichen eines PASI 50-Ansprechens), wurden in Woche 48 als Non-Responder behandelt.
• +Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.
• +Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPACT-Studie sind in Tabelle 15 dargestellt.
• +Tabelle 15: Klinisches Ansprechen in der CIMPACT-Studie in Woche 12 und Woche 16
• + Woche 12 Woche 16
• + PlaceboN=57 Cimzia 200 mg Q2W Cimzia 400 mg PlaceboN=57 Cimzia 200 mg Cimzia 400 mgQ2WN=16
• + a)N=165 Q2WN=167 Q2WN=165 7
• +PASI 75 5% 61.3%* 66.7%* 3.8% 68.2%* 74.7%*
• +PASI 90 0.2% 31.2%* 34.0%* 0.3% 39.8%* 49.1%*
• +PGA klar oder fast 1.9% 39.8%** 50.3%* 3.4% 48.3%* 58.4%*
• +klarb)
• +
• + 
• +a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.
• +b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von "klar" (0) oder "fast klar" (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.
• +* p<0.0001, Cimzia vs Placebo
• +** p<0.0001, Cimzia vs Placebo
• +Die Ansprechraten und p-Werte basierten auf einem logistischen Regressionsmodell. Es erfolgte eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Basis des MCMC-Verfahrens.
• +Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.
• +In der Studie CIMPACT zeigte Cimzia 400 mg alle 2 Wochen nach 12 Wochen eine Überlegenheit bezüglich der PASI 75-Ansprechrate gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (66.7% bzw. 53.3%; p < 0.05). Das Dosisschema Cimzia 200 mg alle 2 Wochen zeigte bezüglich der PASI 75-Ansprechrate bei Zugrundelegung einer Äquivalenzgrenze von 10% Nichtunterlegenheit gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (61.3%; Differenz zwischen Etanercept und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen 8.0% [95%KI –2.9; 18.9]).
• +In allen drei Studien waren die Ansprechrate mit PASI 75 und der Anteil der Patienten mit einem PGA-Score "klar" oder "fast klar" beginnend in Woche 4 bei Cimzia im Vergleich zu Placebo signifikant grösser.
• +Beide Cimzia-Dosen zeigten eine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo, und zwar ungeachtet von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Psoriasis-Erkrankung, früherer Behandlung mit systemischen Therapien und früherer Behandlung mit Biologika.
• +Erhaltung des Ansprechens
• +In einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 bei Patienten, die in Woche 16 PASI 75-Responder waren und Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (134 von 175 randomisierten Patienten) oder Cimzia 200 mg jede zweite Woche erhielten (132 von 186 randomisierten Patienten), 98.0% bzw. 87.5%. Bei Patienten mit PGA "klar" oder "fast klar" in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (103 von 175 Patienten) oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (95 von 186 Patienten) erhielten, betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 85.9% bzw. 84.3%.
• +Diese Ansprechraten basierten auf einem logistischen Regressionsmodell, bei dem eine multiple Imputation (MCMC-Verfahren) fehlender Daten über 48 bzw. 144 Wochen erfolgte. Resultate der 96-wöchigen offenen Behandlungsphase bei PASI 75-Respondern an Woche 48 wiesen darauf hin, dass das Ansprechen unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen mehrheitlich erhalten bleibt.
• +In der CIMPACT-Studie war der Prozentsatz der PASI 75-Responder unter jenen PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo höher (98.0%, 80.0% bzw. 36.0%). Der Prozentsatz der PASI 75-Responder war unter jenen PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 4 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher (88.6%, 79.5% bzw. 45.5%). Für fehlende Daten erfolgte eine Non-Responder-Imputation (NRI). Resultate der anschliessenden 96-wöchigen offenen Behandlungsperiode mit PASI 75-Respondern wiesen darauf hin, dass das Ansprechen unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen mehrheitlich erhalten bleibt.
• +Lebensqualität / Ergebnisse aus Patientensicht
• +Im Dermatologie-Lebensqualität-Index-Score (Dermatology Life Quality Index, DLQI) zeigten sich in Woche 16 (CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien) gegenüber Baseline statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die mittleren Rückgänge (Verbesserungen) im DLQI in Woche 16 gegenüber Baseline reichten von -8.9 bis -11.1 unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und von -9.6 bis -10.0 unter Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs -2.9 bis -3.3 unter Placebo.
