• -Enthält 0.45 mg Natrium.
• +Enthält 0.45 mg Natrium.
• -Enthält 1.94 mg Natrium.
• +Enthält 1.94 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Skilarence 30 mg
• +Jede magensaftresistente Tablette enthält 30 mg Dimethylfumarat. Die Tabletten sind weiss, beschichtet, rund, bikonvex und haben einen Durchmesser von ca. 6,8 mm.
• +Skilarence 120 mg
• +Jede magensaftresistente Tablette enthält 120 mg Dimethylfumarat. Die Tabletten sind blau, beschichtet, rund, bikonvex und haben einen Durchmesser von ca. 11,6 mm.
• -Zur Verbesserung der Verträglichkeit wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Anfangsdosis zu beginnen und diese im Folgenden schrittweise zu steigern. In der ersten Woche wird Skilarence 30 mg einmal täglich eingenommen (1 Tablette abends). In der zweiten Woche wird Skilarence 30 mg zweimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens und 1 abends). In der dritten Woche wird Skilarence 30 mg dreimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens, 1 mittags und 1 abends). Ab der vierten Woche wird die Behandlung auf eine einzige Tablette Skilarence 120 mg abends umgestellt. Diese Dosis wird dann in den folgenden fünf Wochen um jeweils eine Tablette Skilarence 120 mg pro Woche durch Einnahme zu unterschiedlichen Tageszeiten gesteigert, wie in der untenstehenden Tabelle abgebildet. Die zulässige maximale Tagesdosis beträgt 720 mg (3 mal täglich 2 Tabletten Skilarence 120 mg).
• -Woche Anzahl der Tabletten Gesamttagesdosis (mg) Dimethylfumarat
• -Morgens Mittags Abends
• +Zur Verbesserung der Verträglichkeit wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Anfangsdosis zu beginnen und diese im Folgenden schrittweise zu steigern. In der ersten Woche wird Skilarence 30 mg einmal täglich eingenommen (1 Tablette abends). In der zweiten Woche wird Skilarence 30 mg zweimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens und 1 abends). In der dritten Woche wird Skilarence 30 mg dreimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens, 1 mittags und 1 abends). Ab der vierten Woche wird die Behandlung auf eine einzige Tablette Skilarence 120 mg abends umgestellt. Diese Dosis wird dann in den folgenden fünf Wochen um jeweils eine Tablette Skilarence 120 mg pro Woche durch Einnahme zu unterschiedlichen Tageszeiten gesteigert, wie in der untenstehenden Tabelle abgebildet. Die zulässige maximale Tagesdosis beträgt 720 mg (3 mal täglich 2 Tabletten Skilarence 120 mg).
• +Woche Anzahl der Tabletten Gesamttagesdosis (mg)Dimethylfumarat
• +Morgens Mittags Abends
• -1 0 0 1 30
• -2 1 0 1 60
• -3 1 1 1 90
• +1 0 0 1 30
• +2 1 0 1 60
• +3 1 1 1 90
• -4 0 0 1 120
• -5 1 0 1 240
• -6 1 1 1 360
• -7 1 1 2 480
• -8 2 1 2 600
• -9+ 2 2 2 720
• +4 0 0 1 120
• +5 1 0 1 240
• +6 1 1 1 360
• +7 1 1 2 480
• +8 2 1 2 600
• +9+ 2 2 2 720
• + 
• +
• -Vor und während der Behandlung müssen Blutbild, Nierenfunktion und Urinstatus sowie Leberwerte regelmässig kontrolliert werden und die Dosis je nach Resultat angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor und während der Behandlung müssen Blutbild, Nierenfunktion und Urinstatus sowie Leberwerte regelmässig kontrolliert werden und die Dosis je nach Resultat angepasst werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Patienten im Alter von über 65 Jahren sind nicht ausreichend untersucht, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben.
• +Patienten im Alter von über 65 Jahren sind nicht ausreichend untersucht, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Anticholinergika (siehe «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Anticholinergika (siehe "Interaktionen" ).