• +Ausserdem war die Behandlung mit Cimzia in Woche 16 mit einem grösseren Anteil von Patienten, die einen DLQI von 0 oder 1 erzielten, assoziiert (Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, 45.5 % bzw. 50.6 %; Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, 47.4 % bzw. 46.2 %, versus Placebo, 5.9 % bzw. 8.2 %).
• +Die mit Cimzia behandelten Patienten berichteten im Vergleich zu Placebo über stärkere Verbesserungen auf der Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).
• +
• -Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn bzw. rheumatoider Arthritis beobachtet wurde, entsprach den gesunden Probanden.
• -Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1'580 Probanden, von denen 1'268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen, erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.
• +Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde, entsprach jenen von gesunden Probanden.
• +Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1'580 Probanden, von denen 1'268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.
• -Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l geschätzt. Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von 125I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.
• -Metabolismus und Elimination
• -Durch Pegylierung (kovalente Bindung von PEG-Polymeren an Peptide) wird die Elimination dieser Einheiten aus dem Kreislauf durch verschiedene Mechanismen verzögert, wie z.B. eine geringere renale Clearance, verringerte Proteolyse und verminderte Immunogenität. In klinischen Studien wurden in 7.9% anti-Certoluzimab Antikörper beobachtet (vergleiche «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Porbanden 30.8% (VK) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
• +Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l und in einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis auf 4.71 l geschätzt.
• +Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von 125I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.
• +Metabolismus
• +Durch Pegylierung (kovalente Bindung von PEG-Polymeren an Peptide) wird die Elimination dieser Einheiten aus dem Kreislauf durch verschiedene Mechanismen verzögert, wie z.B. eine geringere renale Clearance, verringerte Proteolyse und verminderte Immunogenität. In klinischen Studien wurden in 7.9% anti-Certolizumab pegol Antikörper beobachtet (vgl. Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist.
• +Elimination
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Probanden 30.8% (CV) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Clearance nach s.c.-Dosierung an Patienten mit Psoriasis betrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 22.2% (CV). Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol oder seiner PEG-Fraktion wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse an Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.
• -Es gibt keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion (Polyethylenglykol) von Certolizumab pegol hängt wahrscheinlich von der Nierenfunktion ab, wurde aber bei Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Geriatrische Patienten
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol oder seiner PEG-Fraktion wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse an Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.
• +Es gibt keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion (Polyethylenglykol) von Certolizumab pegol hängt wahrscheinlich von der Nierenfunktion ab, wurde aber bei Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Schwangerschaft
• +In einer klinischen Studie wurden 21 Frauen während der Schwangerschaft und mindestens 13 Wochen nach der Geburt mit Cimzia mit einer Erhaltungsdosis von 200 mg oder 400 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche behandelt (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Auf Grundlage einer Populations-PK-Modellierung wurde der Median der systemischen Cimzia-Exposition für die untersuchten Dosisschemata während der Schwangerschaft um 22 % (AUC) und 36 % (Cmin) niedriger geschätzt (wobei die stärkste Reduzierung während des dritten Trimesters beobachtet wurde) als bei Frauen nach einer Geburt oder nicht schwangeren Studienteilnehmenden.
• +Obwohl die Plasmakonzentrationen von Certolizumab Pegol während der Schwangerschaft niedriger waren im Vergleich zu nach der Geburt, lagen sie immer noch in einem Konzentrationsbereich, der bei nicht schwangeren erwachsenen Patienten mit Psoriasis, axSpA und rheumatoider Arthritis beobachtet wurde.
• +Ältere Patienten
• -Rheumatoide Arthitis
• +Rheumatoide Arthritis
• -Pädiatrische Patienten
• +Plaque-Psoriasis
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche
• -Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.
• +Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1'580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1'768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.
• -Die nicht klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an Cynomolgus Affen durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen an Ratten und Affen ergaben eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexux choroidei, sowie in den Epithelzellen des Plexux choroidei). Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen. In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen ergab eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
• -In vorklinischen Studien wurden keine Mutagenität oder Klastogenität nachgewiesen. Studien zur Kanzerogenität von Cimzia wurden nicht durchgeführt.