• -Skilarence kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken und darf bei Leukopenie <3,0 x 109/l (entspricht <3000/Mikroliter) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Skilarence kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken und darf bei Leukopenie <3,0 x 109/l (entspricht <3000/Mikroliter) nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwacht werden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwacht werden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence vor, wenn es gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird (siehe «Interaktionen»).
• +Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence vor, wenn es gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird (siehe "Interaktionen" ).
• -Skilarence wurde nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht. Skilarence ist bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der Behandlung mit Skilarence und durch Einnahme von Skilarence mit einer Mahlzeit verbessert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Skilarence wurde nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht. Skilarence ist bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Die gastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der Behandlung mit Skilarence und durch Einnahme von Skilarence mit einer Mahlzeit verbessert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Skilarence ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Es wird empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn und in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte Leberenzymwerte beobachtet wurden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Skilarence ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Es wird empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn und in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte Leberenzymwerte beobachtet wurden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlung mit Skilarence möglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlung mit Skilarence möglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Eine Kombination von Skilarence mit anderen systemischen Psoriasis-Therapien (z.B. Methotrexat, Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Während der Behandlung mit Skilarence muss die gleichzeitige Anwendung anderer Fumarsäurederivate (topisch oder systemisch) vermieden werden.
• +Eine Kombination von Skilarence mit anderen systemischen Psoriasis-Therapien (z.B. Methotrexat, Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) sollte vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Während der Behandlung mit Skilarence muss die gleichzeitige Anwendung anderer Fumarsäurederivate (topisch oder systemisch) vermieden werden.
• -Der Konsum von starken alkoholischen Getränken (mehr als 30% Alkoholgehalt) in Mengen über 50 ml sollte vermieden werden, weil dies die Auflösungsgeschwindigkeit von Skilarence erhöht und damit zu häufigeren gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen führen kann.
• +Der Konsum von starken alkoholischen Getränken (mehr als 30% Alkoholgehalt) in Mengen über 50 ml sollte vermieden werden, weil dies die Auflösungsgeschwindigkeit von Skilarence erhöht und damit zu häufigeren gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen führen kann.
• -In vitro wurde in mutmasslich therapeutischen Wirkstoff-Konzentrationen keine Interaktion mit Cytochrom P450 und den häufigsten Membrantransportproteinen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In vitro wurde in mutmasslich therapeutischen Wirkstoff-Konzentrationen keine Interaktion mit Cytochrom P450 und den häufigsten Membrantransportproteinen beobachtet (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Anwendung von Skilarence bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Verhütungsmethode verwenden, wird nicht empfohlen. Bei Patientinnen, bei denen während der Behandlung mit Skilarence Diarrhö auftritt, kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva reduziert sein und möglicherweise sind zusätzliche Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung notwendig (siehe «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von Skilarence bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Verhütungsmethode verwenden, wird nicht empfohlen. Bei Patientinnen, bei denen während der Behandlung mit Skilarence Diarrhö auftritt, kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva reduziert sein und möglicherweise sind zusätzliche Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung notwendig (siehe "Interaktionen" ).
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Skilarence ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Skilarence ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist Skilarence während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist Skilarence während der Stillzeit kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit bzw. zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Anwendung von Skilarence können Schwindel und Ermüdung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit bzw. zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Anwendung von Skilarence können Schwindel und Ermüdung auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In der randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen, Placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) wurden 279 Patienten mit Psoriasis bis zu 16 Wochen lang mit Skilarence behandelt und bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Therapie mit Skilarence beobachtet wurden, waren gastrointestinale Ereignisse (62,7%), Flush-Symptomatik (20,8%) und Lymphopenie (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen wurden als leicht bewertet und führten nicht zum Abbruch der Studienbehandlung. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die bei >5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren gastrointestinale Ereignisse. Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• +In der randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen, Placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) wurden 279 Patienten mit Psoriasis bis zu 16 Wochen lang mit Skilarence behandelt und bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Therapie mit Skilarence beobachtet wurden, waren gastrointestinale Ereignisse (62,7%), Flush-Symptomatik (20,8%) und Lymphopenie (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen wurden als leicht bewertet und führten nicht zum Abbruch der Studienbehandlung. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die bei >5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren gastrointestinale Ereignisse. Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführt.
• -Nicht bekannt: Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts bei Arzneimitteln mit Dimethylfumarat am ehesten während der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Es konnten weder ein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis noch Risikofaktoren für das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen identifiziert werden. Diarrhö war bei Patienten, die Skilarence einnahmen, die häufigste unerwünschte Wirkung (36,9%). Diese führte bei ca. 10% der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Mehr als 90% dieser Diarrhö-Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts bei Arzneimitteln mit Dimethylfumarat am ehesten während der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Es konnten weder ein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis noch Risikofaktoren für das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen identifiziert werden. Diarrhö war bei Patienten, die Skilarence einnahmen, die häufigste unerwünschte Wirkung (36,9%). Diese führte bei ca. 10% der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Mehr als 90% dieser Diarrhö-Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Beobachtungen in der klinischen Phase-III-Studie sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass Flush-Symptomatik am ehesten in den ersten Behandlungswochen auftritt und mit der Zeit tendenziell nachlässt. In der klinischen Studie kam es bei insgesamt 20,8% der Patienten, die Skilarence erhielten, zur Flush-Symptomatik, die mehrheitlich von leichter Intensität war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Veröffentlichte Daten aus der klinischen Erfahrung mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln zeigen, dass einzelne Flush-Episoden meist kurz nach Einnahme der Tabletten auftreten und innerhalb weniger Stunden wieder abklingen.
• +Beobachtungen in der klinischen Phase-III-Studie sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass Flush-Symptomatik am ehesten in den ersten Behandlungswochen auftritt und mit der Zeit tendenziell nachlässt. In der klinischen Studie kam es bei insgesamt 20,8% der Patienten, die Skilarence erhielten, zur Flush-Symptomatik, die mehrheitlich von leichter Intensität war (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Veröffentlichte Daten aus der klinischen Erfahrung mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln zeigen, dass einzelne Flush-Episoden meist kurz nach Einnahme der Tabletten auftreten und innerhalb weniger Stunden wieder abklingen.
• -Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Veränderungen bei hämatologischen Parametern am ehesten während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat auftreten.
• -Insbesondere in der klinischen Studie gab es eine leichte Abnahme der mittleren Lymphozytenzahl zwischen den Wochen 3 und 5, die in Woche 12 ihren Höhepunkt erreichte, als ungefähr ein Drittel der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) hatte.
• -Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen lagen während der klinischen Studie im Normbereich. In Woche 16 (Behandlungsende) wurde durchschnittlich keine weitere Abnahme der Lymphozytenzahl verzeichnet. 13/175 (7,4%) der Patienten wiesen Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) auf. Bei der Nachbeobachtung wurden nur dann Blutproben für die Bestimmung sicherheitsrelevanter Laborparameter entnommen, wenn bei der vorhergegangenen Untersuchung Anomalien festgestellt worden waren. In der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase wurden 6 Monate nach Behandlungsende bei 1/29 (3,5%) der Patienten und 12 Monate nach Behandlungsende bei 0/28 (0%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) festgestellt. 12 Monate nach Behandlungsende hatten 3/28 (10,7%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter), d.h. 3/279 (1,1%) der Patienten, die eine Behandlung mit Skilarence begonnen hatten.
• -Bei der Gesamtleukozytenzahl zeigte sich durchschnittlich ein Rückgang in Behandlungswoche 12. Der Wert erhöhte sich langsam wieder in Woche 16 (Behandlungsende). 12 Monate nach Behandlungsende lagen die Werte bei allen Patienten über 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter).
• -Bereits in Woche 3 wurden vorübergehend erhöhte Mittelwerte der Eosinophilen beobachtet, die ihren Höhepunkt in Woche 5 und 8 erreichten und in Woche 16 wieder bei den Baseline-Werten lagen.