• -Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α -Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen, bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.
• -Fertilität
• -Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren behandelt mit cTN3 PF beobachtet ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
• -Verteilungsstudien ergaben eine zu vernachlässigende Menge an cTN3PF, die über Plazenta oder Muttermilch in den fetalen oder neonatalen Blutkreislauf übertritt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob das Gleiche für Cimzia beim Menschen gilt.
• +Die nicht-klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an adulten Cynomolgus Affen (einschliesslich 13-Wochen und 26-Wochen-Studien mit wiederholter subkutaner Administration) und an jugendlichen Cynomolgus Affen (52-Wochen-Studie mit wiederholter subkutaner Administration) durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen zeigten eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen, in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexus choroidei) sowie in den Epithelzellen des Plexus choroidei. Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen.
• +Diese Veränderungen waren nach Erholungsphasen von 13, 26 resp. 52 Wochen in den jeweiligen Studien teilweise reversibel.
• +In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen zeigten eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. In den In-vivo-Studien an Cynomolgus Affen gab es keine morphologischen Hinweise auf Degeneration und Funktionsstörungen.
• +Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
• +Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α-Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.
• +Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren, die mit anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) behandelt worden waren, beobachtet, ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
• +Verteilungsstudien ergaben eine zu vernachlässigende Menge an cTN3PF, die über Plazenta oder Muttermilch in den fetalen oder neonatalen Blutkreislauf übertritt. In Tierstudien wurde ein Transfer von cTN3 PF in die Muttermilch von Ratten mit einer Milch-Plasma Ratio von ca. 10% gemessen. Certolizumab pegol bindet nicht an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Daten aus einem humanen ex-vivo-Plazentatransfermodell mit geschlossenem Kreislauf lassen einen geringen oder vernachlässigbaren Transfer in das fötale Kompartiment vermuten. Des Weiteren zeigten Experimente zu FcRn-vermittelter Transzytose in Zellen, die mit dem humanen FcRn transfiziert wurden, einen vernachlässigbaren Transfer.
• +Mutagenität
• +In präklinischen Studien wurden keine Mutagenität oder Klastogenität nachgewiesen.
• +Karzinogenität
• +Studien zur Kanzerogenität von Cimzia wurden nicht durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten von bis zu 100 mg/kg eines pegylierten Fab Fragmentes eines von Nagern stammenden anti-murinen Antikörpers (cTN3 PF) ähnlich Certolizumab pegol wurden keine Anzeichen von maternaler Toxizität oder Teratogenität beobachtet. In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten bei 20 mg/kg spontane Missbildungen der Niere auf, die in den historischen Kontrollen beobachtet wurden, aber nicht Dosis-abhängig waren.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungsanweisungen
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -In der Originalpackung (Umkarton) vor Licht geschützt aufbewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Den Behälter in der Originalverpackung (Umkarton) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Die Cimzia Fertigspritzen und Cimzia Fertigpens können bei Bedarf für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Die Fertigspritzen bzw. Fertigpens müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 10 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
• -Arzneimittel zum Einmalgebrauch. Cimzia sollte erst injiziert werden wenn die Flüssigkeit Raumtemperatur erreicht hat, weshalb die Cimzia Fertigspritze 30 Minuten bzw. der Cimzia Fertigpen 30 bis 45 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Erwärmen Sie die Spritze bzw. den Fertigpen nicht auf eine andere Art und Weise.
• +Arzneimittel zum Einmalgebrauch. Cimzia sollte erst injiziert werden, wenn die Flüssigkeit Raumtemperatur erreicht hat, weshalb die Cimzia Fertigspritze 30 Minuten bzw. der Cimzia Fertigpen 30 bis 45 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Erwärmen Sie die Spritze bzw. den Fertigpen nicht auf eine andere Art und Weise.
• -Cimzia: Packung mit 2 gebrauchsfertigen Spritzen und 2 Alkoholtupfern [B].
• -Cimzia AutoClicks: Packung mit 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfern [B].
• +Cimzia: Packung mit 2 gebrauchsfertigen Spritzen und 2 Alkoholtupfern [B]
• +Cimzia AutoClicks: Packung mit 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfern [B]
• -Juni 2017.
• +August 2025