• -Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von hämatologischen unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• +Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Veränderungen bei hämatologischen Parametern am ehesten während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat auftreten.
• +Insbesondere in der klinischen Studie gab es eine leichte Abnahme der mittleren Lymphozytenzahl zwischen den Wochen 3 und 5, die in Woche 12 ihren Höhepunkt erreichte, als ungefähr ein Drittel der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) hatte.
• +Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen lagen während der klinischen Studie im Normbereich. In Woche 16 (Behandlungsende) wurde durchschnittlich keine weitere Abnahme der Lymphozytenzahl verzeichnet. 13/175 (7,4%) der Patienten wiesen Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) auf. Bei der Nachbeobachtung wurden nur dann Blutproben für die Bestimmung sicherheitsrelevanter Laborparameter entnommen, wenn bei der vorhergegangenen Untersuchung Anomalien festgestellt worden waren. In der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase wurden 6 Monate nach Behandlungsende bei 1/29 (3,5%) der Patienten und 12 Monate nach Behandlungsende bei 0/28 (0%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) festgestellt. 12 Monate nach Behandlungsende hatten 3/28 (10,7%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter), d.h. 3/279 (1,1%) der Patienten, die eine Behandlung mit Skilarence begonnen hatten.
• +Bei der Gesamtleukozytenzahl zeigte sich durchschnittlich ein Rückgang in Behandlungswoche 12. Der Wert erhöhte sich langsam wieder in Woche 16 (Behandlungsende). 12 Monate nach Behandlungsende lagen die Werte bei allen Patienten über 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter).
• +Bereits in Woche 3 wurden vorübergehend erhöhte Mittelwerte der Eosinophilen beobachtet, die ihren Höhepunkt in Woche 5 und 8 erreichten und in Woche 16 wieder bei den Baseline-Werten lagen.
• +Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von hämatologischen unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence wurden in einer doppelblinden, dreiarmigen, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. 704 Patienten erhielten randomisiert entweder Skilarence, ein aktives Vergleichspräparat (Fumaderm, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsprodukt mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze), oder Placebo im Verhältnis 2:2:1 über bis zu 16 Wochen gemäss des Dosierungsschemas wie im Kapitel «Dosierung/Anwendung» beschrieben. Andere Psoriasis-Behandlungen, auch topische, waren untersagt. Bei Behandlungserfolg vor Erreichen der Höchstdosis von 720 mg/Tag Dimethylfumarat war keine weitere Dosissteigerung notwendig − und die Dosis wurde langsam auf eine individuelle Erhaltungsdosis gesenkt. Bei individueller Unverträglichkeit gegenüber der erhöhten Dosis in den Wochen 4 bis 16 kehrte der betreffende Patient zur letzten Dosis zurück, die er seit Beginn von Woche 4 vertragen hatte. Diese wurde bei guter Verträglichkeit dann bis zum Behandlungsende (Woche 16) aufrechterhalten. Die Patienten wurden nach Ende der Behandlung über 12 Monate nachbeobachtet.
• -Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der 699 Patienten waren Kaukasier (99%) und männlich (65%) mit einem Durchschnittsalter von 44 Jahren. Der Grossteil der Patienten (91%) war unter 65 Jahre alt. Der mittlere PASI-Wert (Psoriasis Area and Severity Index) war bei Baseline 16,35. 60% der Patienten wurden gemäss der Beurteilung des Gesamtschweregrades der Erkrankung durch den Arzt (Physician's Global Assessment, PGA) als mittelschwer eingestuft. Der Lebensqualitätsindex Dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI-Wert) lag bei Baseline im Mittel bei 11,5.
• -Co-Primäre Endpunkte waren PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» in Woche 16. Nach 16 Behandlungswochen war Skilarence – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen und dem PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» – überlegen gegenüber Placebo (p <0,0001) und – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen – nicht unterlegen gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat (p <0,0003 für Nichtunterlegenheit).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence wurden in einer doppelblinden, dreiarmigen, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. 704 Patienten erhielten randomisiert entweder Skilarence, ein aktives Vergleichspräparat (Fumaderm, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsprodukt mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze), oder Placebo im Verhältnis 2:2:1 über bis zu 16 Wochen gemäss des Dosierungsschemas wie im Kapitel "Dosierung/Anwendung" beschrieben. Andere Psoriasis-Behandlungen, auch topische, waren untersagt. Bei Behandlungserfolg vor Erreichen der Höchstdosis von 720 mg/Tag Dimethylfumarat war keine weitere Dosissteigerung notwendig − und die Dosis wurde langsam auf eine individuelle Erhaltungsdosis gesenkt. Bei individueller Unverträglichkeit gegenüber der erhöhten Dosis in den Wochen 4 bis 16 kehrte der betreffende Patient zur letzten Dosis zurück, die er seit Beginn von Woche 4 vertragen hatte. Diese wurde bei guter Verträglichkeit dann bis zum Behandlungsende (Woche 16) aufrechterhalten. Die Patienten wurden nach Ende der Behandlung über 12 Monate nachbeobachtet.
• +Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der 699 Patienten waren Kaukasier (99%) und männlich (65%) mit einem Durchschnittsalter von 44 Jahren. Der Grossteil der Patienten (91%) war unter 65 Jahre alt. Der mittlere PASI-Wert (Psoriasis Area and Severity Index) war bei Baseline 16,35. 60% der Patienten wurden gemäss der Beurteilung des Gesamtschweregrades der Erkrankung durch den Arzt (Physician's Global Assessment, PGA) als mittelschwer eingestuft. Der Lebensqualitätsindex Dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI-Wert) lag bei Baseline im Mittel bei 11,5.
• +Co-Primäre Endpunkte waren PASI 75 und PGA-Wert "klares Hautbild" bzw. "beinahe klares Hautbild" in Woche 16. Nach 16 Behandlungswochen war Skilarence – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen und dem PGA-Wert "klares Hautbild" bzw. "beinahe klares Hautbild" – überlegen gegenüber Placebo (p <0,0001) und – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen – nicht unterlegen gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat (p <0,0003 für Nichtunterlegenheit).
• -Beurteilung Skilarence N=267 Placebo N=131 Fumaderm N=273
• -Prüfung auf Überlegenheit vs. Placebo
• -PASI 75, n (%) 100 (37.5) 20 (15.3) 110 (40.3)
• -p-Wert <0.0001a <0.0001a
• -Zweiseitiges 99,24%-KI 10.7, 33.7a 13.5, 36.6a
• -PGA-Wert «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», n (%) 88 (33.0) 17 (13.0) 102 (37.4)
• -p-Wert <0.0001a <0.0001a
• -Zweiseitiges 99,24%-KI 9.0, 31.0 a 13.3, 35.5 a
• +Beurteilung SkilarenceN=267 PlaceboN=131 FumadermN=273
• +Prüfung auf Überlegenheit vs.
• +Placebo
• +PASI 75, n (%) 100 (37.5) 20 (15.3) 110 (40.3)
• +p-Wert <0.0001a <0.0001a
• +Zweiseitiges 99,24%-KI 10.7, 33.7a 13.5, 36.6a
• +PGA-Wert "klares Hautbild" oder 88 (33.0) 17 (13.0) 102 (37.4)
• +"beinahe klares Hautbild" , n (%)
• +p-Wert <0.0001a <0.0001a
• +Zweiseitiges 99,24%-KI 9.0, 31.0 a 13.3, 35.5 a
• -Beurteilung Skilarence N=267 Fumaderm N=273
• + 
• + 
• +Beurteilung SkilarenceN=267 FumadermN=273
• -PASI 75, n (%) 100 (37.5) 110 (40.3)
• -p-Wert 0.0003b
• -Einseitiges 97,5% - KI bei Wiederholungsbestimmung (unterer Grenzwert) -11.6b
• -PGA-Wert «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», n (%) 88 (33.0) 102 (37.4)
• -p-Wert 0.0007b
• -Einseitiges 97,5% - KI bei Wiederholungsbestimmung (unterer Grenzwert) -13.0b
• +PASI 75, n (%) 100 (37.5) 110 (40.3)
• +p-Wert 0.0003b
• +Einseitiges 97,5% - KI bei Wiederholungsbestimmung -11.6b
• +(unterer Grenzwert)
• +PGA-Wert "klares Hautbild" oder "beinahe klares 88 (33.0) 102 (37.4)
• +Hautbild" , n (%)
• +p-Wert 0.0007b
• +Einseitiges 97,5% - KI bei Wiederholungsbestimmung -13.0b
• +(unterer Grenzwert)
• + 
• -KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit vorliegenden Daten (Full Analysis Set); N = Anzahl der Patienten in der Population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = globale Einschätzung durch den Arzt; a Überlegenheit von Skilarence vs. Placebo mit einer Differenz von 22,2% bzgl. PASI 75 und von 20,0% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», Überlegenheit von Fumaderm vs. Placebo mit einer Differenz von 25,0% bzgl. PASI 75 und von 24,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild»; b Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm mit einer Differenz von -2,8% bzgl. PASI 75 und von -4,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild».
• -Nach 16 Behandlungswochen zeigte sich für Skilarence – basierend auf einem PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» ein Unterschied gegenüber Placebo (p <0,0001) und ein numerisch minimal schlechterer Wert als das aktive Vergleichspräparat (anhand einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 15% statistisch nicht unterlegen).
• -2 Monate nach Behandlungsende wurde überprüft, ob ein Rebound (definiert als Verschlechterung des PASI-Anfangswerts um ≥125%) eingetreten ist. Ein Wiederanstieg wurde nur bei wenigen Patienten dokumentiert (Skilarence 1,1% und aktives Vergleichsprodukt 2,2% im Vergleich zu 9,3% in der Placebogruppe).
• +KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit vorliegenden Daten (Full Analysis Set); N = Anzahl der Patienten in der Population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = globale Einschätzung durch den Arzt; a Überlegenheit von Skilarence vs. Placebo mit einer Differenz von 22,2% bzgl. PASI 75 und von 20,0% bzgl. des PGA-Werts "klares Hautbild" oder "beinahe klares Hautbild" , Überlegenheit von Fumaderm vs. Placebo mit einer Differenz von 25,0% bzgl. PASI 75 und von 24,4% bzgl. des PGA-Werts "klares Hautbild" oder "beinahe klares Hautbild" ; b Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm mit einer Differenz von -2,8% bzgl. PASI 75 und von -4,4% bzgl. des PGA-Werts "klares Hautbild" oder "beinahe klares Hautbild" .
• +Nach 16 Behandlungswochen zeigte sich für Skilarence – basierend auf einem PASI 75 und PGA-Wert "klares Hautbild" bzw. "beinahe klares Hautbild" ein Unterschied gegenüber Placebo (p <0,0001) und ein numerisch minimal schlechterer Wert als das aktive Vergleichspräparat (anhand einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 15% statistisch nicht unterlegen).
• +2 Monate nach Behandlungsende wurde überprüft, ob ein Rebound (definiert als Verschlechterung des PASI-Anfangswerts um ≥125%) eingetreten ist. Ein Wiederanstieg wurde nur bei wenigen Patienten dokumentiert (Skilarence 1,1% und aktives Vergleichsprodukt 2,2% im Vergleich zu 9,3% in der Placebogruppe).
• -Nach oraler Einnahme wird Dimethylfumarat durch Esterasen überwiegend bereits schon präsystemisch zu seinem ebenfalls aktiven Metaboliten Monomethylfumarat hydrolysiert. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt. Nach der Einnahme einer einzelnen Skilarence 120 mg Tablette durch gesunde Probanden erreichte Monomethylfumarat Höchstkonzentrationen im Plasma von etwa 1325 ng/ml und 1311 ng/ml in nüchternem Zustand bzw. nach Nahrungsaufnahme. Die Einnahme von Skilarence zusammen mit Nahrung verzögerte die tmax von Monomethylfumarat von 3,5 auf 9,0 Stunden.
• +Nach oraler Einnahme wird Dimethylfumarat durch Esterasen überwiegend bereits schon präsystemisch zu seinem ebenfalls aktiven Metaboliten Monomethylfumarat hydrolysiert. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt. Nach der Einnahme einer einzelnen Skilarence 120 mg Tablette durch gesunde Probanden erreichte Monomethylfumarat Höchstkonzentrationen im Plasma von etwa 1325 ng/ml und 1311 ng/ml in nüchternem Zustand bzw. nach Nahrungsaufnahme. Die Einnahme von Skilarence zusammen mit Nahrung verzögerte die tmax von Monomethylfumarat von 3,5 auf 9,0 Stunden.
• -Die ersichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 2 Stunden.
• +Die ersichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 2 Stunden.
• -AUC und Cmax nach der Gabe einer Einzeldosis von 4 Tabletten zu je 30 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 120 mg) und 2 Tabletten zu je 120 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 240 mg) weisen zwischen Probanden eine grosse Streuung auf; die Resultate sind mit Dosisproportionalität vereinbar.
• +AUC und Cmax nach der Gabe einer Einzeldosis von 4 Tabletten zu je 30 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 120 mg) und 2 Tabletten zu je 120 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 240 mg) weisen zwischen Probanden eine grosse Streuung auf; die Resultate sind mit Dosisproportionalität vereinbar.
• -In präklinischen Studien wurde die Niere als hauptsächliches Zielorgan von Toxizität identifiziert. Die Nierenbefunde bei Hunden umfassten eine minimale bis mässige tubuläre Hypertrophie, eine erhöhte Inzidenz und Schwere tubulärer Vakuolisierung und eine minimale bis leichte tubuläre Degeneration, die als toxikologisch relevant erachtet wurden. Als NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, die höchste Konzentration ohne Auftreten von Nebenwirkungen) wurde nach 3 Behandlungsmonaten eine Dosis von 30 mg/kg/Tag ermittelt, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 2,9-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 9,5-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
• +In präklinischen Studien wurde die Niere als hauptsächliches Zielorgan von Toxizität identifiziert. Die Nierenbefunde bei Hunden umfassten eine minimale bis mässige tubuläre Hypertrophie, eine erhöhte Inzidenz und Schwere tubulärer Vakuolisierung und eine minimale bis leichte tubuläre Degeneration, die als toxikologisch relevant erachtet wurden. Als NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, die höchste Konzentration ohne Auftreten von Nebenwirkungen) wurde nach 3 Behandlungsmonaten eine Dosis von 30 mg/kg/Tag ermittelt, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 2,9-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 9,5-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
• -Während der Studie zur Entwicklung von Embryos/Föten bei Ratten beeinflusste die maternale Verabreichung von Dimethylfumarat nicht das Körpergewicht der Föten und führte zu keinen Fehlbildungen. Es gab jedoch eine erhöhte Anzahl von Föten mit den Variationen «überzähliger Leberlappen» und «abnorme Stellung des Darmbeins» bei maternal toxischen Dosen. Die NOAEL für die maternale und die embryo-fötale Toxizität lag bei 40 mg/kg/Tag, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 0,2-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 2,0-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
• +Während der Studie zur Entwicklung von Embryos/Föten bei Ratten beeinflusste die maternale Verabreichung von Dimethylfumarat nicht das Körpergewicht der Föten und führte zu keinen Fehlbildungen. Es gab jedoch eine erhöhte Anzahl von Föten mit den Variationen "überzähliger Leberlappen" und "abnorme Stellung des Darmbeins" bei maternal toxischen Dosen. Die NOAEL für die maternale und die embryo-fötale Toxizität lag bei 40 mg/kg/Tag, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 0,2-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 2,0-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -Skilarence 30 mg
• +Skilarence 30 mg
• -Skilarence 120 mg
• +Skilarence 120 mg